Блокаторы лейкотриеновых рецепторов механизм действия. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (алтр). Возможности фармакологической коррекции эффектов

Catad_tema Бронхиальная астма и ХОБЛ - статьи

Антагонисты леикотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира . Астма распространена во всех возрастных группах и часто имеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн. человек страдает этим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

Ведущая роль воспаления в развитии астмы - признанный факт, в возникновении которого принимают участие многие клетки: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоцтиы . У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и ранние утренние часы . Эти симптомы сопровождаются распространенной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере частично, обратима спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает усиление ответа дыхательных путей на различные стимулы.

В развитии воспаления важное значение имеют генетические факторы, в частности, атопия. В то же время имеется большое количество доказательств, что факторы окружающей среды являются факторами риска и могут приводить к дебюту заболевания.

Вдыхание аллергенов домашнего клеща, пассивное курение являются особенно важными. К факторам риска также относятся воздействие выбросов автомобилей и профессиональных сенсибилизаторов. Развивающееся воспаление ведет к развитию гиперреактивности бронхов, их обструкции, что поддерживается триггерными механизмами .

Хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости от ее тяжести. Воспаление сопровождается развитием гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, являющихся двумя определяющими факторами, лежащими в основе нарушения легочной функции. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные раздражители. Бронхи являются важным компонентом в этой реакции. .

Бронхиальная гиперреактивность - обязательный признак бронхиальной астмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновения симптомов. Данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между бронхиальной гиперреактивностью и воспалением слизистой дыхательных путей , с инфильтрацией их стенок эфферентными клетками воспаления, среди которых преобладают тучные клетки, эозинофилы и актививированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов дыхательных путей. . Клетки высвобождают различные медиаторы воспаления, включая лейкотриены - ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кислородные радикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителия бронхов .

В патогенез бронхиальной астмы вовлечены различные медиаторы, продуцирующиеся этими клетками, которые вносят свой вклад в повышение бронхиальной реактивности и клинические проявления астмы. Такие медиаторы, как гистамин, простагландины и лейкотриены непосредственно приводят к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышению проницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательных путей, активируют другие воспалительные клетки, высвобождающие вторичные медиаторы воспаления.

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.

По данным P.Devillier и соавт. в основе обструкции дыхательных путей лежит сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, увеличение секреции слизи и инфильтрация дыхательных путей клетками воспаления (преимущественно эозинофилами).

В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена роль посредников воспаления нового класса, получивших название лейкотриены.

История открытия лейкотриенов связана с исследованием медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SAS-A), Broklekast, 1960.

В 1983 г. B.Samuelsson индентифицировал LTC4, LTD4 и LTE4. В 1993 г. L.Laltlnen и соавт. и в 1997 г. Z.Diamant и соавт. описали триггерную реакцию при активизации рецепторов цистеинил-лейкотриенов в дыхательных путях и клетках воспаления, эффект бронхоконстрикции, отек тканей, секрецию слизи в дыхательных путях и стимуляцию клеток воспаления в легочной ткани. Цистеинил-лейкотриены являлись медиаторами обструкции дыхательных путей при астме.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии липоксигеназы. Лейкотриены синтезируются различными клетками под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза.

Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека - легкие, аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) . В ряде исследований показано, что у больных бронхиальной астмой в моче обнаруживается лейкотриен Е4 .

LTC4 и LTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма, в отличие от вызванного гистамином, развивается медленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены усиливают проницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышение проницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращения эндотелия. LTD4 более активно влияет на процесс усиления секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.

Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 играют важную роль в механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные для бронхиальной астмы . Лейкотриены С4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей.

Клинические эффекты лейкотриена В4 обуславливают хемотаксис лейкоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образование супероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемости капилляров. Лейкотриены D4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.

Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток . Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название "антилейкотриеновые субстанции" .

Антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов .

Создание лекарственных препаратов, влияющих на синтез лейкотриенов, осуществляется в следующих направлениях. .

1. Создание антагонистов рецепторов лейкотриенов. К ним относятся зафирлукаст (акколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанция МЛ-0476).

2. Поиск ингибиторов 5-липоксигеназы. Представителем этой группы препаратов является зилеутон (субстанция Ф-64077).

Экспериментальными исследованиями показано, что антагонисты рецепторов лейкотриенов препятствовали развитию бронхоспазма, снижали количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярной жидкости. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов предупреждают развитие симптомов бронхиальной астмы, улучшают функцию легких .

Показано, что in vitro антагонисты цистеинил-лейкотриенов конкурируют с лейкотриеном D4 за связь с рецепторами, которые присутствуют в мембранах клеток легких морских свинок и человека . Их сходство с лейкотриеном D4 превышает естественный лиганд примерно в два раза. Антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст) блокируют лейкотриены D4 и Е4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный лейкотриеном С4. Под их влиянием уменьшается концентрация медиаторов воспаления в зоне развития воспалительного процесса, тормозится заключительная фаза антигениндуцированного бронхоспазма, обеспечивается защита при различных провокациях.

Все ингибиторы рецепторов лейкотриенов с различной степенью активности предупреждают LTD4-индуцированную бронхоконстрикцию . Они блокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, эффекты на влияние холода и аспирина, увеличивают FEV при легкой и умеренной астме, снижают применение бета-агонистов, усиливают действие антигистаминных препаратов.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся больными, не приводят к развитию серьезных осложнений . Важным является то обстоятельство, что они применяются в таблетированной форме один-два раза в день.

Последние исследования показывают, что антагонисты лейкотриенов могут быть использованы в качестве альтернативы кортикостероидной терапии при устойчивой астме легкого течения . Антагонисты лейкотриенов снижают дозу ингаляционных кортикостероидов при обострении астмы.

Лейкотриен D4, действуя на гладкую мускулатуру бронхов, не влияет на синтез ДНК, содержание РНК, коллагена, эластина, бигликана, фибронектина . Некоторые антилейкотриены активировали в печени микросомальную активность и аминотрансферазы.

Антилейкотриены эффективны при индукции бронхоспазма аллергенами, холодным воздухом, физическими упражнениями, аспирином. Клинические наблюдения осуществлены, как в течение короткого, так и длительного наблюдения .

Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов . В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительным эффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительном применении могут возникать серьезные побочные эффекты . Многие пациенты испытывают трудности при пользовании устройствами для ингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день. Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности к кортикостероидам . Необходимы дальнейшие исследования в целях определения их эффективности при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами .

Таким образом, открытие нового класса медиаторов воспаления - лейкотриенов, идентификация связывающих их рецепторов позволили создать новое направление в лечении бронхиальной астмы на основе разработки препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновых рецепторов. Клиническое применение препаратов этой группы - монтелукаста натрия, зафирлукаста, пранлукаста свидетельствуют о несомненной терапевтической эффективности. Они предотвращают развитие бронхоспазма (в т.ч., в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека, уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшают качество сна, снижается использование бета-агонистов. Препараты эффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренно выраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важным с точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развития тяжелых форм бронхиальной астмы.

Литература

1. Адо В.А., Мокроносова М.А., Перламутров Ю.Н. Аллергия и лейкотриены: обзор // Клиническая медицина, 1995, 73, N2, с 9-12
2. Актуальные проблемы пульмонологии (Под ред. А.Г. Чучалина) // М., "Универсум Паблишинг", 2000
3. Бабак C.Л., Чучалин А.Г. Ночная астма // Русск. мед. журнал, 1998, 6, N7, с 11080-1114
4. Бабак С.Л. Клинические аспекты терапии больных с синдромом обструктивного апноэ-гипопноэ сна с помощью неинвазивной вентиляции легких постоянным положительным давлением в дыхательных путях. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 1997
5. Бронхиальная астма. (Под ред. А.Г. Чучалина). М.,"Агар", 1997
6. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы // Русск. мед. журн., 1998, т.6, N 17, с 1116-1120
7. Ковалева В.Л., Чучалин А.Г, Колганова Н.А. Антагонисты и ингибиторы лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998, 1, с 79-87
8. Колганова Н.А., Осипова ГЛ., Горячкина Л.А и др. Аколат - антагонист лейкотриенов, новый препарат для базисной терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998, N 3, с 24-28
9. Мокроносова М.А., Адо В.А., Перламутров Ю.Н. Роль лейкотриенов в патогенезе аллергических заболеваний: обзор // Иммунология, 1996, N 1, с 17-28
10. Синопальников А.И. "Аколат" - антагонист лейкотриенов, препарат нового класса для базисной терапии бронхиальной астмы // Моск. мед. журнал, 1999, февраль, с 28-29
11. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Краснощекова О.И. Терапевтические возможности антилейкотриеновых препаратов у больных бронхиальной астмой: обзор // Терапевт, архив, 1998, 78, N8, с 81-84
12. Цой А.Н, Шор О.А. Новое в лечении бронхиальной астмы: ингибиторы лейкотриенов: обзор // Терапевт, архив, 1997, 69, N 2, с 83-88
13. Busse W. The role and contribution of leukotrienes in asthma. Ann Allerg. Asthma Immunol., 1998, 81 (1), p 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Leukotriene antagonists. A new therapeutic approach in asthma // Presse Med., 1997, 26 (5), p 234-239
15. Chung К., Holgate S. Leukotrienes: why are they important mediators in asthma? // Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss Т., Rochette F. et al. Montelukast causes prolonged, potent leukotriene D4-receptor antagonism in the airways of patients with asthma // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61(1), p 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. Leukotrienes, leukotriene receptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors in asthma: an update. Part 1: synthesis, receptore and role of leukotrienes in asthma // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), p 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrienes; leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), p 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. et al. The effect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cell in asthma // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), p 42-51
20. Drasen L.M. Effects of Cysteinyl Leukotrienes on Human Airways // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. et al. New drugs in the treatment of respiratory - allergic discases. Nuovi farmaci nella terapia delle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), p 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. From Slow Reacting Substance to Leukotriene: A Testimony of Scientific Endeavour and Achievement // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene intervention: is there deguate information for clinical use in asthma // Respir. Med., 1996, 90 (10), p 575-586
24. Israel E. Leukotriene Inhibitors //Asthma, 1997, vol. 2, p 1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et aL Does inflammation play a role in nocturnal asthma? // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. New drugs in astha treatment. Leukotreiene receptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord, Med., 1997, 112 (4), p 122-125
27. Марр С. Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nella terapia dell asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers et al. Inflammatory cell number and mediators m bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood in subjects with asthma with increased nocturnal airways narrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), p 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V et al. Effects of LTD4 on human airway smooth muscle cell proliferation matrix expression and contraction in vitro differential sensitiviti to cysteinyl leukotriene receptor antagonists // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol, 1998, 19 (3), p 453-461
30. Pauwels R. Treayment of asthma with anti-leukotrienes: current and Future Trends // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. Leukotrienes as therapentic target in asthma // Allergy, 1995, 50, p 615-622
32. Reiss Т., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonists in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), p 1213-1220
33. Reiss Т., Sorkness С., Stricker W. et al. Effects of montelukast (MK-0476): a potent systeinyl leukotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic sybjects treated with and without inbhaled corticosteroids // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. Samuelsson В. The Discovery of the Leukotrienes and the Structure Elucidation of SRS-A // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 39-49
35. Smith J. Leukotrienes in asthma. The potential therapeutic role ofantileukotriene agents // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), p 2181-2189
36. Spector S. Management of asthma with zafirlukust. Clinical experience and tolerability profils // Drugs, 1996, 52, Suppl 6, p 36-46
37. Tan R. The role ofantileukotrienes in asthma management // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), p 25-30
38. Tan R. , Spector S. Antileukotriene agents // Curr. Opin. Pulm. Med., 1997, 3 (3), p 215-220
39. Taylor L.K. Measurements of Leukotrienes in Asthma // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wie wirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch. Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. New approaches to anti-inflammatory therapy for asthma // Am. J. Med 1998, 104 (3), p 287-300

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы

Голубев Л.А., Бабак С.Л., Григорьянц Г.А.

Московский НИИ пульмонологии

URL

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Литература

История

В 1938 году Киллвэй и Фелдберг, при исследовании воздействия яда кобры на лёгкие морских свинок , случайно обнаружили в лёгочном перфузате неизвестное ранее вещество, обладающее бронхоконстрикторным действием. Бронхоспазм , развивавшийся под воздействием этого неизвестного вещества, отличался от вызванной гистамином бронхоспастической реакции медленным развитием и большей продолжительностью. В связи с этим учёные назвали это вещество медленнореагирующей субстанцией анафилаксии (сокращенно МРСА, англ. slow reacting substance ).

В 1960 году Броклхёрст выделил МРС-А из лёгочной ткани больного бронхиальной астмой после проведения ингаляционной провокации с аллергеном . Этим исследованием он подтвердил, что МРСА обладает выраженным бронхоконстрикторным действием и является важным медиатором в развитии аллергического воспаления у больных БА.

В конце 1970-х годов была расшифрована структура молекулы МРСА. В исследованиях Бенгта Самуэльсона и его сотрудников было показано, что МРСА представляет собой неоднородную химическую структуру, относящуюся к семейству липидных медиаторов . Впервые эти медиаторы были выделены из лейкоцитов и характеризовались наличием конъюгированной триеновой структуры. В связи с этим выделенные вещества были названы «лейкотриенами» (ЛТ).

В настоящее время идентифицированы ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТD 4 , ЛТE 4 , ЛТF 4 . Среди них выделяют 2 подгруппы лейкотриенов: к первой относят ЛТC 4 , ЛТD 4 , ЛТE 4 и ЛТF 4 , они содержат в боковой цепи пептидные остатки, ко второй относят ЛТВ 4 , имеющий другое строение.

Синтез

Метаболизм арахидоновой кислоты. Синие стрелки - участие фермента, красные стрелки - блокирование

Как было сказано выше, лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны, с помощью фермента фосфолипаза A 2 .

Липоксигеназная ферментная система относится к растворимым цитозольным ферментам, они обнаружены в цитоплазме альвеолярных макрофагах , тромбоцитах , тучных клетках и лейкоцитах . Наиболее важным среди ферментов этой системы является 5-липоксигеназа (5-ЛОГ). Активация перечисленных клеток приводит к перемещению 5-ЛОГ к мембране ядерного аппарата и связыванию со специфическим белком - 5-ЛОГ-активирующим протеином (5-ЛОГ-АП). 5-ЛОГ-АП является кофактором при взаимодействии арахидоновой кислоты и 5-ЛОГ. Таким образом, арахидоновая кислота под воздействием комплекса 5-ЛОГ + 5-ЛОГ-АП превращается в нестабильное соединение 5-гидроксипероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), из которой в свою очередь образуется ЛТА 4 . Обе эти реакции катализируются активированной 5-ЛОГ, расположенной на перинуклеарной мембране.

Далее ЛТА 4 может превращаться двумя путями: либо при участии цитозольного фермента ЛТА 4 -гидролазы в ЛТВ 4 , либо под воздействием ЛТС 4 -синтетазы с образованием цисЛТС 4 . ЛТС 4 выходит во внеклеточное пространство и далее с помощью g-глутамилтрансептидазы превращается в ЛТD 4 , который затем под влиянием дипептидазы образует ЛТЕ 4 . ЛТЕ4 является субстратом для образования ЛТF 4 .

Химическое строение

Лейкотриены являются производными арахидоновой кислоты . Последняя является полиненасыщенной кислотой, содержащей 20 атомов углерода, из которых 1-й входит в состав карбоксильной группы (-COOH). Молекула арахидоновой кислоты также содержит 4 двойные связи : первая расположена между 5 и 6 атомом углерода (счет их ведется от -COOH), вторая - между 8 и 9, третья - между 11 и 12, четвёртая - между 14 и 15.

Известно 6 типов лейкотриенов - А, В, С, D, Е и F. Их объединяет - с точки зрения химического строения - наличие карбоксильной группы, общее число атомов углерода в основной цепочке (20) и наличие 4 двойных связей (поэтому после написания названия лейкотриена, указывают индекс 4). Тем не менее, каждая молекула лейкотриенов имеет свои особенности:

Таким образом, по химическому строению, можно выделить две группы лейкотриенов:

1 группа - «пептидные (цистеиновые) лейкотриены», к ним относят ЛТС 4 , ЛТD 4 , ЛТЕ 4 , ЛТF 4 .
2 группа - лейкотриены, без пептидов: ЛТА 4 , ЛТВ 4 .

Роль в организме

Лейкотриеновые рецепторы

Выделяют три основных типа рецепторов лейкотриенов. Причём два из них модулируются «пептидными лейкотриенами»:

«Пептидные лейкотриены» модулируют специфические рецепторы, сопряженные с G-белком. Их обозначают CysLT-R. В настоящее время выделяют 2 типа CysLT. Взаимодействие лейкотриенов с рецепторами 1 типа (CysLT1) определяет спектр их основных эффектов (бронхоспазм). Связывание ЛТ с рецепторами 2 типа (CysLT2) изменяет тонус и проницаемость сосудов.
Лейкотриен B4 модулирует другой тип рецепторов - BLT1- и BLT2-рецепторы (другое название LTB4-рецепторы).

Основные эффекты

ЛТB 4 - опосредует хемотаксис , экссудацию плазмы, сокращение паренхимы лёгких, участие в иммунных ответах.
ЛТC 4 , ЛТD 4 , ЛТE 4 являются основными компонентами МРСА, поэтому в первую очередь эта группа лейкотриенов относится к мощным бронхоконстрикторам. Также эти лейкотриены способны повышать тонус гладких мышц ЖКТ, опосредовать экссудацию плазмы и сокращение паренхимы лёгких.

Роль в патологии

Лейкотриены участвуют в патогенезе бронхиальной астмы . Вместе с гистамином лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гистамина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм.

Возможности фармакологической коррекции эффектов

В настоящее время разработаны и успешно используются антагонисты CysL-R1: монтелукаст , зафирлукаст и пранлукаст (последний не зарегистрирован в РФ). Препараты могут использоваться в виде монотерапии у больных лёгкой персистирующей бронхиальной астмой. У больных со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания антагонисты CysLT-R1 используют в качестве дополнительной терапии в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (ИГКС) с целью уменьшения дозы ИГКС и достижения полного контроля астмы. Отмечено также их положительное влияние на течение аспириновой БА у больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов.
Созданы ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, подавляющие активность фермента 5-ЛОГ: зилеутон. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность - 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.
В экспериментах созданы блокаторы 5-ЛОГ-активирующего протеина и рецепторов ЛТB4.

Таким образом, можно выделить 4 точки приложения препаратов:

Примечания

Ссылки

Типы липидов
Общие	Насыщенные жиры \| Ненасыщенные жиры Мононенасыщенные жиры Полиненасыщенные жиры \| Холестерин
По структуре	Транс-жиры \| Омега-3-ненасыщенные \| Омега-6-ненасыщенные \| Омега-9-ненасыщенные
Фосфолипиды	Фосфатидилхолин \| Фосфатидилсерин \| Фосфатидилинозитол \| Фосфатидилэтаноламин \| Кардиолипин \| Дипальмитоилфосфатидилхолин
Эйкозаноиды	Простагландины \| Простациклин \| Тромбоксаны \| Лейкотриены

Прокинетические (стим. эвакуацию): метоклопрамид, цизаприд

Ослабляющие моторику: м-холиноблокаторы, атропин; спазмолитики миотропного действия: папаверин, дротаверин

Монтелукаст: механизм действия, показания к применению.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – это препараты, которые блокируют рецепторы к лейкотриенам (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

Препараты этой группы оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

В связи с этим антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяются для лечения бронхиальной астмы.

В эту группу входят препараты зафирлукаст (Аколат), зилейтон и монтелукаст (Сингуляр).

Механизм действия

Лейкотриены – это биологически активные вещества, относящиеся к числу медиаторов аллергического воспаления, которые представляют собой жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты при участии фермента 5-липооксигеназы.

В настоящее время идентифицированы лейкотриены ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТД 4 и ЛТЕ 4 ..

Являясь медиаторами аллергии и воспаления, лейкотриены оказывают различные отрицательные эффекты на дыхательную систему и приводят к нарушению бронхиальной проводимости.

Лейкотриены индуцируют бронхоспазм, повышают проницаемость мелких сосудов, вызывают гиперсекрецию слизи, инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов. Действие лейкотриенов на бронхи опосредовано цистеинил лейкотриеновыми рецепторами эпителия дыхательных путей.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов блокируют цистеинил лейкотриеновые рецепторы (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

В результате снижается реактивность бронхов при вдыхании аллергенов, уменьшается бронхоспазм, улучшается функция легких.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

У пациентов, получающих антагонисты лейкотриеновых рецепторов, уменьшается выраженность симптомов бронхиальной астмы в дневное время и ночью. Прием препаратов этой группы позволяет предупреждать приступы бронхиальной астмы, вызванные антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом.

Фенотерол: механизм токолитического действия, показания к применению, побочные эффекты.

К средствам, ослабляющим сократительную активность миометрия (так называемые токолитические средства 1 ), относятся препараты, стимулирующие B 2 -адренорецепторы матки, - фенотерол, сальбутамол. Их назначают главным образом для задержки преждевременно наступающих родов. Эффективность их достаточно высока. Однако они не обладают избирательностью действия в отношении миометрия. Одновременно с расслаблением мускулатуры матки наблюдаются побочные эффекты, связанные с возбуждением р-адренорецепторов разной локализации, и некоторая стимуляция р-адренорецепторов (правда, значительно менее выраженная, чем для изадрина).

Фенотерол при энтеральном введении действует быстрее, но кратковремен-нее, чем сальбутамол. Снижение содержания фенотерола в плазме на 50% происходит примерно через 7 ч. Основное его количество выделяется почками (в виде конъюгатов с сульфатами), около 15% - пищеварительным трактом.

Оба препарата вызывают некоторую тахикардию как у матери, так и у плода, а также гипергликемию у плода.

Низкомолекулярные гепарины: препараты, механизм антикоагулянтного действия, показания к применению, сравнительная характеристика стандартного гепарина и низкомолекулярных гепаринов.

Низкомолекулярные гепарины (низкомолекулярные фрагмен-тыгепарина) - надропарин (фраксипарин), дальтепарин, эноксапа-рин (клексан) снижают активность фактора Ха (нарушают превращение протромбина в тромбин) и мало влияют на активность тромбина. По сравнению с гепарином действуют более продолжительно и в меньшей степени вызывают тромбоцитопению и геморрагии.

Препараты вводят под кожу 1-2 раза в сутки при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, тромбозах вен, для профилактики тромбоэмболии после хирургических операций.

При передозировке гепарина и низкомолекулярных гепаринов в качестве их антагониста внутривенно вводят протамина сульфат (1мг протамина сульфата нейтрализует 80-100 ЕД гепарина).

Ибупрофен: механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты.

Ибупрофен (бруфен, нуро-фен) - одно из наименее токсичных НПВС. Применяется при головной и зубной боли, высокой температуре у детей, приступах мигрени, невралгиях, миалгиях, артритах, спондилитах, а также при альгодисменорее. Назначают внутрь 3-4 раза в день.

обладают в основном тремя свойствами: противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим. Механизм противовоспалительного действия этих веществ связан с угнетением циклооксигеназы (рис. 62). При этом нарушается образование провоспалительных простагландинов Е и I.

Анальгетический эффект НПВС также связан с нарушением образования простагландинов Е 2 и 1 2 , которые повышают чувствительность болевых рецепторов к брадикинину. НПВС эффективны в основном при болях, связанных с воспалением (зубная боль, боль при артритах, миозитах, невралгиях), а также при головной боли, послеоперационных болях, болях при метастазах опухолей в костной ткани. При альгодисменорее НПВС уменьшают боль 1) за счет анальгетических свойств, 2) в связи с ослаблением сокращений миометрия (ослабление утеротонического действия простагланди-на F 2 a).

Жаропонижающий эффект НПВС связан с уменьшением продукции простагландина Е 2 (при инфекциях интерлейкин-1, выделяемый макрофагами, стимулирует образование простагландина Е 2 , который активирует центры терморегуляции в гипоталамусе). Нормальную температуру НПВС не снижают и действуют как жаропонижающие средства только при лихорадке.

ГЛАВА 17. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ АНТИАСТМАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

В настоящее время бронхиальную астму рассматривают как хроническое персистирующее заболевание дыхательных путей, в патогенезе которого участвуют тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. С этих позиций ЛС, блокирующие определённые звенья процесса воспаления, нашли широкое применение в лечении и профилактике бронхиальной астмы. К ЛС этой подгруппы относят:

Стабилизаторы мембран тучных клеток;

Антигистаминные препараты;

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

ГКС обладают выраженным противовоспалительным и мембраностабилизирующим действием. Пероральная, парентеральная и ингаляционная формы ГКС применяются по показаниям при всех стадиях бронхообструктивного синдрома.

17.1. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

ГКС для местного (ингаляционного) применения оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие, повышают продукцию липокортина, являющегося ингибитором фосфолипазы А, тормозят освобождение арахидоновой кислоты, угнетают синтез продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклических эндоперекисей и простагландинов. Эти препараты уменьшают воспалительную экссудацию и продукцию лимфокинов; тормозят высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления, увеличивают количество активных β-адренорецепторов, устраняя их десенситизацию (восстанавливают реакцию на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения), уменьшают отёк слизистой бронхов, продукцию слизи, улучшают мукоцилиарный транспорт.

В отличие от ГКС для приёма внутрь, препараты, назначаемые в виде ингаляций, обладают более высокой селективностью (по отношению к ткани лёгкого), более выраженной противовоспалительной и

минимальной минералокортикоидной активностью. Основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ингаляционных ГКС, является селективность препарата по отношению к дыхательным путям - наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности.

ГКС, применяемые ингаляционно, обладают различной активностью, поэтому их эквивалентные (вызывающие одинаковый эффект) дозы существенно различаются (табл. 17-1), что следует помнить при переходе от одного ЛС к другому. Активность ЛС этой группы зависит в первую очередь от аффинности к ГКС-рецепторам и от фармакокинетических параметров (табл. 17-2).

Таблица 17.1. Эквивалентные дозы ингаляционных ГКС для терапии бронхиальной астмы у взрослых

Ингаляционные ГКС в настоящее время являются наиболее эффективными препаратами для базовой, поддерживающей терапии бронхиальной астмы (БА). Их применение основано на активном местном противовоспалительном действии. Кроме того, при использовании в течение нескольких месяцев у больных бронхиальной астмой они уменьшают гиперреактивностъ дыхательных путей, ослабляя спазмогенные влияния многих биологически активных веществ (гистамин и др.), холодного и сырого воздуха, двуокиси углерода. Эффект ингаляционных ГКС при БА имеет дозозависимый характер. Отмена ГКС может привести к ухудшению течения заболевания.

Фармакокинетика

Препараты для ингаляционного применения выпускаются в виде аэрозолей, сухой пудры с соответствующими устройствами для их употребления, а также в виде растворов или суспензий для применения с помощью небулайзеров.

При ингаляционном пути введения в лёгких осаждается приблизительно 10-30% от номинальной дозы. Доля препарата, поступающего в лёгкие, зависит от строения молекулы препарата, её величины и от системы его доставки в дыхательные пути. Большая часть дозы ингаляционных ГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта

и быстро разрушается благодаря эффекту «первого прохождения» через печень. Таким образом, количество препарата, поступающего в кровоток из ЖКТ, невелико. Ингаляционные ГКС могут попадать в системный кровоток путём адсорбции части дозы в дыхательных путях, при этом препарат поступает в системный кровоток, минуя печень. На абсорбцию ингаляционных ГКС в дыхательных путях оказывает влияние размер ингалируемых частиц. Частицы размером менее 0,3 мкм легко откладываются в альвеолах, где быстро всасываются в кровь. Ингаляционные ГКС имеют довольно высокую связь с белками плазмы. Скорость их элиминации из организма сравнительно велика, благодаря чему обеспечивается минимальная выраженность системных побочных эффектов.

Фармакокинетические свойства ингаляционных ГКС на уровне тканей преимущественно определяются их липофильностью. Липофильность ЛС этой группы лежит в основе их селективности и определяет высокую степень адсорбции ингаляционных ГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и продолжительность связи с ГКС-рецептором.

Таблица 17-2. Относительная аффинность ингаляционных ГКС по отношению к ГКС-рецепторам и их основные фармакокинетические параметры

* За 1 принята аффинность связи дексаметазона.

** Беклометазона дипропионат обладает низкой аффинностью по отношению к рецептору, однако его активный метаболит - беклометазона монопропионат обладает относительной аффинностью, оцениваемой как 13,0.

В наибольшей степени липофильность проявляется у флутиказона пропионата, далее у беклометазона дипропионата, будесонида, а триамцинолон ацетонид и флунизолид являются водорастворимыми препаратами. Высоколипофильные ингаляционные ГКС быстрее и лучше адсорбируются на поверхности клеток бронхиального эпителия и более длительное время задерживаются в тканях дыхательных путей. О высокой селективности будесонида свидетельствует то, что его концентрация в дыхательных путях через 1,5 ч после ингаляции в 8 раз превышает концентрацию в плазме крови.

Более липофильные ингаляционные ГКС могут откладываться на слизистой дыхательных путей в виде «микродепо»-препаратов и увеличивать продолжительность местных противовоспалительных эффектов. Например, продолжительность процесса растворения кристаллов липофильных ЛС: беклометазона дипропионата и флютикасона пропионата - в бронхиальной слизи превышает 5-8 ч, а у таких гидрофильных препаратов, как будесонид и флунизолид, составляет 6 и 2 мин соответственно.

В отличие от других ингаляционных ГКС будесонид способен образовывать внутриклеточные конъюгаты с жирными кислотами. Конъюгированный будесонид гидролизуется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая свободный и фармакологически активный будесонид, что может удлинить глюкокортикоидную активность препарата.

Если будесонид приблизительно в 40 раз менее липофилен, чем беклометазона дипропионат, то липофильность конъюгатов будесонида с жирными кислотами в десятки раз превышает липофильность интактного будесонида, чем и объясняется длительность пребывания будесонида в тканях дыхательных путей.

Побочные эффекты

Проявления системных эффектов ингаляционных ГКС определяются их фармакокинетикой и зависят от доли препарата, поступающей в системный кровоток (системная биодоступность), а также от величины клиренса ГКС.

Ингаляционные глюкокортикоиды практически не вызывают системных нежелательных реакций. Только при длительном использовании в высоких суточных дозах они могут угнетать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Кроме того, возможно развитие остеопороза и задержки роста у детей.

Местные побочные эффекты отмечаются редко, как правило, в виде дисфонии и кандидоза полости рта.

Факторами риска развития кандидоза являются неправильное пользование ингалятором, пожилой возраст, ингаляции более двух раз в день, одновременное применение антибиотиков и/или ГКС внутрь. Меры профилактики включают в себя полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера.

Основные проявления синдрома отмены ГКС связаны с вызываемой ими недостаточностью гипоталамо-гипофизарной системы: это недомогание, головная боль, депрессия, артралгия, миалгия, боль в животе, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, гипотензия, слабость, ухудшение течения БА и усиление других аллергических проявлений.

Для ослабления побочного действия ГКС ряд авторов рекомендуют принимать ГКС по альтернирующей схеме (например, через день).

В большинстве случаев нежелательные эффекты ГКС-терапии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. Однако такие побочные действия, как задержка роста, остеопороз, катаракта, необратимы даже при отмене гормонов. У больных, получающих непрямые антикоагулянты, одновременный приём системных ГКС может приводить к развитию язв желудка и кровотечений.

Противопоказания

Гиперчувствительность; туберкулёз легких (активная форма), грибковые инфекции органов дыхания, грибковые, бактериальные и вирусные инфекции органов дыхания и кожи. Туберкулёз кожи, кожные проявления сифилиса, опухоли кожи, эритематозные угри, обыкновенный лишай, розацеа, периоральный дерматит, ветряная оспа, беременность, период лактации.

Взаимодействие

Имеются данные о влиянии фенобарбитала и фенитоина на метаболизм ГКС. Эти препараты повышают активность печёночных микросомальных ферментов, участвующих в метаболизме ГКС, что приводит к снижению их эффективности. Такое же действие оказывает одновременное назначение салицилатов и кумариновых антикоагулянтов. Эритромицин вызывает увеличение концентрации ГКС в крови.

17.2. СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК (КРОМОГЛИКАТ НАТРИЯ, НЕДОКРОМИЛ НАТРИЯ)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты не оказывают прямого действия на гладкую мускулатуру бронхов. Блокируя вход ионов кальция в тучную клетку, эти препараты предотвращают высвобождение гистамина, в меньшей степени лейкотриенов, ингибируют фосфодиэстеразу, что ведёт к накоплению цАМФ, снижению сократимости миофибрилл, уменьшению чувствительности тучных клеток к действию дегранулирующих агентов и предотвращению высвобождения из них медиаторов анафилаксии.

Недокромил натрия (тайлед) и кромогликат натрия (интал) дозозависимым образом частично подавляют IgE-опосредованный выход

гистамина, лейкотриена С 4 , простагландина D 2 и других биологически активных веществ из тучных клеток и оказывает супрессивный эффект на другие «клетки воспаления» эозинофилов, нейтрофилов, макрофилов, тромбоцитов, лимфоцитов. Эти ЛС предупреждают развитие аллергической реакции немедленного типа, обусловленной выделением медиаторов анафилаксии в результате контакта сенсибилизированной тучной клетки с соответствующим аллергеном. Аналогичный эффект наблюдается и при поздней иммунологической реакции, он связан с предотвращением высвобождения гистамина и лейкотриенов из сенсибилизированных тучных клеток. Поскольку фармакологический эффект ЛС этой группы проявляется до взаимодействия антигена с антителом, их необходимо назначать профилактически. Кромогликат и недокромил натрия улучшают клиническую симптоматику, частоту обострения, приводят к увеличению ОФВ 1 ; эффективность этих препаратов меньше, чем ингаляционных ГКС (уровень доказательности В). Противовоспалительная активность недокромила натрия выше, чем кромогликата натрия, в 4-10 раз; кроме того, это ЛС более эффективно предупреждает бронхоспастические реакции, вызываемые различными химическими агентами, холодным воздухом и др. Кромогликат натрия более эффективен у больных молодого возраста без деструктивных изменений в лёгких.

Фармакокинетика

Кромогликат натрия практически применяется в виде порошка для ингаляции или раствора в дозированных аэрозолях. Абсорбированная часть не подвергается биотранформации и выводится в течение суток также в неизменённом виде, в основном с мочой. После однократной ингаляции кромогликата натрия (20 мг) пик концентрации в крови достигается через 15 мин. В течение часа концентрация снижается с 80 до 10 пг/мл. После ингаляции 40 мг концентрация в крови составляет 225 пг/мл через 15 мин и 20 пг/мл через 1 ч; через 2 ч препарат в крови не определяют. Период полувыведения равен 80 мин; действие продолжается до 4-6 ч. Максимальный эффект отмечают в первые 2 ч после ингаляции. После внутривенного введения 4 мг препарата максимальная концентрация в сыворотке составляет 3 пг/мл, сохраняется в течение 20 мин, а затем снижается. Через 8 ч она составляет только 10%. Т 1 / 2 равен 54 мин при введении в/в; 138 мин - при ингаляции и 20 ч - при приёме внутрь. Недокромил натрия связывается с белками крови на 80%, не подвергается метаболизму в печени и выводится из организма в неизменённом виде с мочой (64%) и с жёлчью (30%) в течение 96 ч.

Показания к применению и режим дозирования

Показания к применению: лёгкая персистирующая бронхиальная астма, астма физического напряжения, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит; пищевая аллергия и аллергические заболевания ЖКТ (внутрь); профилактика бронхоспастических реакций, вызываемых химическими, газообразными веществами, пылью, холодным воздухом и др. Рекомендуют длительный регулярный приём кромогликата натрия в дозе 20-40 мг 4 раза в день в порошках (капсулы для спинхайлера содержат 20 мг препарата) или в дозированных аэрозолях (бихромат) (1 вдох - 5 мг и 1 мг) по 2 вдоха 3 раза в день или недокромила натрия в дозированных аэрозолях по 20 мг 4 раза в день. После снижения частоты приступов рекомендовано уменьшение числа приёмов препаратов в день.

Препараты характеризуются хорошей переносимостью. В редких случаях (менее 2%) они вызывают раздражение слизистой оболочки горла и трахеи, сухость во рту, охриплость голоса, особенно на фоне местных инфекций. В начале лечения возможно появление быстро проходящего бронхоспазма после ингаляций сухого порошка. Недокромил натрия может вызывать симптомы раздражения слизистой оболочки горла и трахеи и бронхоспазм, которые устраняются предварительной (за 15-20 мин) ингаляцией β 2 -адреномиметиков и приёмом небольшого количества воды после этого. Описаны единичные случаи развития дерматитов, миозитов, гастроэнтеритов и аллергических реакций на кромогликат натрия. Противопоказаниями к назначению препаратов являются индивидуальная непереносимость, I триместр беременности; для кромогликата натрия и недокромила натрия - астматический статус. Кетотифен назначают с осторожностью больным, у которых работа связана с концентрацией внимания.

Взаимодействие

Кромогликат натрия и недокромил натрия оказывают более сильное действие при предварительном купировании бронхоспазма адреномиметиками. Кетотифен усиливает седативный эффект препаратов, угнетающих ЦНС.

17.3. КЕТОТИФЕН

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Кетотифен (задитен) обладает подобным кромогликату натрия механизмом действия, а также блокирует Н 1 -рецепторы гистамина. Ос-

новные эффекты - подавление острого бронхоспазма и проявлений бронхиальной гиперреактивности в ответ на фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ); угнетение накопления эозинофилов в дыхательных путях, вызванного ФАТ; подавление выброса медиаторов воспаления (гистамин, лейкотриены); предупреждение острого бронхоспазма, вызванного лейкотриенами. Клиническая эффективность проявляется через 2 мес приёма: препарат снимает такие проявления заболевания, как кашель и приступы удушья, приводит к увеличению объёма форсированного выдоха. При оценке эффективности профилактического приёма кетотифена и азеластина у больных бронхиальной астмой показано, что азеластин в дозе 8 мг/сут был так же эффективен, как и кетотифен в дозе 1-2 мг/сут. По воздействию на отдельные симптомы астмы кетотифен сравним по активности с лоратадином, но уступает астемизолу. Кетотифен также обладает мощным и продолжительным блокирующим действием на Н 2 -рецепторы.

Фармакокинетика

После перорального приёма кетотифен практически полностью всасывается. Биодоступность составляет примерно 50% за счёт эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч, период полувыведения 21 ч, связывание с белками - 75%. Характер метаболизма у детей такой же, как и у взрослых, однако клиренс более высокий. Антигистаминные препараты метаболизируются с участием цитохрома Р-450, продолжительность действия терфенадина и астемизола 12 ч.

Показания к применению и режимы дозирования

Кетотифен применяют для предупреждения астматических приступов у больных преимущественно аллергической астмой, при сопутствующих аллергических проявлениях другой локализации, а также для лечения и профилактики собственно аллергических заболеваний. При лечении больных с аллергическим конъюнктивитом, круглогодичным и сезонным аллергическим ринитом кетотифен не менее эффективен, чем кромогликат натрия и терфенадин, и более активен, чем клемастин. Антигистаминные препараты оказывают небольшой положительный эффект у больных с бронхиальной астмой с сопутствующим аллергическим ринитом (уровень доказательности В).

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Иногда наблюдается седативный эффект, который уменьшается при дальнейшем приёме препарата. Кетотифен может вызвать сонливость, сухость во рту, снижение секреции бронхиальных желёз. Кроме того,

у 2% больных возможно головокружение, проходящее при длительном приёме, а также сухость во рту. Препарат может повышать аппетит. Терфенадин и астемизол могут вызвать кардиотоксические побочные эффекты в виде нарушений сердечного ритма; сонливость, головная боль, головокружение, диспепсия возникают редко. При приёме астемизола возможны парестезии, миалгии, судороги.

Взаимодействия

При комбинации кетотифена и теофиллина резко увеличивается эффективность последнего при лечении больных бронхиальной астмой и уменьшается потребность в ингаляционных бронходилататорах. Не рекомендован приём кетотифена с седативными препаратами. При назначении терфенадина или астемизола совместно с макролидами (эритромицин, олеандомицин, азитромицин, кларитромицин), противогрибковыми средствами (кетоконазол и интраконазол), антиаритмиками (хинидин, новокаинамид, дизопирамид), некоторыми антидепрессантами, а также у больных с хроническими заболеваниями печени и гиперкалиемией повышается риск нарушений сердечного ритма.

17.4. ИНГИБИТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВ

Лейкотриены (ЛТ) - медленно реагирующая субстанция анафилаксии. ЛТ (C4, D4 и E4) - это единственная группа медиаторов, вовлечённых в комплексный воспалительный процесс и приводящих к клиническим проявлениям астмы. Синтезируются под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза. ЛТ - жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты под влиянием 5-липооксигеназы (5-ЛО) и имеющие в положении 5 гидроксигруппу, а в положении 6 - несколько боковых серосодержащих цепей. Боковыми цепями могут быть глутатион (ЛТС4), цистеинилглицин (ЛТД4), или цистеин (ЛТЕ4). Сначала образуется ЛТА4, из него - ЛТВ4 и ЛТС4. ЛТС4 быстро выделяется во внеклеточную среду, где под влиянием глутамилтрансфераз превращается в ЛТД4, из которого под влиянием аминопептидаз или карбоксипептидаз (плазмы крови, лейкоцитов и других тканей) в конечном счёте образуется ЛТЕ4. Превращение ЛТС4 в ЛТД4 происходит в течение 3-5 мин, поэтому в первые 15 мин синтеза ЛТД4 является основным медиатором ЛТ, в то время как образование ЛТЕ4 - процесс более медленный. ЛТЕ4 - конечный метаболит, в значительных количествах выводится с мочой и жёлчью. Места синтеза ЛТ в организме человека - лёгкие, аорта и тонкий кишечник. Лейкотриены вырабатываются эозинофилами,

макрофагами, нейтрофилами, мононуклеарами, тучными клетками, базофилами. Эффекты лейкотриенов С4, D4, E4 - спазм гладкой мускулатуры бронхов, спазм сосудов и отёк слизистой бронхов, привлечение эозинофилов в очаг аллергического воспаления, повышение секреции слизи, снижение мукоцилиарного транспорта; лейкотриена В4 - хемотаксис эозинофилов, адгезия нейтрофилов к эндотелию, агрегация и высвобождение протеаз, повышение проницаемости капилляров. Лейкотриены В4, С4, D4, Е4 способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы), а также повышают активность фосфолипаз, способствуя тем самым дополнительному высвобождению арахидоновой кислоты, и стимулируют образование простагландинов и тромбоксана.

Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов:

Рецептор ЛТ1 к лейкотриенам C/D/E4 (опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов);

Рецептор ЛТ2 к C/D/E4 (играет роль в контроле над сосудистой проницаемостью);

Рецептор ЛТВ4 (опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов).

Классификация

Пути влияния на лейкотриены:

1. Антагонисты рецепторов лейкотриенов блокируют рецептор ЛТ1. К ним относятся зафирлукаст (акколат), монтелукаст (сингуляр), побилукаст, верлукаст, циналукаст, иралукаст, томелукаст и др. Зафирлукаст и монтелукаст зарегистрированы в России.

2. Ингибитор 5-липооксигеназы (5ЛО) - зилеутон (зифло). Не зарегистрирован в России.

Механизм действия

Механизм объясняется точкой их приложения: зафирлукаст и монтелукаст блокируют рецепторы лейкотриенов, а зилеутон ингибирует 5ЛО. Степень снижения астматического ответа на фоне этих препаратов трудно предсказать. Антилейкотриены эффективны не во всех случаях астмы, что связано с различными патогенетическими механизмами этого заболевания и различным механизмом действия самих препаратов. Данные свидетельствуют о том, что антилейкотриены оказывают лечебное действие не менее чем у 50% больных с бронхиальной астмой (БА) разной этиологии, но чаще всего при БА, связанной с непереносимостью аспирина. Монтелукаст и зафирлукаст являются конкурентными селективными антагонистами ЛТ1-рецепторов

С4, Д4 и Е4, не действуют на ЛТ-рецепторы 2-го типа, рецепторы к простагландинам и тромбоксанам, холинергические и гистаминовые рецепторы. Эти ЛС нивелируют эффекты лейкотриенов и оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого антигенной провокацией; ослабляют как ранний, так и поздний астматический ответ.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Антилейкотриены являются ЛС для приёма внутрь, однако проходят клинические испытания ингаляционные и внутривенные формы. Монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон всасываются быстро и достаточно полно, почти полностью связываются с белками плазмы, зилеутон - на 93%. Антагонисты ЛТ-рецепторов метаболизируются в печени (с участием цитохрома Р-450). Экскреция антагонистов ЛТ-рецепторов происходит преимущественно с жёлчью. Т 1/2 составляет приблизительно 10 ч, экскретируются с молоком матери. Зафирлукаст разрешён у детей с 7 лет, монтелукаст - с 6 лет. В отличие от двукратного приёма зафирлукаста, монтелукаст назначают лишь один раз в сутки. Терапевтический эффект монтелукаста достигается после первой дозы и поддерживается на протяжении 24 ч, эффект зафирлукаста развивается в течение первых дней приёма.

Эффективность и клинические испытания

Антагонисты рецепторов лейкотриенов демонстрируют умеренную эффективность при хроническом течении БА, однако их действие при острых приступах астмы изучено мало. В последней рекомендации «Глобальной стратегии по лечению астмы (2006)» присоединять антагонисты лейкотриенов рекомендовано к ингаляционным стероидам и пролонгированным β 2 -адреномиметикам в случае неудовлетворительного контроля симптомов астмы. В рандомизированном двойном слепом исследовании у больных с БА среднетяжёлого и тяжёлого течения, получавших обычное лечение в сочетании с внутривенным введением монтелукаста или плацебо, было показано, что через 20 мин ОФВ 1 увеличивается в среднем на 14,8%, в то время как в группе, получавшей плацебо, - только на 3,6%. Уменьшение одышки было отмечено уже через 10 мин после введения препарата, эффект сохранялся более 2 ч. Переносимость монтелукаста не отличалась от переносимости плацебо, однако отмечено, что клиническая эффективность монтелукаста и зафирлукаста вдвое ниже альбутерола/сальбутамола. В двойных слепых исследованиях с параллельными группами при лечении лёгкой астмы продемонстрировано, что эффекты антагонистов лейкотриеновых рецепторов были сравнимы с низкими дозами ингаляци-

онных кортикостероидов (400 мкг беклометазона дипропионата), а по некоторым данным, даже уступали им, хотя некоторые исследователи отмечают более быстрое наступление эффекта, чем у ингаляционных ГКС. У больных с хроническим течением БА антагонисты рецепторов лейкотриенов на 8-10% увеличивают ОФВ 1 , облегчают симптомы астмы и улучшают качество жизни. Однако, несмотря на невысокую эффективность, у антилейкотриенов имеется ряд преимуществ перед другими противовоспалительными препаратами: способность влиять на мышечную гипертрофию у больных БА, в отличие от глюкокортикостероидов; монтелукаст и пранлукаст блокируют бронхоспазм, вызываемый воздействием аспирина, физической нагрузки, аллергенов, холодного воздуха или диоксида серы. Как известно, физическая нагрузка провоцирует развитие бронхоспазма у 70-80% больных с симптомами БА. Был продемонстрирован положительный эффект при применении различных антилейкотриенов при бронхоспазме, обусловленном физической нагрузкой и вдыханием холодного воздуха, что подтверждает в данном случае ведущую роль цистеиновых лейкотриенов. Предварительный приём антилейкотриенов (зафирлукаст) на 50-70% ослабляет максимальную бронхоконстрикторную реакцию на физическую нагрузку и значительно укорачивает время нормализации функции лёгких, а у 30-50% больных эти препараты полностью предотвращают развитие бронхоспазма.

Препараты являются альтернативой низким дозам ингаляционных ГКС при лечении лёгкой астмы. Так, было показано, что антилейкотриены у больных с лёгкой и среднетяжёлой БА способствуют некоторому улучшению клинических симптомов, качества жизни и значений ОФВ 1 , а также уменьшению частоты обострений астмы по сравнению с плацебо.

По данным рандомизированных исследований, только у 70-80% пациентов с бронхиальной астмой ингаляционные ГКС эффективны (к тому же не всем пациентам удаётся освоить технику ингалирования ЛС, некоторые пациенты испытывают «стероидофобию», остаётся открытым вопрос о системном влиянии высоких - более 1000 мкг/сут - доз ингаляционных ГКС, особенно у маленьких детей), в связи с чем терапия антилейкотриенами представляется перспективной. Оправдана комбинация ингаляционных ГКС и ингибиторов лейкотриенов, что является альтернативой увеличению дозы ингаляционных ГКС при нестабильном течении БА или, наоборот, уменьшению дозы ингаляционных ГКС. В пользу комбинации говорит отсутствие ингибирующего влияния глюкокортикостероидов (в частности, флютиказона и перорального преднизолона) на продукцию лейкотриенов у больных БА, а также снижение содержания эозинофилов в периферической

крови и в дыхательных путях, обнаруженное при совместном использовании антагонистов лейкотриеновых рецепторов и ингаляционных кортикостероидов. Хотя механизмы этого эффекта не до конца изучены, предполагают, что кортикостероиды укорачивают время жизни эозинофилов, усиливая апоптоз, а антагонисты лейкотриеновых рецепторов замедляют созревания эозинофилов в костном мозге за счёт ингибирования синергических эффектов цистеинил-лейкотриенов и пептидных факторов роста.

Зафирлукаст в качестве ЛС для лечения БА одобрен FDA (Департамент по лекарственным средствам и пищевым продуктам США), включён в перечень противоастматических ЛС в ряде других стран. Препарат монтелукаст оказался эффективным при лечении детей с астмой лёгкой и средней степени тяжести, приводя к повышению ОФВ 1 . При сравнении влияния монтелукаста с кромогликатом натрия было выявлено, что достоверное увеличение ОФВ 1 при приёме монтелукаста наступает уже ко 2-м суткам лечения в отличие от кромонов, а через 2 мес терапии значения ОФВ 1 становятся сравнимы в обеих группах. Показана положительная роль антагонистов лейкотриенов в предоперационной подготовке на слизистой полости носа у больных с аллергическими риносинуситами и БА, что особенно важно у пациентов с аспириновой триадой. Антагонисты ЛТ-рецепторов позволяют проводить лечение в амбулаторных условиях, что уменьшает стоимость лечения за счёт экономии лекарств, требующихся для подготовки пациента к операции и ведения послеоперационного периода. Показан положительный эффект при лечении аллергического ринита в комбинации с антигистаминными препаратами. Против ожидания, ингибиторы 5ЛО оказались малоэффективными в терапии язвенного колита. Есть сообщения о положительных результатах терапии ингибиторами лейкотриенов эозинофильного эзофагита, неаллергического эозинофильного ринита. Применение антилейкотриеновых препаратов при аспириновом варианте БА приводит к достоверному улучшению показателей функции внешнего дыхания (FVC, FEV1), ослаблению симптомов астмы и снижению повышенного уровня LTE 4 в моче. Единственно точным методом диагностики аспириновой БА у больных служит провокационный тест - перорально с аспирином (в дозе 30-150 мг, в среднем 60 мг) или ингалированием лизин-аспирина - с дальнейшим исследованием функциональных показателей лёгких и определением уровня цистеиновых ЛТС 4 , ЛТE 4 , ЛТД 4 в моче и назальной жидкости. Ингаляционный тест лизин-аспирином более безопасен, но его следует с осторожностью использовать у больных, имеющих в анамнезе ангиоотёк на анальгетики. В последнее время более подходящей и безопасной моделью считают назальный тест. Риск

развития побочных реакций на провокационный тест (общая генерализованная реакция, уртикарная сыпь, головная боль, конъюнктивит, ринит или бронхоспазм) указывает на необходимость его проведения в условиях стационара. Показан бронхопротективный эффект монтелукаста при ингалировании лизин-аспирина у больных с аспириновой БА, что сопровождалось улучшением у них лёгочной функции. При использовании зилеутона и зафирлукаста в терапии аспириновой БА показано не только улучшение клинических симптомов и параметров спирометрии, но и экстрапульмональных проявлений (назальные, гастроинтестинальные, кожные симптомы). Чаще всего антилейкотриены более эффективны при БА, вызываемой или усиливаемой приёмом нестероидных противовоспалительных средств (например, аспирином), а также при тяжёлой атопической БА. У таких больных наблюдаются аллергические реакции I типа, при которых резко повышен уровень лейкотриенов. Высокая стоимость антилейкотриенов при их умеренном клиническом эффекте ограничивает их широкое применение.

Побочные эффекты

Наименее токсичным является монтелукаст (сингуляр). Его наиболее часто обнаруживаемые неблагоприятные эффекты - головная боль, желудочно-кишечные расстройства, редко аллергические реакции. При приёме зафирлукаста (аколат) со стороны пищеварительной системы бывают нарушения функции ЖКТ и/или печени, со стороны опорно-двигательного аппарата - миалгия, артралгия, отёк нижних конечностей, аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отёк. В редких случаях препарат может оказывать гепатотоксическое действие - от повышения активности сывороточных трансаминаз до лекарственного гепатита (вялость, утомляемость, апатия, тошнота, рвота, боли в правом подреберье, увеличение печени, желтуха и зуд, которые проходят после отмены ЛС). Зафирлукаст может вызывать фарингит и гриппоподобные симптомы, а у пожилых пациентов повышать восприимчивость к респираторным инфекциям, образование гематом при ушибах, редко - кровотечения, очень редко - агранулоцитоз.

Как правило, при длительном применении зафирлукаста не отмечается развития серьёзных побочных эффектов. Лишь в единичных случаях лечение этим препаратом ассоциируется с проявлениями синдрома Черджа-Строс. Он может наблюдаться у больных со стероидзависимой формой БА при одновременном снижении системной гормональной терапии и назначении антилейкотриеновых препаратов. Клинически синдром проявляется эозинофильным гранулематозным васкулитом верхних и нижних дыхательных путей, а также симптома-

ми ринита, синусита и астмы. Однако, по мнению многих исследователей, развитие синдрома не связано непосредственно с использованием антилейкотриенов, а обусловлено исключительно снижением дозы кортикостероидов, ассоциирующимся с их назначением.

Взаимодействие

Зафирлукаст + теофиллин - снижение концентрации зафирлукаста в плазме крови на 30% и повышение концентрации теофиллина в плазме крови вдвое.

Зафирлукаст + эритромицин - снижение концентрации зафирлукаста в плазме на 40%.

Зафирлукаст + ацетилсалициловая кислота - повышение концентрации зафирлукаста в плазме крови на 45%.

Зафирлукаст + варфарин - увеличение протромбинового времени

Зафирлукаст + терфенадин - уменьшение AUC зафирлукаста на

Зафирлукаст + ГКС - повышение эффективности.

Монтелукаст + фенобарбитал - уменьшение AUC монтелукаста

Ещё одним новым направлением в лечении бронхиальной астмы является применение рекомбинантных человеческих анти-IgЕ-антител

(омализумаб). Результаты третьей фазы клинических испытаний показали, что при лечении омализумабом уменьшаются интенсивность ранней и поздней фаз аллергической реакции и количество эозинофилов в мокроте. В ходе трёх больших плацебо-контролируемых исследований доказано преимущество омализумаба в качестве дополнительной терапии при лечении бронхиальной астмы среднего и тяжёлого течения. Наибольшая эффективность препарата проявилась при лечении больных с тяжёлыми формами заболевания. Несмотря на то, что использование омализумаба в США было разрешено FDA ещё в 2003 г., применение его ограничивают высокая стоимость, способ применения (только инъекционные формы), а также неуверенность врачей в его преимуществах перед десенсибилизирующими средствами.