☰

Карбапенемы классификация по поколениям для врачей. Группа карбапенемов. Фармакологическое действие карбапенемов

Поколения карбапенемов

Известно два поколения карбапенемов:

поколение:

  • имипенем,
  • тиенам,
  • промаксин.

поколение:

  • меропенем (меронем).

Тиенам и примаксин представляют комбинацию имипенема и циластатина в отношении 1:1. Циластатин является ингибитором дегидропептидазы I, фермента, разрушающего имипенем в почках. Меропенем названным энзимом не разрушается.

Фармакодинамика карбапенемов

Карбапенемы — бета-лактамные антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки в момент митоза. При этом их механизм действия имеет целый ряд важных особенностей. Они значительно лучше и быстрее, чем другие бета-лактамные препараты проникают в микробную клетку. Карбапенемы для этого используют не только F-пориновые трансмембранные белки (как и многие другие антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, тетрациклины, левомицетин), но и специальные Д2-белки, так как их молекулы значительно меньше.

Кроме того, у них очень высокое сродство к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ), которых обнаружено уже 8 типов. Причем они могут связываться и с таким труднодоступным белком как ПСБ-2, синтезируемый определенными штаммами микроорганизмов (например, энтерококками, пневмококками и др.), устойчивыми ко многим антибиотикам. Названные особенности в механизме действия карбапенемов во многом объясняют их большой спектр действия.

Фармакологическое действие карбапенемов:

Фармакологический эффект карбапенемов – бактерицидный. При этом необходимо отметить, что у карбапенемов есть выраженный постантибиотический эффект, длящийся 7-10 ч. В это время микроорганизмы, оставшиеся в живых, не способны к делению, а макроорганизм мобилизует свои защитные силы, завершающие борьбу с инфекцией. В отличие от других бета-лактамных антибиотиков, только у карбапенемов постантибиотический эффект направлен и против Гр. «+», и против Гр. «-» бактерий. Еще одна особенность действия карбапенемов – способность подавлять выработку и освобождение эндотоксинов Гр. флорой, что предотвращает возникновение серьезных гемодинамических нарушений.

Карбапенемы – высокоактивные антибиотики. Их средние терапевтические концентрации близки к МПК. Это самые активные препараты в отношении Гр. « + » флоры и бактероидов, что касается Гр. * – » флоры, то они уступают только фторхинолонам. Подавление быстрорастущих микроорганизмов происходит в течение 2-8 ч, а медленно делящихся – в течение 8-20 ч.

Спектр действия карбапенемов

Спектр действия – ультраширокий, самый большой среди всех противоинфекдионных препаратов. Карбапенемы влияют на Гр. «+» микроорганизмы (аэробы и анаэробы), включая энтерококки, листерии и CI. difficile, хотя чувствительность последних к этим антибиотикам низкая (МПК > 8 мкг/мл). В спектре их действия оказываются Гр. «-» микроорганизмы (аэробы и анаэробы), включая серрадии, псевдомонады, цитробактер, ацинетобактер и энтеробактер. Другими словами, спектр действия карбапенемов способен охватить такой перечень микроорганизмов, для элиминации которых обычно применяют четыре антибактериальных препарата, например – цефалоспорин III поколения, аминогликозид, метронидазол и ампициллин.

Меропенем менее активен (в 2-4 раза), чем тиенам и примаксин, в отношении стафилококков (золотистого, эпидермального, сапрофитного, коагулазонегативных), но более активен (в 2 – 8 раз) в отношении Гр. «-» энтеробактерий и псевдомонад.

Однако следует назвать микроорганизмы, у которых есть первичная (природная, конститутивная) резистентность к карбапенемам: хламидии, микоплазмы, коринебактерии, микобактерии туберкулеза и лепры, флавобактерии, особый штамп энтерококка (Enterococcus faecium), разновидности псевдомонад (Ps. cepacia и Xanthomonas maltophilia), метициллинрезистентные стафилококки и грибки.

Вторичная (индуцированная) резистентность микроорганизмов к карбапенемам развивается редко и медленно. Исключением являются только псевдомонады, золотистый и эпидермальный стафилококк и ацинетобактер. У этих микробов быстро возникает устойчивость к данным антибиотикам. Необходимо подчеркнуть, что сами карбапенемы не разрушаются ни хромосомными, ни плазмидными бета-лактамазами, но индуцируют выработку хромосомных бета-лактамаз ко всем другим бета-лактамным антибиотикам. Поэтому их нельзя комбинировать с пенициллинами, цефалоспоринами и монобактамами. По этой же причине не имеет смысла назначать бета-лактамы после применения карбапенемов.

Карбапенемы детям — инструкция по применению

Карбапенемы вводят только парентерально (в/в, в/м). Причем препараты, предназначенные для внутривенного введения можно вводить только внутривенно. Их разводят в буферном растворе натрия гидрокарбоната и вводят болюсно медленно, в течение 5-7 мин. Для инфузионного, капельного введения препарат разводят или в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы и вводят в течение 30-60 минут.

Препарат в приготовленном виде надо хранить в холодильнике (+4 °С) не дольше 24 ч до момента инъекции, применение карбапенемов после истечения этого срока противопоказано. Препараты, предназначенные для внутримышечного введения, можно вводить только внутримышечно. Их разводят 1% раствором лидокаина или специальным фирменным раствором. Получается суспензия, которую хранят в холодильнике не дольше 4 ч до момента инъекции.

Биоусвоение из мышц составляет более 75%. С белками плазмы крови связывается 15-25% тиенама или примаксина и 2% меропенема. Поэтому после их введения в крови возникает высокая концентрация свободного препарата, готового проникать в ткани и оказывать действие. У них большой объем распределения, но тем не менее при гемодиализе происходит их выведение из организма, что необходимо помнить в случае передозировки. Меропенем лучше других проникает в ЦНС. Период полуэлиминации при внутривенном введении равен 1 ч (у новорожденных – 2 ч), при внутримышечной инъекции – 2,6 ч.

Кратность назначения препаратов:

  • при внутривенном введении для тиенама, примаксина – 4 раза в сутки; меропенема – 3 раза в сутки;
  • при внутримышечном введении – 2 раза в сутки.

Имипенем в щеточной кайме тубулярного эпителия проксимальных канальцев почек под влиянием дегидропептидазы I превращается в нефротоксичные продукты. Поэтому чистый имипенем практически не используют. В клинической практике применяют тиенам и примаксин, которые, как уже было сказано, содержат ингибитор дегидропептидазы I. Меропенем, в силу особенности своего химического строения, не превращается в токсичные для почек вещества.

Экскреция осуществляется главным образом в неизмененном виде почками (тиенам, примаксин – 50%, меропенем – 70%) за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

При почечной недостаточности применение препаратов следующее: необходимо изменить режим дозирования при внутривенном введении, если Cl кр < 80 мл/мин; при внутримышечном, если Cl кр < 30 мл/мин. Однако, следует отметить, что карбапенемы можно вводить даже при Cl кр < 5 мл/мин, если у больного каждые 48 ч проводят гемодиализ.

Взаимодействие с другими препаратами

Карбапенемы нельзя вводить вместе с другими незащищенными бета-лактамными антибиотиками (возникает антагонизм).

Применение карбапенемов в одном шприце с другими препаратами не рекомендуют (химическое взаимодействие).

У карбапенемов большая широта терапевтического действия, это малотоксичные препараты.

  • При в/м введении – боль в месте инъекции; при в/в – уплотнение вен, тромбофлебит.
  • Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия. Следует отметить, что перекрестная реакция с другими бета-лактамными антибиотиками возникает крайне редко.
  • Суперинфекция (кандидоз).
  • Нефротоксичность (чаще при использовании имипенема).
  • При внутривенном введении тиенама или примаксина, но не меропенема, у больных с нарушенной функцией почек и заболеванием ЦНС (менингитом, черепно-мозговой травмой, инсультом, эпилепсией) могут появиться слабость, тремор, гипертонус мышц, парестезии, энцефалопатия, судороги.
  • Другие осложнения описаны как единичные случаи: артериальная гипертензия; повышение активности печеночных энзимов и уровня билирубина в сыворотке крови; псевдомембранозный (или геморрагический) колит; агранулоцитоз, генерализованная панцитопения.

Клинико-фармакологическая группа

Антибиотик группы карбапенемов

Форма выпуска, состав и упаковка

0.5 г — флаконы (1) — пачки картонные.
0.5 г — флаконы (10) — коробки картонные.
0.5 г — флаконы (50) — коробки картонные.

Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: натрия карбонат.

1 г — флаконы (1) — пачки картонные.
1 г — флаконы (10) — коробки картонные.
1 г — флаконы (50) — коробки картонные.

Фармакологическое действие

Оказывает бактерицидное действие (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз. Практически не разрушается в почечных канальцах де-гидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином — специфическим ингибитором дегидропептидазы-1) и, соответственно, не образуются нефротоксичные продукты метаболизма, обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин. Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не различаются. Взаимодействует с рецепторами — специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки, подавляет транспептидазу, способствует высвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий. Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridans.

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (пенициллиназонепродуцирующие и пснициллиназопродуцирующие), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.

Эффективен in vitro в отношении нижеуказанных микроорганизмов:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus epidermidis (пенициллиназонепродуцирую-щие и пенициллиназопродуцирующие).

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующие штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии: Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytic, Propionibacterium acnes.

Фармакокинетика

При внутривенном введении (в/в) 250 мг в течение 30 мин максимальная концентрация (Cmax) в плазме — 11 мкг/мл, для дозы 500 мг — 23 мкг/мл, для дозы 1,0 г — 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для Cmax и площади под кривой «концентрация — время» (AUC) нет). При увеличении дозы с 250 мг до 2,0 г плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении 500 мг в течение 5 мин Cmax — 52 мкг/мл, 1,0 г -112 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови — 2 %.

Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость (СМЖ) больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0,5-1,5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. Период полувыведения (T1/2) — 1 ч, у детей до 2 лет — 1,5 — 2,3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Не кумулирует.

Выводится почками — 70 % в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. У больных с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК), требуется коррекция дозы. У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом. T1/2 — 1,5 ч. Меропенем выводится при гемодиализе.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания (монотерапия или в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами (ЛС)), вызванные чувствительными к меропенему возбудителями:

Инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальные);

Интраабдоминальные инфекции (в т.ч. осложненный аппендицит, перитонит);

Инфекции мочевыводящей системы (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);

Инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);

Инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит, пельвиоперитонит);

Бактериальный менингит;

Септицемия, подозрение на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильной нейтропенией (эмпирическое лечение в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми ЛС).

Противопоказания

Гиперчувствительность к меропенему или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе;

Детский возраст до 3 мес.

С осторожностью

Одновременное назначение с потенциально нефротоксичными препаратами, пациентам с колитами.

Дозировка

Внутривенно (в/в) болюсно или инфузионно.

Взрослым и детям старше 12 лет — 500 мг каждые 8 ч при пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, инфекционио-воспалительных заболеваниях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей ; 1,0 г каждые 8 ч при госпитальной пневмонии, перитоните, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с симптомами фебрильной нейтропении, септицемии ; 2,0 г каждые 8 ч при менингите .

При

Меропенем выводится при гемодиализе. Для восстановления эффективной плазменной концентрации по завершении процедуры гемодиализа необходимо ввести рекомендованную для соответствующей патологии разовую дозу меропенема.

Коррекция дозы не требуется у больных с печеночной недостаточностью , пожилых пациентов с нормальной функцией почек (КК более 50 мл/мин).

Детям в возрасте от 3 мес до 12 лет — 10-20 мг/кг каждые 8 ч, в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. Детям до 12 лет, но с массой тела более 50 кг , следует использовать дозы для взрослых. При менингите — 40 мг/кг каждые 8 ч.

Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.

Приготовление и введение растворов препарата:

— для внутривенной болюсной инъекции разводить водой для инъекций до концентрации раствора 50 мг/мл (10 мл на каждые 500 мг), вводить в течение 5 мин.

— для внутривенной инфузии разводить в 50-100 мл совместимого инфузионного раствора (0,9 % раствор натрия хлорида, 5-10 % раствор декстрозы, 5 % раствор декстрозы с 0,225 % натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы с 0,15 % калия хлорида, 2,5 и 10 % раствор маннитола), вводить в течение 15-30 мин.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастралыюй области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха; кандидоз слизистой оболочки полости рта; псевдомембранозный колит.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, ажитация, нарушение сознания, эпилептиформные припадки, судороги.

Лабораторные показатели: тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, снижение гемоглобина, гематокрита, лейкопения, укорочение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, лейкоцитоз, гипокалиемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ЛДГ.

Местные реакции: воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность, отек в месте введения.

Прочие: ложноположительная прямая или непрямая пробы Кумбса, анемия, гиперволемия, вагинальный кандидоз.

Причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена: обморок, галлюцинации, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, бессонница, холестатический гепатит, сердечная недостаточность, остановка сердца, тахикардия, брадикардия, инфаркт миокарда, снижение или повышение артериального давления, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, одышка.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Возможна передозировка во время лечения, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с нарушениями функции почек, гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.

Может уменьшить концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови.

Особые указания

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под контролем активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов. У лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии установленной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

Опыт применения меропенема у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом отсутствует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период применения препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Беременность и лактация

Применения препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Противопоказано детям до 3 мес.

При нарушениях функции почек

При хронической почечной недостаточности (ХПН) дозу корректируют в зависимости от КК:

При нарушениях функции печени

Коррекция дозы не требуется у больных с печеночной недостаточностью

Применение в пожилом возрасте

Коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов с нормальной функцией почек (КК более 50 мл/мин).

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия и сроки хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности — 2 года.

По истечении срока годности препарата, неиспользованные флаконы осторожно вскрыть, содержимое растворить в большом количестве воды и слить в канализацию.

Описание препарата МЕРОПЕНЕМ основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Карбапенемы (имипенем и меропенем) относятся к в-лактамам. По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами , они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных в-лактамаз , в том числе БЛРС , и обладают более широким спектром активности. Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные , чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Механизм действия. Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими в-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.

Спектр активности. Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.

К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA ), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступаютванкомицину ), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis .

Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae . Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Так, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1998-1999 гг., резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составила 18,8%.

Карбапенемы относительно слабо действуют на B.cepacia , устойчивым является S.maltophilia .

Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile ) и неспорообразующих (включая B. fragilis ) анаэробов.

Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa ) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa ) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.

Фармакокинетика. Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.

При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.

Показания:

  • 1. Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой;
  • 2. Инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
  • 3. Осложненные инфекции МВП ;
  • 4. Интраабдоминальные инфекции ;
  • 5. Инфекции органов малого таза ;
  • 6. Сепсис ;
  • 7. Инфекции кожи и мягких тканей ;
  • 8. Инфекции костей и суставов (только имипенем);
  • 9. Эндокардит (только имипенем);
  • 10. Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией;
  • 11. Менингит (только меропенем).

Противопоказания. Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.

Карбапенемы (имипенем-циластатпин, меропенем) - это сравнительно новый класс антибиотиков, структурно связанный с бета-лактамными антибиотиками, но имеющий наиболее широкий спектр антимикробного действия, включающий многие грамположитель- ные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.

Механизм действия карбапенемов основан на связывании их со специфическими бета-лактамотропны- ми белками клеточной стенки и торможении синтеза пептидогликана, приводящем к лизису бактерий. Первым препаратом из этой группы был полусинтетиче- ский антибиотик имипенем. Он оказывает бактерицидное действие против грамотрицательных, грамположительных микроорганизмов, анаэробов, enterobacter (энтеробактерий), угнетая синтез клеточной стенки бактерий, связываясь с РВР2 и РВР1, что приводит к нарушению процессов элонгации. Одновременно он ус-

тойчив к действию бета-лактамаз, но разрушается дегидропептидазами почечных канальцев, что приводит к снижению его концентрации в моче, поэтому его обычно вводят с ингибиторами почечной дегидропептидазы - циластатином в форме коммерческого препарата «притаксин».

Имипенем хорошо проникает в жидкости и ткани, включая и цереброспинальную жидкость. Вводится обычно в дозе 0,5-1,0 г внутривенно каждые 6 часов. Период полувыведения препарата составляет 1 час.

Роль имипенема в терапии до конца не определена. Препарат успешно используется при инфекциях, вызываемых чувствительными микроорганизмами, резистентными к другим препаратам. Особенно эффективен для лечения смешанных аэробно-анаэробных инфекций, однако синегнойная палочка может быстро стать резистентной к нему. В этом случае вводят одновременно антибиотик из группы аминогликозидов и имипенем.

Среди побочных эффектов, вызываемых имипене- мом, отмечается тошнота, рвота, кожные реакции, диарея. Больные с аллергическими реакциями на пенициллин могут давать аллергию на имипенем.

К этой группе относится антибиотик меропенем, который почти не разрушается почечными дегидропептидазами, и поэтому более эффективен против синегнойной палочки и действует на штаммы, резистентные к имипенему.

По механизму, характеру и спектру антимикробного действия аналогичен имипенему. Антимикробная активность проявляется против грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов. По своей антибактериальной активности меропенем почти в 5- 10 раз превосходит имипенем, особенно против грамположительных кокков и стрептококков. В отношении стафилококков и энтерококков меропенем значи-

тельно более активен, чем цефалоспорины 3-го поколения.

Меропенем обладает бактерицидным действием в концентрациях, близких к бактериостатическим. Стабилен к действию бета-лактамаз бактерий, в связи с чем проявляет активность в отношении многих микроорганизмов, резистентных к другим препаратам. Так как он хорошо проникает через тканевые барьеры, его целесообразно применять при тяжелых инфекциях, таких как пневмонии, перитониты, менингиты, сепсис.

Меропенем является антибиотиком выбора в качестве монотерапии внутрибольничной инфекции.

Роль антибактериальной терапии в современной клинической практике огромна и неоценима. В последнее время на фармацевтическом рынке Украины появились высокоэффективные антибиотики новых фармакологических групп, с которыми большинство врачей знакомо недостаточно или не знакомо вообще. Памятуя, что «Nemo omnia potest scire» («Никто не может знать все», лат.), автор предлагает просвещенному вниманию коллег данную информацию.

Карбапенемы

Общая характеристика. Карбапенемы, к которым относятся имипенемциластатин и меропенем, составляют группу относительно недавно разработанных ®-лактамовых антибиотиков с широким спектром активности против грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов. Имипенемциластатин является первым антибиотиком из этой группы, который стал доступным для использования. В проксимальном почечном канальце препарат метаболизируется ферментом дегидропептидазой-1 (ДГП- 1), следовательно, его можно использовать только в комбинации с циластатином (в соотношении 1:1), специфически тормозящим ДГП-1. Добавление циластатина к имипенему повышает почечную экскрецию имипенема с 5–40 % до 70 %, что позволяет достичь концентраций, значительно превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для микроорганизмов, вызывающих инфекции мочевых путей. У взрослых имипенем-циластатин благодаря весьма широкому спектру антимикробного действия и относительной нечувствительности ко многим ®-лактамазам может использоваться при достаточно большом количестве инфекций.

Антимикробная активность . Имипенем-циластатин и меропенем характеризуются весьма высокой активностью против большей части клинически важных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Оба препарата устойчивы к гидролизу почти всеми основными ®-лактамазами. Тем не менее имипенем и в несколько меньшей степени меропенем являются антибиотиками, которые могут вызывать индукцию I‑хромосомных ®-лактамаз Enterobacteriaceae . Безусловно, существуют различия в активности против определенных микроорганизмов, однако оба карбапенема достаточно активны против следующих микроорганизмов: S.aureus, S.epidermidis, L.monocytogenes (меропенем), стрептококки группы А, S.agalactiae , энтерококки, S.pneumoniae, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa , виды Bacteroides и анаэробные микроорганизмы.

Фармакокинетика . Период полураспада имипенема у детей старше 3 мес. и у взрослых составляет приблизительно 1 ч., поэтому можно осуществлять 30‑минутные вливания препарата 4 раза в день. При использовании имипенемациластатина у взрослых с нарушениями функции почек или уже существующими поражениями центральной нервной системы могут появляться судороги. Установлено, что этот эффект является дозозависимым. Пока не ясно, какое из двух веществ ответственно за эти судороги — имипенем или циластатин. Изза этих опасений имипенем-циластатин в педиатрии применялся ограниченно. Тем не менее в настоящее время имипенем циластатин регулярно используется в качестве средства первого выбора при лечении инфекций, вызванных энтеробактериями, и внутрибрюшных инфекций. О судорогах при лечении меропенемом до настоящего времени сообщений не было.

Показания к использованию карбапенемов:

  • внутрибрюшные инфекции, вызванные комбинацией аэробных и анаэробных микроорганизмов;
  • осложненные инфекции мягких тканей;
  • инфекции у иммунонесостоятельных пациентов, включая новорожденных;
  • инфекции, вызванные энтеробактериями.

Клиническая эффективность имипенемациластатина при лечении названных инфекций достаточно высока и составляет более 70 %. Использование, в целом, не сопровождается серьезными побочными явлениями, однако иногда наблюдались тошнота и рвота; данный эффект связан чаще всего со скоростью инфузии.

Представитель группы карбапенемов — меропенем, так же, как имипенем\ циластатин, характеризуется весьма широким спектром антимикробного действия. Испытания с участием более чем 6 тыс. взрослых показали, что он является надежным антибиотиком, причем побочные явления наблюдаются редко, судороги при использовании не возникают. Исследований, посвященных фармакокинетике и эффективности меропенема у детей, страдающих инфекционными заболеваниями, еще недостаточно, однако их результаты, в частности, полученные при лечении менингита, вполне удовлетворительны.

Большим преимуществом обоих карбапенемов является устойчивость к ®-лактамазам широкого спектра действия. Согласно имеющимся данным, используются следующие дозировки: имипенем-циластатин внутривенно по 15–25 мг / кг (детям) и по 0,5–1 г (взрослым) 4 раза в день; меропенем внутривенно по 40 мг / кг (детям) и по 1 г / кг (взрослым) 3 раза в день.

Монобактамы

Общая характеристика. Наиболее широко используемый в настоящее время антибиотик из группы монобактамов азтреонам был зарегистрирован уже в конце 80‑х годов, однако клиническая целесообразность применения этого средства для лечения различных инфекций была оценена лишь в начале 90‑х годов. Препарат обладает несколькими уникальными качествами, благодаря которым занимает особое место среди антибиотиков. При его использовании очень редко возникают побочные явления. Вместе с тем препарат не вступает в перекрестные взаимодействия с другими ®-лактамными антибиотиками, весьма эффективен против грамотрицательных микроорганизмов, включая P.aeruginosa. Механизм действия подобен таковому пенициллинов, которые, как известно, тормозят синтез бактериальной клеточной стенки.

Антимикробная активность . Азтреонам является бактерицидным антибиотиком, особенно активным против грамотрицательных микроорганизмов; грамположительные микроорганизмы и анаэробы к нему нечувствительны. Чувствительны к азтреонаму следующие бактерии: Enterobacteriaceae , включая E.coli, Klebsiella pneumoniae , виды Proteus , включая Proteus mirabilis и Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri и Serratia marescens , проявляет также высокую активность in vitro и in vivo против P.aeruginosa , но не против других видов Pseudomonas . Виды Acinetobacter , в общем, резистентны к азтреонаму. Другими высоко чувствительными грамотрицательными микроорганизмами являются H.influenzae , N.gonorrhoeae , а также виды Salmonella и Shigella .

Фармакокинетика . Период полураспада у взрослых составляет около 2 ч., а у недоношенных новорожденных увеличивается почти до 5 ч. Активность связывания с белками у азтреонама составляет примерно 56 %. После внутримышечного или внутривенного введения происходит длительная диффузия в ткани; азтреонам хорошо проникает в ликворное пространство у пациентов с бактериальным менингитом. Концентрация в моче составляет более 100 мкг / мл через 24 ч. после внутривенного введения, высокие концентрации достигаются также в желчи, перитонеальной, синовиальной и «волдырной» жидкостях. Концентрация в мокроте ниже (2–5 %), а в материнском молоке очень низкая (менее 1 %). Элиминация азтреонама происходит в основном через почки путем активной канальцевой экскреции. Выведение также частично осуществляется посредством метаболизма в печени.

Показания к применению азтреонама:

  • тяжелые инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, резистентными к аминогликозидам или ®-лактамным антибиотикам широкого спектра;
  • инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с аллергией к ®-лактамным антибиотикам;
  • те же инфекции — у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек;
  • вызванный грамотрицательными микроорганизмами сепсис у новорожденных;
  • эндобронхиальные инфекции, вызванные P.aeruginosa , у пациентов с муковисцидозом;
  • осложненные инфекции мочевых путей, вызванные грамотрицательными микроорганизмами (как альтернатива лечению аминогликозидами или ®-лактамными антибиотиками);
  • бактериальный менингит, вызванный грамотрицательными микроорганизмами (как альтернатива лечению цефалоспоринами третьего поколения).

Клинические испытания. Эффективность и надежность лечения азтреонамом инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, в частности у детей, показана во многих исследованиях. Недавно документирована эффективность азтреонама при лечении сепсиса у новорожденных и бактериального менингита, вызванных грамотрицательными микроорганизмами; побочные явления наблюдались редко.

Азтреонам является прекрасной альтернативой аминогликозидам или ®-лактамным антибиотикам широкого спектра действия при лечении тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в частности, у новорожденных.

Рекомендуются следующие дозировки азтреонама: детям младше 1 нед. с массой тела менее 2000 г по 60 мг / кг 2 раза в день; детям младше 1 нед. с массой тела более 2000 г по 90 мг / кг 3 раза в день; детям в возрасте от 1 до 4 нед. по 90 мг / кг (масса при рождении менее 2000 г) или по 120 мг / кг (масса при рождении более 2000 г) 3 раза в день; детям старше 4 нед. по 120 мг / кг 4 раза в день (максимум 8 г 4 раза в день).

Гликопептиды

Общая характеристика . В настоящее время зарегистрированы два антибиотика из группы гликопептидов: ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин был разработан еще в 1956 г., но тогда регистрация была произведена в отсутствие результатов адекватных токсикологических и фармакологических исследований. Изначально на основании клинических наблюдений было принято считать, что ванкомицин обладает высокой нефро- и ототоксичностью, однако позднее в экспериментах на животных и в клинических исследованиях это не было подтверждено. Использование ванкомицина в течение первых дней может сопровождаться анафилактической реакцией, вызванной высвобождением гистамина. Эту реакцию также называют синдромом «красного человека» (от англ. «redman»).

Тейкопланин — сравнительно недавно разработанный гликопептидный антибиотик, который может использоваться в качестве альтернативы ванкомицину при лечении грамположительных инфекций, в частности, вызванных резистентными к метициллину микроорганизмами. В противоположность ванкомицину, он в высокой степени связывается с белками сыворотки (более 70 %) и имеет весьма длительный период полураспада в сыворотке (более 50 ч). Тейкопланин можно вводить как внутривенно, так и внутримышечно 1 раз день; при его использовании побочные явления наблюдаются реже, чем при применении ванкомицина.

Антимикробная активность . Активность обоих препаратов приблизительно одинакова и направлена против S.aureus , коагулазонегативных стафилококков, стрептококков и клостридий. Оба препарата также активны против метициллинрезистентных стафилококков.

Фармакокинетика . Период полураспада варьирует от 33,7 ч. у недоношенных до 2 ч. у старших детей и взрослых. Так же, как и при использовании других антибиотиков, у новорожденных необходимо существенное снижение дозы ванкомицина. Оральная абсорбция тейкопланина недостаточна, поэтому его так же, как ванкомицин, можно вводить только внутривенно. Исключением является оральное лечение псевдомембранозного колита. Тейкопланин, в противоположность ванкомицину, можно вводить также внутримышечно, при этом не возникают жалобы на боль. Период окончательного полураспада тейкопланина варьирует в различных исследованиях от 32 до 130 ч. Эти и другие наблюдения еще раз подтверждают, что тейкопланин медленно диффундирует в ткани, высокие концентрации были обнаружены в легких и костях, печени, почках, надпочечниках, селезенке и мягких тканях. В спинномозговую жидкость проникает медленно и плохо, выведение происходит, главным образом, через почки. Пациентам с почечной недостаточностью необходим индивидуальный подбор дозы.

Клинические испытания . Проведенные исследования показали, что тейкопланин, вводимый 1 раз в день, надежен и эффективен при лечении грамположительных инфекций у новорожденных и более старших детей, в частности, при лечении инфекций мягких тканей и стафилококковых инфекций у новорожденных.

Тейкопланин является хорошей альтернативой ванкомицину при лечении грамположительных инфекций. Хороший профиль надежности и возможность введения 1 раз в день внутримышечно наряду с высокой эффективностью и безопасностью делают это средство весьма удобным для поликлинического использования, например, при лечении инфекций костей и мягких тканей.

Можно рекомендовать следующие дозировки: детям младше 1 нед. тейкопланин по 6 мг / кг, ванкомицин по 15 мг / кг 1 раз в день (масса тела менее 2000 г) или тейкопланин по 8 мг / кг 1 раз в день, ванкомицин по 30 мг / кг 2 раза в день (масса тела более 2000 г); детям в возрасте от 1 до 4 нед. тейкопланин по 10 мг / кг 1 раз в день, ванкомицин по 20 мг / кг 2 раза в день (масса менее 2000 г) или тейкопланин по 10 мг / кг 1 раз в день, ванкомицин по 40 мг / кг 3 раза в день (масса тела более 2000 г); детям старше 4 нед. тейкопланин по 12 мг / кг 1 раз в день, ванкомицин по 40 мг / кг 2 4 раза в день; доза насыщения для обоих препаратов во всех случаях составляет 20 мг.

Не так давно был синтезирован и введен в клиническую практику новый полусинтетический гликопептид дальвабанцин. Изучение его антистафилококковой активности показало наличие бактерицидных свойств препарата в отношении метициллин-чувствительных и метициллин-резистентных штаммов S.аureus . При сравнении различных режимов дозирования дальвабанцина показано, что назначение 2 раза в неделю хорошо переносится больными и имеет высокую клиническую эффективность в лечении грамположительных инфекций. Результаты оказались настолько убедительными, что позволили сделать вывод о целесообразности проведения исследований по изучению эффективности препарата при режиме дозирования всего раз в неделю.

Оксазолидиноны

Линезолид (Зивокс) является первым представителем оксазолидинонов — нового класса синтетических антибактериальных препаратов. Обладает преимущественно бактериостатическим эффектом и узким спектром активности. Главное клиническое значение линезолида заключается в действии на грамположительные кокки, устойчивые ко многим другим антибиотикам, в том числе на MRSA (метициллинрезистентные), пенициллинорезистентные пневмококки и ванкомицинорезистентные энтерококки. Наличие внутривенной и пероральной лекарственных форм позволяет использовать линезолид для ступенчатой терапии.

Спектр активности. грамположительные кокки: стафилококки S.аureus (включая MRSA), коагулазонегативные стафилококки; стрептококки, в том числе спорообразующие — клостридии (кроме C.difficile ), неспорообразующие — пептострептококки, превотеллы, некоторые штаммы B.fragillis . Грамотрицательная флора к оксазолидинам устойчива.

Фармакокинетика . Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность (около 100 %) не зависит от пищи. Быстро распределяется в тканях, имеющих хорошее кровоснабжение, метаболизируется в печени. Выводится с мочой преимущественно в неактивном состоянии. Период полувыведения составляет 4,5–5,5 ч., причем существенно не изменяется при нарушении функции печени или почек.

Нежелательные реакции . В целом, препарат хорошо переносится. У отдельных пациентов могут отмечаться диспептические явления, нарушения вкуса, головные боли, умеренная гематотоксичность (обратимая анемия, тромбоцитопения), транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Лекарственные взаимодействия . Линезолид является слабым ингибитором моноаминооксидазы, поэтому иногда может усиливать прессорный эффект некоторых симпатомиметиков (допамина, псевдоэфедрина и др.).

Показания . Стафилококковые и пневмококковые инфекции — при устойчивости к другим антибиотикам: инфекции нижних дыхательных путей — внебольничная и нозокомиальная пневмония; инфекции кожи и мягких тканей; энтерококковые инфекции, вызванные ванкомицинорезистентными штаммами E.faecalis или E.faecium .

Дозировка . Взрослые: внутрь (независимо от еды) или внутривенно по 0,4–0,6 г каждые 12 ч. Дети: старше 5 лет — внутрь 20 мг / кг / сут. в 2 приема, независимо от еды.

Формы выпуска . Таблетки по 0,4 г и 0,6 г; гранулы для приготовления суспензии 100 мг / 5 мл; раствор для инфузий (2 мг / мл) во флаконах по 100, 200 и 300 мл.

Современная клиническая фармакология сложна и многообразна, арсенал лекарственных препаратов обширен и многолик. Поэтому своевременное пополнение и усовершенствование полученных знаний настоятельно необходимо. Рекомендация Сенеки «Non scholae, sed vitae discimus» («Учимся не для школы, а для жизни», лат.) весьма актуальна и в наше время.

(Л И Т Е Р А Т У Р А)

(1) Барт Чернов. Фармакотерапия неотложных состояний, пер. с англ. — М.: Медицинская литература, 1999. — 368 с.

(2) Белобородова Н. В. Инфекции, вызванные грамположительными микроорганизмами, и опыт применения ванкомицина в интенсивной терапии новорожденных / / Педиатрия. — 1997. — № 3.

(3) Белобородова Н. В. Стратегия и тактика антибиотикотерапии у детей высокого риска на основе системы микробиологического мониторинга. Автореф. дисс. д. м. н. — 1996. — 47 с.

(4) Богун Л. В. Обзор зарубежной печати по вопросам антибактериальной терапии / / Клиническая антибиотикотерапия. — 2005. — № 3. — С. 32–35.

(5) Машковский М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей в 2‑х томах. — Изд. 13. — Х.: Торгсинг, 1997.

(6) Таушниц Р. Антибактериальная химиотерапия. Изд. 2, испр. и доп., пер. с нем. — 1994. — 112 с.

(7) Jacoby G. A., Archer G. L. New mechanisms of bacterial resistance to antimicrobal agents. N Engl. J. Med. — 1991; 324: 601–12.

(8) Cohen M. L. Epidemiology of drug resistance: Implications for a post — antimicrobal era. Science1992; 257: 1050.

(9) Neu H. C. The crisis in antibiotic resistance. Science 1992; 257: 1064–73.

Карбапенемы обладают ультрашироким спектром действия, бактерицидным эффектом. Карбапенемы назначают, если не действует 4 поколение цефалоспоринов.

1 поколение – имипенем – разрушается дегидропептидазой-1 почек, поэтому комбинируют с ингибитором дегидропептидазы-1 циластатином 1:1; комбинированные препараты – тиенам, примаксин

2 поколение – меропенем

Вводят в/В, в/М 2-4 раза в сутки, хорошо проникают в полости и ткани, в т.ч. в с-м жидкость.

Спектр действия

Спектр действия: ультраширокий – заменяют комбинацию из 2-4 антибиотиков. 2 поколение более активно в отношении энтеробактерий и псевломонад. Природная устойчивость у хламидий, микоплазм, коринебактерий, микобактерий туберкулеза и лепры, некоторых видов псевдомонад, т.к.внутрь клетки антибиотик не проникает.

Показания к применению

Показания : резервные антибиотики при тяжелых инфекционных заболеваниях, имеющих аэробно-анаэробный характер. В послеоперационном периоде, в гинекологии, при сепсисе, менингите, осложненных инфекциях МВП, интенсивной терапии новорожденных, 2 поколение + менингит, вызванный полирезистентными Гр- бактериями.

Побочные эффекты

Побочные эффекты: карбапенемы относительно малотоксичны –

  • возможны аллергические реакции,
  • местно-раздражающее действие,
  • тромбофлебит,
  • диспепсия,
  • кандидоз,
  • редко – нефротоксичность, тремор, гипертонус мышц, парестезии, псевдомембранозный колит.