Известно несколько наследственных нарушений жирового, липоидного обменов, которые связаны между собой. К редко встречающимся относится эссенциальная гиперлипемия.
Она обусловлена гиперлипопротеидемией III типа, которая характеризуется наличием в плазме ненормальных липопротеидов очень низкой плотности, содержащих особенно в большом количестве триглицериды. Предполагается, что генетический дефект приводит к блокаде поздних стадий катаболизма липопротеидов очень низкой плотности. Наследуется как признак неполной доминантности, сочетается с ожирением.
Гиперлипопротеидемия IV типа или семейная гипербетали-попротеидемия. Повышенное количество триглицеридов синтезируется в печени, эритроцитах. При этом отчетливо проявляется индукция синтеза жиров углеводами и тоже сопровождается ожирением.
Среди наследственно обусловленных нарушений обмена холестерина наиболее распространенной является семейная гиперхолестеринемия. Она проявляется в виде ксантоматоза, атероматоза и развитием в молодом возрасте ишемической болезни сердца. В плазме крови повышается концентрация липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Наследование болезни аутосомно-доминантное; гомозиготы поражаются более тяжело, нередко инфаркт миокарда возникает в детском возрасте; генетический дефект - отсутствие на клеточных мембранах рецепторов для ЛПНП. Функция рецептора состоит в связывании ЛПНП и введении их в клетку, где они распадаются с освобождением свободного холестерина. Эта аномалия обмена предрасполагает к ишемической болезни сердца. Первые приступы стенокардии в большинстве случаев развиваются до 30-летнего возраста, ишемическая болезнь - к 50 годам, и половина страдающих этой болезнью умирают в возрасте до 60 лет.
Липидозы относятся к болезням накопления, обусловленных дефектами специфических лизосомальных гидролаз.
Болезнь Вольмана - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое в первые недели жизни проявляется рвотой, диареей со стеатореей, гепатоспленомегалией и двусторонним кальцинозом надпочечных желез. Дети умирают в возрасте до 6 мес. Генетический дефект - отсутствие кислой липазы лизосом, обусловливающее накопление эфиров холестерина в лизосомах печени, селезенки, надпочечных желез, гемопоэтической системы и тонких кишок.
Болезнь Шюллера - Кристиана характеризуется отложением в клетках грануляционной ткани, разрастающейся в костях и в большинстве внутренних органов, холестерина и его эфиров. Характерны при этом деструктивные изменения в костях.
При некоторых патологических состояниях наблюдается избыточное отложение в тканях фосфолипидов. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Так, при болезни Гоше в связи с отсутствием гликоцереброзидазы цереброзиды откладываются в макрофагальных клетках селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Ведущими симптомами заболевания являются спленомегалия, увеличение печени, а также изменения в костях, проявляющиеся в виде остеопороза.
При болезни Ниманна - Пика наблюдается отложение фосфатида сфингомиелина в клетках различных органов. Генетический дефект - дефицит сфингомиелиназы. Болезнь проявляется резким увеличением печени и селезенки, замедлением психического развития ребенка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет.
Амавротическая семейная идиотия является результатом отложения ганглиозидов в клетках нервной системы, что сопровождается атрофией зрительных нервов, а также слабоумием.
В число липидов входят холестерол (холестерин), триглицериды, эфиры холестерола, фосфолипиды, сфинголипиды и др.
Наследственные болезни обмена липидов (липидозы) подразделяются на два основных типа: 1) внутриклеточные, при которых происходит накопление липидов в клетках различных тканей и 2) болезни с нарушением метаболизма липопротеидов, содержащихся в крови.
К числу наиболее изученных наследственных заболеваний липидного обмена первого типа относятся болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса).
Болезнь Ниманна - Пика обусловлена снижением активности фермента сфингомиелиназы. В результате происходит накопление сфингомиелина в клетках печени, селезенке, мозге, ретикуло-эндотелиальной системе. Вследствие дегенерации нервных клеток нарушается деятельность нервной системы.
Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически (время начала, течение и тяжесть неврологических проявлений). Однако имеются и общие для всех форм симптомы.
Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте. У ребенка увеличиваются лимфатические узлы, размеры живота, печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная слабость, снижение слуха и зрение. У 20-30% детей на сетчатке глаза обнаруживается пятно вишневого цвета (симптом «вишневой косточки»). Поражение нервной системы ведет к отставанию нервно-психического развития, глухоте, слепоте. Резко снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям. Дети погибают в раннем возрасте.
Наследование болезни - аутосомно-рецессивное. Ген сфингомиелиназы картирован на хромосоме 11.
Диагностика болезни Ниманна-Пика основана на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомиелина. В периферической крови выявляются большие зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматическое.
Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) также относится к заболеваниям, связанным с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина - снижение активности фермента гексозаминидазы А в организме. В результате происходит разрушение аксонов нервных клеток.
Болезнь проявляется в первые месяцы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным, безразличным к окружающим. Задержка психического развития приводит к снижению интеллекта до степени идиотии. Отмечается мышечная гипотония, судороги, характерный симптом "вишневой косточки" на сетчатке глаза. К концу первого года жизни наступает слепота. Причина -- атрофия зрительных нервов. Позднее развивается полная обездвиженность. Смерть наступает в 3-4 года.
Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 15-й хромосомы.
лица с крупными губами и языком, пупочные и паховые грыжи, пороки сердца, нарушение психического развития с отставанием от нормы.
Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече 4-к хромосомы.
Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения активности разных ферментов и особенностей клинических признаков. Для определения типа заболевания исследуются биохимические показатели кислых гликозаминоглюканов в крови и моче больных.
Наследственные и приобретённые нарушения липидного обмена самые частые метаболические расстройства у населения развитых в медицинском отношении стран. ПО данным ВОЗ 10% населения земли страдают какой либо дислипопротеидемией.
50% женщин и 20% мужчин страдают ожирением. Половина смертности от СС заболеваний В патогенезе ИБС, инсультов АГ лежит атеросклероз сосудов. Атеросклероз длительный многолетний процесс Дебют атеросклероза относится к началу 2 десятилетия жизни. Поэтому это предмет педиатров, терапевтов и гериатров.
Липиды большая группа органических соединений.
Характерно:
Нерастворимость в воде,
Растворимость в эфире, бензоле, ацетоне,
Наличие в молекуле высших аксильных радикалов.
Простыве липиды содержат в своём составе С, Н,О2. При гидролизе образуются жирные кислоты и спирты.
Сложные липиды содержат дополнительно азот, фосфор и серу.
Примеры простых липидов жирные кислоты, глицериды-триацилглицериды, холестерин, ретинол, кальцеферол.
Сложные липиды- фосфолипиды, (глицеролипиды, сфинголипиды), и гликолипиды (ганглиозиды, цереброзиды).
Функции липидов:
Резервно-энергитическая функция, обеспечивается триглицеридами,
Мембранообразующая- глицерофосфолипидами,
Рецепторно-посредниковая- связана с метаболизмом глицерофосфолипидов,
Регуляторно-сигнальная- связана с липидными спиртами-с стероидами.
Жир основной энергоресурс организма. Гликоген быстро мобилизируется и его моло несколькл десятков грамм, а жира 23% в организме. .
2кг жира конституциональный жир в виде включений, остальной находится в адиподоцитах. Половина в подкожно-жировой клетчатке, а половина в в весцеральном отсеке тела и сальнике. На 40 дней хватает обеспечить энергитические потребности организма. -70-90т ккал. Миокард для энергитических нужд использует жирные кислоты. Скопление нейтрального жиры играет и теплосберегающую, электроизоляционную и механическую функцию.
У новорожденных жировая ткань развивается последние 1,5 мес, поэтому недоношенные дети рождаются без скопления жировой ткани Они нуждаются в частом кормлении, подвержены механическим травмам, нуждаются в обогревании в кювезах. Накопление нейтральных жиров в сальнике подкожнйклетчатке и адиподоцитах наз-ся ожирением. Жировая трансформация-
Это накопление жиров вне адиподоцитах в печени, миокарде, почках.
Фосфолипиды входят в состав клеточных мембран В нервной ткани и миелине много сфингозидов. Метохондриальная мембрана богата кардиолипином имеющим антигенные свойства Аутоантитела к кардиолипину обнаруживаются при иммунопатологических заболеваниях таких как красная волчанка Кардиолипин липид хроматина он взаимодействует с ДНК и влияет на экспрессию гена. В состав мембран входит холестерин являющийся стабилизатором мембраны. Наружный слой мембраны содержит фосфодитилхолин Потеря им сфинголипида наблюдается при запуске коагуляции и агрегации и ДВС. (тканевой тромбопластин) Благодаря мембранном происходит компартментализация клетки.
Т.е. её деление на отсеки. В состав яда змей и пауков, ос, входит фосфолипаза, которая разрушает мембраны клеток. Фофолипиды мембран должны постоянно обновляться. Этопроисходит за счёт ЛПНП, ЛПОНП.
При любой альтерации клеточной мембраны образуются БАВ-экозаноиды.
Рецепторно – посредниковая роль позволяет липидам участвовать в распознавании химических сигналов и их доведения до внутриклеточных эффекторов. Эту функцию выполняют сложные липиды- цереброзиды, ганглиозиды. Любой клеточный рецептор содержит белковую часть и ганглиозид Они участвуют в иммунологических свойствах мембран, Существует целый класс наследственных болезней ганглиозидов, когда из-за дефекта лизосомальных ферментов нарушается обмен различных сложных липидов. Роль передатчиков сигналов 11 посредников протеинкиназы, фосфолипазы вместе с белком G
Нарушение переваривание и всасывания белков.
Переваривание липидов происходит в тонком кишечнике. У детей в желудке (и на корне языка и задней стенке глотки) вырабатывается липаза. Этому способствует низкая рН желудка -5.
Увзрослых главный фермент расщепляющий жиры – это липаза поджнлудочной жедезы, которая при рН 8-9 в тонком кишечнике 12перстной кишке расщепляет при этом образуются желчные кислоты и в-моноглицерил, но не лицирин. Липаза действует на на поверхности эиульсионных жировых капель. Поэтому её активность зависит от наличия желчи содержащей эмульгаторы. Желчные кислоты- это гликохолевая, таурохолевая, гликохенодизоксихолевая и таурохенодезоксихолевая. Разрыхления пищевого комка способствует углекислый газ, образуемый при нейтрализации желудочной кислоты кишечными бикарбонатами. Желчные кислоты на поверхности жирных кислот и моноглицеридах образуюьт соли на поверхности капелек жира и не дают им сливаться. Поверхность доступная липазе увеличивается. Панкреатическая фосфолипаза расщепляет фосфолипиды, образуется жирная кислота и лизофосфолипид, который деяствует тоже как эмульгатор.далее образуется глицеринфоффохолин, который растворяется в воде и жирная кислота, которые всасываются в кровь Эфиры холестерина расщепляются холестеринэстеразой панкреатического и кишечного соков. Мелкие эмульгированные частицы всасываются в кровь без предварительного гидролиза. Более крупнык подвергаются гидролизу и всасываются с помощью желчных кислот. Из фосфолипидов, ХН, желчных кислот, а также жирных кислот и моноглицеридов пищи образуются мицеллы. Они абсорбируют дополнительно ХН жирорастворимые витамины и всасываются без затраты энергии и пиноцитозом в энтероцит. В энтероците желчные кислоты отщепляются всасываются в кровь и направляются в печень это энтерогепатическая рециркуляция За сутки до 8 циклов. Кишечно-печёночный кругооборот играет роли и в регуляции метаболизма ХН, и оптимального функционирования гепатоцитов. Жёлчные кислоты улучшают кровоснабжение печени., осмотически стимулируют образование желчи, усиливают перистальтику кишечника. Холестаз приводит не только к нарушению переваривания и всасывания липидов, Но и к изменению транспорта холестерина, что приводит к гиперхолестеринемии.
В энтероцитах происходит ресинтез липидов. Из моноглицеридов и жирных кислот образуются фосфолипиды, и нейтральные жиры, характерного для человека строения. Способность трансформировать липиды в стенке кишечника ограничена. Поэтому при чрезмерном поступлении, часть жиров проходят кишечный барьер и откладываются в адиподоцитах. В эндоплазматическом ретикулюме энтероцитов формируются липопротеидные комплексы крупных размеров- хиломикроны. Они содержит триглицериды, фосфолипиды и ХС. Поверхность ХМ покрыта гидрофильным белком апопротеином В, который синтезируется в энтероците.. Готовый хиломикрон через млечные сосуды попадает в лимфу, через грудной лимфотический проток в правое сердце. Это придает после насыщения молочный цвет плазме крови.
Все эти процессы нарушаются при:
Из-за отсутствия желчи в кишечнике, (ахолия), низкая кислотность желудочного сока,
Из-за нарушения поступления в кишечник панкреатического сока,
Из-за первичной мальабсорбции(спру, гиповитаминозы,
При приёме тугоплавких жиров (бараний жир,
При ускоренной перистальтике кишечника, при действии антибиотиков, гипоеортицизме, при избытке в пище и воде щёлочно-земельных катионов, могут образовываться кальций-магневые соли жирных кислот. Задержка липидов в кишечнике может происходить с помощью ионообменных смол образуются холестерамин, квестрол, холестинол.. Во всех случаях нарушения всасывания и переваривания липидов появляется стеаторея- стул частый, липкий, светлый с комочуами жира, При хр стеатореи, развивается гиповитаминоз жирорастворимых витаминов. При ахолии кал обесцвечен.
Транспорт липидов в организме.
Содержание липидов в организме4-8г\л. В крови липиды образкют комплексы с альбумином. Эти транспортные системы доставляют жиры в к месту утилизации. Остальные липиды образуют комплексы с белкаи апопротеидами Образуются липопротеиды. Липопротеидные частицы транспортируют липиды между местами их всасавания или образования, утилизации и депонирования. Л также транспортируют жирорастворимые гормоны и витамины. . ЛП имеет гидрофильную оболочку и гидрофобное ядро. Оболочка содержит фосфолипиды, апопротеин и ХС Она обеспечивает растворимость, определяет пути метаболизма. Гидрофобное ядро содержит эфиры холдестерина и триглицериды Существует 5 класов ЛП. Их главное отличие в апопротеиновой композиции. Одни из них богаты ТГ, другие ХС, третьи фосфолипидами. Основные триглицериды переносятся в составе ХМ и липопротеидов очень низкой пллотностиХН обильнее всего присутствует в ЛППП и ЛПНП.ЛПВП богаты фосфолипидами. ЭХ значительно содержатся в ЛПНП и ЛПВП
ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП неросредственно превращаются друг в друга. ХМ и ЛПВП переносят липиды на других участках их кругооборота, в основном в печени или путём латеральной диффузии из одной частицы в другую. Кругооборот ЛП вортанизме характеризуется сл. Особенностями. ХМ появляется в абсорбционной липемии, образуется в энтероцитах, Апопротеины ХМ. Они бывают А и С печёночные и кишечного происхождения. ХМ поподая через правые отделы сердца в кровоток постоянно теряет триглицериды и ех гидрофобное кольцо постепенно худеет. Это происходит за счёт липопротеидлиполиза. Остаточные частицы –фосфолипиды, ХН и апопротеиды Изних затем образуются ЛПВП Плазма при этом просветляется (через 14 час поле приёма пищи). И полностью убирается ХМ с помощью фермента липопротеиновой липазой. Этот энзим образуется из капиллярной стенки в ответ на жировую нагрузку. Наибольшую липолитическую активность проявляют капилляры жировой ткани мышц, лёгких и сердца. В лёгких происходит процесс частичного катаболизма ХМ и это необходимо для синтеза фосфолипидов сурфактанта.
Активность липопротеиновой липазы (ЛПЛ) стимулируется инсулином и СТГ. Гепарин не является кофактором ЛПЛ, но запускает её секрецию. Плазма осветляется. ТК альбумин участвует в транспорте липидов при гипоальбуминемии задержка катаболизма ХМ и др ЛП и гиперлипопротеидемичя и ЛПЛ действует и на ЛПОНП тромбофелия. Альбумин связывает НЭЖК
При высокой концентрации и видоизменении ЛП может быть подвергнут действию фагоцитов, макрофагов, особенно в условиях цитокиновой активности при врспалении, а также могут входить в иммунные комплексы и всё это захватывается макрофагами, фагоцитами и образуются ксантом или ксантоматоз. Ксантомы могут образоваться влюбых тканях в том чисье и в твёрдой мозговой оболочке, костях черепа, Образуютсяжёлто-оранжевые дефекты.
Гиперлипопротеидемии и дислипопротеидемии.
Особенность в том, что они могут протекать безсиптомно и манифестировать угрожаемым жизни панкреатитом или атеросклерозом.
Уровень липопротеидов в крови зависит от совместного действия разных генов. Многие факторы экологии также действует на уровень лп. При этом характерно мультфакториальное наследование.
Показатели ЛП крови
Холестерин крови 5,2 -6 ммоль\л, выше 6 –патология, (200мг \дл)
Уровень общих триглицеридов- 1,6 ммоль\л (140 мг) границы лопустимого 2,2-2,8 выше –гипертриглециридемия- высокий риск развития атеросклероза и вр, нарушений,
ЛПНП-1,3-4,3г\л 140-4300 мг\дл.
ЛПВП- интиатерогенный-1,3-4,3 снижение ЛПВП повышает риск развития атеросклероза.
Первичная гиперлипедемия 1тип б-нь Бюргера- грютца наследственная болезнь аутосомно-рецессивная, с дефектом ЛПЛ В крови накапливаются ХМ, из-за блока их катаболизма ХМ провоцируют тромбоз и ишемические микронекрозы особенно в поджелудочной железе.
ПГЛП 5 тип- отсутствие апопротеина С при этом накапливаются ЛПЛ, ХМ и ЛПОНП
ПГЛД тип2а развивается при смертельном заболевании наследственной гиперхолестеринемии- много ксантом в области ахиллова сухожилия, на глазакх, вобласти бедер локти голени в межпальцевых складках итд. Умирают от инфарктов в раннем возрасте
Абетолипопртеинемия, мало мало апопротеина В итд.
Атеросклероз – хр, прогрессирующее заболевание крупных и вредних эластических и мышечно- эластических артерий, но не артериолхарактеризующееся пролиферативно-синтетическим ответом ряда клеток сосудистой стенки и крови, гладкомышечных клеток макрофагов, тромбоцитов, фибробластов, на патологические липопротеиды (качественно своеобразные или количественно избыточные) липопротеиды с формированием в интиме атером, (фибрино-липидных) бляшек. Прогрессирование атером приводит к вовлечению стенки сосудов к изъязвлению, кальцинозам, тромбазам, вазоконстрикции спазму артерий, нарушению микроцркуляции, образованию тромбов инсультам и инфарктам тромбоз мезентериальных сосудов, атеросклероз почечнх артерий, сосудов конечностей.
Болезнь Ниманна-Пика типов А и Б - снижение активности фермента кислой лизосомальной сфингомиелиназы, который кодируется геном SMPD1 (HSA11p15.4-p15.1). Тип наследова-
ния - аутосомно-рецессивный.
Нарушение липидного метаболизма приводит к накоплению липидов в печени, легких, селезенке, нервных тканях. Характерна дегенерация нервных клеток, нарушение деятельности нервной системы, повышенный уровень холестерина и липидов в крови. Тип А летален в раннем детском возрасте. Тип Б протекает более мягко, больные, как правило, доживают до взрослого состояния. Разные типы обусловлены разными мутациями в гене SMPD1.
Болезнь Гоше (гликозилцерамидный липидоз) - накопление глюкоцереброзидов в клетках нервной и ретикуло- эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы, которая кодируется геном GBA (HSA1q21). Относится к группе лизосомных болезней накопления. Некоторые формы заболевания проявляются в тяжелых поражениях печени, селезенки, нервной и костной тканей.
Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена
Синдром Леша-Нихена - сцепленное с полом рецессивное заболевание, при котором резко возрастает содержание мочевой кислоты во всех жидкостях тела. Последствием этого является задержка развития, умеренная умственная отсталость, приступы агрессивного поведения с самоповреждением. Недостаточность ферментативной активности гипоксантин- гуанинфосфорибозилтрансферазы по причине мутаций в гене НР^1 (HSAXq26-q27.2) лежит в основе этого заболевания. Описаны несколько мутаций в том же гене, следствием которых является подагра (нарушение пуринового обмена и отложение мочекислых соединений в тканях).
Нарушения обмена соединительной ткани
Синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене FBN1 (HSA15q21.1), ответственном за синтез фибриллина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клиническая по- лиморфность заболевания объясняется большим числом мутантных аллелей, каждый из которых может проявляться в
гетерозиготном состоянии. Для больных характерен высокий рост, астеническое телосложение (непропорционально длинные конечности), арахнодактилия (длинные тонкие пальцы), слабость связочного аппарата, отслойка сетчатки глаза, подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана (рис. 99).
Рис. 99. Синдром Марфана |
Мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозами- ногликанов (мукополисахаридов), вызванных недостаточностью некоторых лизосомных ферментов. Эти заболевания относят к лизосомным болезням накопления. Они проявляются в различных дефектах костной и соединительной тканей. Мукополиса- заридоз типа I (синдром Хурлера) - аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате дефицита фермента альфа^-идуронидазы из-за мутаций в гене ЮиА (HSA4q16.3). Это приводит к накоплению белково-углеводных комплексов и жиров в клетках организма. В результате у больных наблюдается малый рост, существенная задержка умственного развития, увеличение печени и селезенки, пороки сердца, помутнение роговицы, деформация костей и огрубение черт лица (рис.
100).
Мукополисахаридоз типа II (синдром Хантера) - сцепленное с полом рецессивное заболевание, которое обусловлено дефектом фермента идуронатсульфотазы из-за мутации в гене IDS (HSAXq28). Веществами накопления являются дерматан- и гепарансульфаты. Характерны грубые черты лица, скафоцефалия, шумное дыхание, низкий грубый голос, частые острые респираторные вирусные инфекции (рис. 101). В возрасте 3-4 лет появляются нарушения координации движений - походка становится неуклюжей, дети при ходьбе часто падают. Для больных характерны эмоциональная лабильность и агрессивность.
Наблюдаются также прогрессирующая тугоухость, узелковые поражения кожи спины, остеоартриты, поражения роговицы.
 Рис. 101. Синдром Хантера* |
Мукополисахаридоз типа III (синдром Санфилиппо, болезнь Санфилиппо) - заболевание, вызванное накоплением ге- парансульфата. Для него характерна генетическая гетерогенность - существуют четыре типа этой болезни, вызванные мутациями в четырех разных генах, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме накапливаемого вещества. Первые симптомы болезни в виде нарушений сна появляются у детей старше трех лет. Постепенно развивается апатия, отмечается задержка психомоторного развития, нарушения речи, черты лица становятся грубыми. Со временем дети перестают узнавать окружающих. Для больных арактерны задержка роста, контрактуры суставов, гипертрихоз, умеренная гепатосплено- мегалия. В отличие от синдромов Хурлера и Хантера при болезни Санфилиппо преобладает умственная отсталость, а поражения роговицы и сердечно-сосудистой системы отсутствуют.
Фибродисплазия (оссифицирующий миозит, параоссаль- ная гетеротопическая оссификация, болезнь Мюнхеймера) - заболевание соединительной ткани, связанное с ее прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1 (HSA2q23-q24), который кодирует рецептор активина А. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Заболевание проявляется врожденными дефектами развития - прежде всего искривленными большими пальцами стоп и нарушениями в шейном отделе позвоночника на уровне позвонков с2 - с7. Заболевание имеет прогредиентный характер, приводит к значительным нарушениям функционального состояния опорнодвигательного аппарата, глубокой инвалидизации больных и смерти преимущественно в детском и молодом возрасте (рис. 103). Болезнь еще называют «болезнь второго скелета», так как там, где в организме должны происходить штатные противовоспалительные процессы, начинается рост кости.
Нарушения циркулирующих белков
Гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Различают две группы гемоглобинопатий. Для первой характерно изменение первичной структуры белка глобина, что может сопровождаться нарушениями его стабильности и функции (например, серповидноклеточная анемия). При гемоглобинопатиях второй группы структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (например, (5-талассемия).
Нарушения обмена веществ в эритроцитах
Наследственный сфероцитоз - врождённая недостаточность липидов оболочки эритроцитов. Для заболевания характерен аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный тип наследования в зависимости от мутации гена ЭРТА1 (HSA1q21), который кодирует эритроцитарный а-1 спектрин. Аномалия этого белка приводит к повышению концентрации ионов натрия внутри эритроцита и проникновению в него избытка воды из-за повышения осмотического давления. Вследствие этого образуются сферические эритроциты - сфероциты, которые в отличие от двояковогнутых нормальных эритроцитов не обладают способностью изменять форму в узких участках кровотока, например при переходе в синусы селезенки. Это приводит к замедлению продвижения эритроцитов в синусах селезенки и отщеплению части мембраны эритроцита с образованием микросфероцитов. Разрушенные эритроциты поглощаются макрофагами селезенки. Гемолиз эритроцитов приводит к гиперплазии клеток пульпы и увеличению селезенки. Одним из основных клинических симптомов является желтуха. Основными симптомами наследственного сфероцитоза являются увеличение селезенки (обычно выступает из-под подреберья на 2-3 см) и желтуха. Иногда наблюдаются признаки замедленного развития, нарушения лицевого скелета, башенный череп, седловидный нос, высокое стояние нёба, нарушения расположения зубов, узкие глазницы.
Наследственные болезни обмена металлов
Болезнь Коновалова-Вильсона (гепатоцеребральная дистрофия) - аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим поражениям центральной нервной системы и внутренних органов. Заболевание обусловлено низким или аномальным синтезом церулоплазмина (белка, транспортирующего медь) из-за недостаточности ферментативной активности медьпереносящей АТФазы. Мутации (их описано около 200) в гене ATP7B (HSA13q14-q21) приводят к изменениям р-полипептида этого фермента, что является генетической основой этой патологии. Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, её накопление в нервной, почечной, печёночной тканях и роговице, вследствие чего происходит токсическое повреждение медью данных органов. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз. В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция.
Нарушения всасывания в пищеварительном тракте
Муковисцидоз (кистозный фиброз) - аутосомно- рецессивное заболевание, характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Причиной являются мутации гена CFTR (HSA7q31.2), который кодирует трансмембранный регулятор кистозного фиброза. Заболевание характеризуется поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочнокишечного тракта.
Непереносимость лактозы (гиполактазия) - аутосомно- рецессивное патологическое состояние плохого усвоения лактозы (молочного сахара), генетической основой которого являются мутации в регуляторной и кодирующей областях гена LCT (HSA2q21), который кодирует лактазу. Этот фермент экспрессируется преимущественно в ресничных клетках кишечника и отвечает за расщепление лактозы на галактозу и глюкозу. Основными симптомами лактазной недостаточности являются метеоризм, боли в животе, диарея, рвота. У детей лактазная недостаточность может проявляться хроническими запорами, беспокойством и плачем после еды. В разных популяциях человека частоты мутантных аллелей варьируют от 1 до 100 %.
Гормональные нарушения
Тестикулярная феминизация (синдром Морриса) - сцепленное с полом рецессивное заболевание, когда при мужском кариотипе (46, ХУ) проявляется женский фенотип. Экспрессивность варьирует. При неполной феминизации гонады развиваются по мужскому типу, но некоторые половые признаки соответствуют женскому полу с разной степенью выраженности - гипертрофированный клитор, неполное закрытие шва мошонки, мошонкообразные большие половые губы, укороченное влагалище (рис. 104). При полной феминизации основным симптомом является отсутствие менструаций и полового оволосения при хорошо развитых молочных железах и женском фенотипе. Причиной заболевания являются различные мутации в гене AR (HSAXq11-q12), который кодирует рецептор андрогена.
Что такое ферментопатия?
Ферментопатии - это болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.Наследственные ферментопатии:
Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие ферментопатии лежат в основе многих наследственных болезней. При этом может полностью отсутствовать ген, контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом). Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией.Известно более 150 наследственных ферментопатий, для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию ферментопатии, представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.
Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа ферментопатий, получивших название болезней накопления, или тезаурисмозов, при которых вещества - предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах, гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах).
Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате ферментопатии, приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников, гипотиреоз, гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях. При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования - фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении. Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.
Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза холестерина и гиперхолестеринемии.
Некоторые ферментопатии проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии, глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).
Виды наследственной ферментопатий:
По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные ферментопатии разделяют на следующие виды.ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм, гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз);
обмена углеводов (галактоземия , гликогенозы, лактат-ацидоз, непереносимость фруктозы);
обмена липидов (липидозы) - плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы);
обмена пуринов и пиримидинов (подагра, синдром Леша - Найхана, оротовая ацидурия);
биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм);
порфиринового (порфирии) и билирубинового) обмена (см.
гепатозы);
соединительной ткани (Марфана синдром, Элерса - Данлоса синдром);
обмена металлов - гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия);
ферментопатии эритрона - гемолитические анемии, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы);
ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов - иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз;
ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии) - почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони - Дебре - Фанкони, фосфат-диабет;
ферментопатии желудочно-кишечного тракта - мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.
Симптомы наследственной ферментопатии:
По симптомам наследственные ферментопатии могут быть подразделены на нейромышечные (миопатии), эндокринные, печеночные, ферментопатии обмена соединительной ткани, кишечные, эритроцитарные и лейкоцитарные, ферментопатии репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний), лизосомные ферментопатии.Распознавание ферментопатии по клиническим признакам весьма затруднительно, один и тот же симптомо комплекс может быть вызван различными ферментопатиями (например, гемолитическая анемия, молочнокислый ацидоз, гипогликемия, олигофрения, рахитоподобные болезни). С другой стороны, дефициты в системе одного фермента могут вести к различным клиническим проявлениям. Так, дефицит фосфофруктокиназы является причиной одного из типов гликогеновой болезни, но также и липоматоза. Существуют наследственные болезни, связанные с дефектами многих ферментов (муколипидоз II, так называемая I-клеточная болезнь - I-cell disease).
Несмотря на значительное многообразие симптомов наследственных ферментопатий, можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболической болезни у ребенка для целенаправленного биохимического обследования. К таким признакам относятся: задержка умственного развития, атетозы и атаксия, судорожный синдром, повторные коматозные состояния и синдром Рейе, рецидивы кетоацидоза, специфический запах мочи или тела (потных ног, кошачьей мочи, мышиный запах, запах солода или кленового сиропа), миопатии, аномалии скелета, необъяснимые лейко- и тромбоцитопении, иммунодефицит, изменения волос и кожи, катаракта, увеличение размеров печени и селезенки, синдром мальабсорбции, необъяснимые случаи смерти сибсов.
Ферментопатии у детей:
Многие ферментопатии проявляются уже в периоде новорожденности, но нередко трактуются врачами как последствия пре- и постнатальной гипоксии, внутричерепной родовой травмы (см. Родовая травма новорожденных), фетального респираторного дистресса. Отличительной особенностью наследственных ферментопатий у новорожденных детей служит наличие бессимптомного периода (2-3 сут. после рождения). Состояние ухудшается внезапно с проявлениями энцефалопатии (нейродистресс-синдрома). Различные аномалии обмена, обусловленные многими ферментопатиями, редко имеют специфические черты, но по клиническим проявлениям могут быть объединены в энцефалопатии токсического и гипоэнергетического типов.Энцефалопатии токсического типа связаны с накоплением токсических продуктов до ферментативного блока в метаболической цепи. Ими могут быть органические кислоты (кетокислоты с разветвленной углеродной цепью, метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая кислоты), аммиак, галактозо-1-фосфат и галактитол и др.
Симптомы ферментопатии у детей: отказ от груди, рвота, летаргия и кома, судороги, остановка дыхания и печеночная недостаточность, гипертония и клонус мышц, дегидратация, ацидоз, кетоз, гипераммониемия.
Энцефалопатии гипоэнергетического типа обусловлены либо истощением запасов энергетических субстратов, либо невозможностью их использования организмом вследствие ферментативного блока. Это наблюдается при ферментопатии глюконеогенеза, гликолиза, окисления жирных кислот, недостаточности митохондриальных дегидрогеназ, когда развивается такая же клиническая симптоматики, как и при токсических энцефалопатиях (рвота, сонливость, кома), но с выраженной мышечной гипотонией, гипорефлексией, кардиомиопатией, сосудистой недостаточностью и коллапсом, внезапной смертью.
Как правило, ферментопатия наследуются по аутосомно-рецессивному типу (за исключением отдельных форм подагры, синдрома Леша - Найхана, гемолитичсской анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогсназы, мукополисахаридоза типа Гунтера, наследуемых в сцеплении с полом). Это не позволяет получить необходимых сведений из анализа родословных больных по двум причинам: родители и их родственники, как правило, не имеют признаков болезни; ограниченное число детей в современных семьях не позволяет выявить случаев аналогичных заболеваний у сибсов.
Диагностика наследственной ферментопатии:
Более надежная доклиническая диагностика осуществляется с помощью скрининг-тестов, что позволяет осуществлять меры превентивной терапии (диета, витамины) до развития тяжелых проявлений при таких заболеваниях, как фенилкетонурия, лейциноз, гистидинемия, тирозиноз, галактоземия, адреногенитальный синдром.Разработаны методы дородовой диагностики наследственных ферментопатий (антенатальная диагностика), которая основана на определении активности ферментов в клетках хориона или амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе на 16-й неделе беременности. Для диагностики используются также геноспецифические зонды (клонированные молекулы ДНК или синтезированные последовательности нуклеотидов, соответствующие структуре гена) или непрямые методы, если структура гена соответствующего фермента не установлена, - исследования полиморфизма длин рестриктов (фрагментов) ДНК, предположительно включающих этот ген, или пограничных с ним участков (фланкирующие последовательности).
Прямые методы генно-инженерной диагностики уже разработаны для таких ферментопатий, как септический гранулематоз, синдром Леша - Найхана, недостаточность орнитин-транскарбамилазы, сцепленный с полом ихтиоз, семейная гиперхолестеринемия. Непрямые методы используются для диагностики фенилкетонурии, адренолейкодистрофии, адреногенитального синдрома. Методы генно-инженерной диагностики ферментопатий охватывают все более широкий перечень заболеваний и в ближайшем будущем займут ведущее место, хотя и не исключают необходимость исследования активности ферментов биохимическими приемами.
Лечение наследственной ферментопатии:
Ведущее значение в лечении наследственных ферментопатий имеет диетотерапия, в основу которой положен принцип исключения из питания предшественников токсических продуктов, образующихся в результате метаболического блока. Предложено множество продуктов лечебного питания, назначаемых сразу же после выявления ферментопатии, включая переход на безмолочное питание. Диетотерапия позволяет сохранить нормальный фенотип, т. е. обеспечить удовлетворительное нервно-психическое и физическое развитие ребенка.При ферментопатии эндокринной системы удается добиться моделирования нормативного фенотипа путем назначения соответствующих гормональных препаратов. Некоторые Ф. поддаются лечению высокими дозами витаминов (пиридоксина - при синдроме Комровера - Кнаппа, при цистатионинурии, гомоцистинурии; витамина D - при фосфат-диабете, биотина - при карбоксилазной недостаточности и др.). Терапия ферментопатии путем введения очищенных ферментов обычно безуспешна вследствие иммунологических реакций организма на чужеродные белки, вводимые парентерально. Некоторый эффект получен от парентерального введения очищенных плацентарных ферментов (церамид-тригексозидазы при болезни Фабри, глюкоцереброзидазы при болезни Гоше) при нетяжелых формах патологии.
Альтернативой служат введение здоровых клеток, пересадка костного мозга, трансплантация органов. Применение подсадок фибробластов под кожу при мукополисахаридозе II приводило к снижению экскреции мукополисахаридов, но не влияло на клинические проявления болезни: патологический фенотип был уже сформирован. Переливания эритроцитарной массы восстанавливают активность аденозиндезаминазы при тяжелом иммунодефиците, связанном с дефицитом данного фермента. Пересадка почки при болезни Фабри обеспечивает клиническое и биохимическое улучшение. Продолжаются попытки усовершенствования методов ферментотерапии. Чтобы защитить ферменты от инактивации, предложено заключать их в липосомы и в таком виде вводить больным. Липосомы, поступающие в кровоток, захватываются печенью и селезенкой, поэтому введение ферментов в липосомах обосновано при болезнях накопления. Липосомы не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому такой путь введения ферментов не эффективен при поражении мозга.
Ведутся разработки в области генной терапии ферментопатии. Нуклеотидные последовательности, соответствующие мутантному гену фермента, вводятся с помощью вектора (ретровирус) в геном культуры клеток больного (лейкоциты, фибробласты), и после этого производится их реимплантация этому больному. Предложены, в частности, методы пересадки синтезированных аденозиндсаминазы, супероксиддисмутазы.
Приобретенные ферментопатии:
Приобретенные ферментопатии могут быть следствием токсического воздействия ксенобиотиков и мутагенов внешней среды, они ответственны за многообразные проявления так называемые экопатологии человека. Токсическое действие на многие ферменты оказывают тяжелые металлы (свинец, ртуть и др.), широко распространенные во внешней среде. Свинец вызывает стойкое угнетение фермента аминолевулинатдегидразы, участвующей в синтезе порфобилиногена и гемма, что проявляется развитием анемии у детей городов (источник свинца - выхлопные газы автотранспорта). Соединения ртути подавляют активность ферментов дыхания тканевого, связывая SH-группировки молекул. В результате интоксикации развивается токсическая энцефалопатия («странная» болезнь Минаматы). Свободные радикалы кислорода, перекиси, озон, образующиеся при фотохимическом смоге в городах, повреждают фермент аденозиндезаминазу лимфоцитов: в результате у детей формируются признаки вторичной иммунной недостаточности.Мутагенные и генотоксические факторы, в т.ч. ионизирующее излучение в окружающей среде, вызывают соматические мутации гена гипоксантин-гаунин-фосфорибозил-трансферазы. Наследственная патология данного фермента крайне редка (синдром Леша - Найхана), тогда как приобретенная встречается часто. Однако последняя проявляется не в нервно-психических расстройствах, как при синдроме Леша - Найхана, а в повышении концентрации мочевой кислоты в крови и моче, развитии иммунодефицита, а также риском злокачественных опухолевых заболеваний. Фосфорорганические пестициды (хлорофос, метафос и др.) избирательно повреждают ацетилхолинэстеразу, что может приводить к мышечной слабости, нейровегетативной дистонии. Действие полициклических углеводородов, образующихся при сгорании твердого и жидкого топлива (бензпирены, бензантрацены и др.) реализуется через систему монооксигеназ (цитохромоксидаз) и проявляется как парциальный иммунодефицит и склонность клеток к злокачественному росту.
В последние годы стали известны нормальные вариации активности ферментов, участвующих в инактивации токсических продуктов как экзогенных, так и образующихся в процессе обмена веществ. Эти вариации наследуются в соответствии с законами Менделя и определяют существование в популяции фенотипов быстрых и медленных инактиваторов. Они установлены для таких ферментов, как арилуглеводород-гидроксилаза (скорость окисления полициклических углеводородов), параоксоназа (гидролиз фосфоорганических пестицидов), семейство цитохром Р-450-оксидаз (чувствительность организма к действию многих лекарственных препаратов), N-ацетилтрансфераза (ацетилирование некоторых ксенобиотиков), трансфераза глюкуроновой кислоты (гликозилирование эндогенных и экзогенных соединений) и ряда др. Такие генетически детерминированные варианты ферментативной активности изучают экогенетика и фармакогенетика человека.
Ферментопатии у детей формируются также при белковом голодании, когда возникают глубокие нарушения анаболических процессов или всасывания белковых соединений (аминокислот) из кишечника у больных с хроническим расстройством пищеварения, инфекционной патологией желудочно-кишечного тракта. Причиной ферментопатии может быть дефицит биомикроэлементов. Более 180 ферментов человеческого организма представляют собой металлопротеины, т.е. имеют в составе молекулы ионы металлов. Медь входит в состав церулоплазмина (медь-оксидазы), лизилоксидазы, тирозиназы, цитохромоксидазы и др. ферментов. Цинк - важнейший элемент угольной ангидразы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, альдолазы, полимераз нуклеиновых кислот.
Многие ферменты имеют в составе молекулы марганец, магний, молибден, кобальт, селен. Дефицит биомикроэлементов может быть обусловлен геохимическими особенностями среды обитания, но чаще связан с нарушениями всасывания или транспорта металлов. Это выявлено при таких ферментопатий как дефицит церулоплазмина (болезнь Менкеса), молибденового кофактора при недостаточности сульдент-оксида. Ферментопатии, в основе которых лежат белковое голодание, гиповитаминозы, дефицит биомикроэлементов, названы алиментарными, поэтому решающее значение в их лечении имеют методы диетической коррекции.