Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.ф.н.
Желчные кислоты в желчи находятся в виде конъюгатов с глицином и таурином, образуя парные кислоты. Желчь непрерывно вырабатывается гепатоцитами и выводится в просвет мельчайших желчных капилляров, ее суточная секреция составляет от 500 мл до 1 л.
Из желчных капилляров через междольковые желчные протоки желчь поступает в более крупные желчные сосуды, которые сливаются, образуя печеночный проток. Из этого протока желчь поступает в желчный пузырь. В области устья желчного протока и панкреатического протока располагается сфинктер Одди, который окружает оба протока. Желчь не поступает в проток поджелудочной железы, т.к. у каждого протока имеется свой собственный мышечный сфинктер. Выделение желчи и протеолитических ферментов поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку напрямую связано с поступлением пищи. В межпищеварительный период сфинктер Одди закрыт и облегчается наполнение желчного пузыря. В желчном пузыре желчь депонируется и концентрируется за счет реабсорбции воды. Пузырная желчь содержит воды 80-86%, рН равен 6,5-6,8. В нормальных физиологических условиях, при поступлении в двенадцатиперстную кишку кислого содержимого желудка, жиров пищи, происходит открытие сфинктера Одди, умеренное сокращение желчного пузыря и выделение желчи в желчный канал. Пересекая головку поджелудочной железы, желчь попадает в двенадцатиперстную кишку. В дистальном отделе тонкого кишечника ~20% первичных желчных кислот превращается под действием бактериальной микрофлоры во вторичные желчные кислоты. Примерно 90% желчных кислот с помощью активного транспорта реабсорбируется в систему воротной вены, далее эффективно поглощаются печенью, модифицируются и снова секретируются в желчь - возникает энтерогепатическая циркуляция. В течение суток такой кишечно-печеночный круговорот происходит 10-12 раз.
В процессе пищеварения желчь:
- повышает рН содержимого двенадцатиперстной кишки, снижая активность пепсина;
- повышает активность протеолитических ферментов, особенно липазы;
- облегчает эмульгирование и всасывание жиров;
- стимулирует желчеобразование (холерез) и ее выделение (холекинез);
- усиливает гидролиз и всасывание белков, углеводов;
- стимулирует пролиферацию и перистальтику кишечника;
- ускоряет всасывание жирорастворимых витаминов пищи;
- переводит в растворимое состояние холестерин, способствуя всасыванию, а по типу отрицательной связи усиливает его выведение;
- способствует удалению из организма билирубина;
- участвует в удалении чужеродных веществ, некоторых лекарств и их метаболитов;
- способствует набуханию содержимого толстого кишечника и облегчает акт дефекации (лат. defaecatio — очищение).
При снижении скорости выхода желчи в двенадцатиперстную кишку нормальный механизм пищеварения нарушается. Причин может быть несколько: уменьшение секреции желчи в печени и/или затруднение ее выхода из желчного пузыря; воспалительные процессы в желчных протоках и/или желчном пузыре. Такие нарушения корректируются использованием средств, способствующих принудительному образованию и/или выделению желчи. При хронических заболеваниях с недостаточным желчеотделением, таких как холецистит (воспаление желчного пузыря), холангит (воспаление желчных путей), гепатит (воспаление ткани печени), назначают желчегонные средства, стимулирующие желчеобразование. При других заболеваниях печени и желчевыводящих путей, например, холецистогепатитах (холестатическая форма хронического гепатита) или холелитиаз (желчекаменная болезнь) применяют одновременно стимуляторы желчеобразования, желчевыведения и средства, расслабляющие сфинктер Одди и желчные протоки. Расслабить сфинктер Одди и снять спазм общего желчного протока можно применяя М-холиноблокаторы или спазмолитики миотропного действия. Возникновению заболевания желчных путей способствует отсутствие образования хлористоводородной кислоты и пепсина в желудке (ахилия), поэтому проводят дополнительное лечение, направленное на регулирование желудочного и кишечного пищеварения.
Желчегонные средства принято делить на две группы: холекинетики (cholekinetika, cholagoga) и холеретики (сholeretica, сholesecretica).
Холекинетики — средства, обладающие спазмолитическим действием и способствующие выделению из желчного пузыря желчи. Выделение желчи регулирует гормон кишечника — холецистокинин. К холикинетикам относят: М-холиноблокаторы Атропин и Платифиллин ; спазмолитики миотропного действия — Папаверин, Дротаверин (Но-шпа), Эуфилин . Алкалоид берберин, содержащийся в листьях барбариса, настойка листьев барбариса обыкновенного и др. растительные препараты обладают слабым холеретическим и более выраженным холекинетическим эффектом. В связи с высокой вероятностью спастического воздействия берберина на матку его не рекомендуют применять при беременности. Холекинетическим действием обладают флавоноловые агликоны, содержащиеся в экстракте из листьев скумпии, - препарат «Флакумин » (тб., покр. обол. 0,02 г). Холикинетики усиливают сокращение желчного пузыря, что используется при дискинезии желчевыводящих путей.
К холекинетикам относят заменители сахара (сорбит, маннит, ксилит) и магния сульфат. Расслабление сфинктера Одди и сокращение желчного пузыря вызывает гипертонический раствор (10-25%) магния сульфата, который в подогретом виде вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку.
Гимекромон (Одестон) является производным изокумарина, оказывает холеспазмолитическое действие, избирательно влияя на желчные пути и сфинктер Одди. Желчегонное действие препарата проявляется в увеличении объема желчи, повышении секреции ее компонентов, уменьшается застой желчи, предотвращается кристаллизация холестерина и образование желчных камней. Применение препарата не ослабляет кишечную перистальтику и не влияет на АД. При продолжительном применении могут возникать диарея, метеоризм, абдоминальные боли, головная боль.
Правильное и своевременное применение желчегонных средств способствует улучшению пищеварительной функции ЖКТ, снижает нагрузку на гепатоциты, улучшает функциональное состояние печени, облегчая отток желчи, устраняет застой желчи в желчном пузыре, снижает воспалительные процессы в гепатобилиарной системе и уменьшает риск образования камней в желчном пузыре.
ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА. МАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА.
Желчь человека представляет собой секрет, который вырабатывается печеночными клетками. Этот секрет содержит:
билирубин (конечный продукт обмена гемоглобина)
желчные кислоты (конечные продукты обмена холестерина)
гормоны, витамины и другие физиологически активные вещества
фосфолипиды (лецитин)
Важную роль в переваривании и всасывании липидов играют желчные кислоты (холевая, дезоксихолевая, хенодезоксихолевая).
При некоторых заболеваниях ЖКТ могут нарушаться: желчеобразование и желчевыделение.
Это наблюдается при остром и хроническом холецистите, холангитах, хроническом гепатите, дискинезиях желчных путей. В этих случаях показано назначение желчегонных средств.
Желчегонные средства – это лекарственные препараты, повышающие секрецию желчи или способствующие ее продвижению по желчным путям в 12-перстную кишку.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЖЕЛЧЕГОННЫХ СРЕДСТВ по их влиянию на секрецию и выделение желчи:
Холеретики – средства, стимулирующие желчеобразование.
а) Истинные холеретики (содержат желчь и желчные кислоты)
холензим
б) Синтетические холеретики
циквалон
в) Холеретики растительного происхождения
бессмертник (цветки)
мята перечная
шиповник (плоды)
петрушка
флакумин
кукурузные рыльца
барбарис амурский
фламин (сухой концентрат бессмертника, содержащий флавоны)
оксафенамин
г) Гидрохолеретики
минеральные воды
препараты валерианы
Средства, стимулирующие желчевыделение
а) Истинные холеретики:
оливковое масло
берберина сульфат
б) Холеспазмолитики:
М-холинолитики
Теофиллин
Нитроглицерин
Папаверина гидрохлорид
магния сульфат
Средства, увеличивающие гидрофильностьжелчи и препятствующие образованию желчных камней: хенофальк (хендол).
Представленная классификация несколько условна, т. к. в большинстве случаев лекарственные средства обладают комплексным действием.
Рассмотрим холеретики. Эти препараты стимулируют желчеобразовательную функцию печени. Механизм действия холеретиков складывается из нескольких моментов:
непосредственная стимуляция секреторной функции печеночной паренхимы;
повышение осмотисческой фильтрации воды и электролитов в желчные капилляры;
стимуляция рецепторов слизистой тонкого кишечника, что усиливает желчеоразование.
Типичными истинными холеретиками являются аллохол и холензи. Это многокомпонентные препараты, общий компонент – желчь животных (сухая желчь).
Синтетические холеретикию Все синтетические препараты усиливают выработку желчи, увеличивают объем желчи, и у них имеется противовоспалительных эффект.
Холеретики растительного происхождения содержат большое количество эфирных масел, смол, флавонов и других биологически активных веществ. Отвары и настои из этой группы растений или таблетки, попадая в тонкий кишечник, стимулируют рецепторы слизистой оболочки кишечника, что увеличивает желчеобразование. Кроме того, каждое растение имеет свои черты действия. Например, спазмолитическое действие, присущее таким растениям, как бессмертник, кукурузные рыльца, мята перечная; противомикробное действие – пижма, бессмертник, мята перечная; тонизируют желчный пузырь – пижма, барбарис амурский, петрушка.
ГИДРОХОЛЕРЕТИКИ
Они увеличивают количество желчи за счет водного компонента:
усиливается секреция желчи;
ограничивается обратное всасывание воды и электролитов в желчном пузыре. Это ведет к увеличению коллоидной устойчивости желчи. Главными представителями гидрохолеретиков являются минеральные воды (Джермук, Нафтуся, Арзни, Смирновская, Славяновская). Желчегонное действия в этих водах оказывают сульфаты, а магний способствует повышению тонуса желчного пузыря.
ХОЛЕКИНЕТИКИ
Истинные холекинетики Холеспазмолитики
(МО 4 , сорбид, ксилит) (М-холинолитики, спазмолитики)
Истинные холекинетики повышают тонус повышают тонус желчного пузыря и одновременно снижают тонус желчных путей.
Механизм действия. Они раздражают слизистую оболочку 12-перстной кишки – выделяется холецистокинин, который взывает сокращение мышечной стенки желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди.
ХОЛЕСПАЗМОЛИТИКИ.
Они представляют собой препараты разных фармакологических групп, и механизм действия у них разный. Применяют из не только как холеспазмолитики, но в конечном счете они снимают спазм желчных путей, увеличивается прохождение желчи. Их применяют чаще всего при дискинезии желчных путей, которая сопровождается болевыми приступами (М-холинолитики, но-шпа, папаверин).
МАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА
Маточные средства – это лекарственные препараты, влияющие на тонус и сократительную деятельность миометрия (моточной мускулатуры).
Классификация маточных средств
Средства, стимулирующие мускулатуру матки.
Усиливающие ритмические сокращения миометрия:
а) препараты группы окситонина:
окситонин
дезаминоокситоцин
питуитрин
гифотоцин
б) препараты простагландинов:
динопрост
динопростон
Усиливающие тоническое сокращение миометрия:
а) спорынья и алкалоиды:
эргометрин
метилергометрин
эрготамин
б) котарнина хлори.
Средства, стимулирующие тонические и ритмические сокращения матки:
сферофизин
пахикарпина гидройодид
«Малые» маточные средства:
экстракт водяного перца
настойка листьев барбариса амурского
экстракт травы пастушьей сумки
экстракт чистеца буквицецветного
Средства, расслабляющие мускулатуру матки (токолитики)
партусистен
ритодрин
Маточные средства применяют для усиления или ослабления сокращения матки при родах, для остановки маточных кровотечений.
Окситоцин – гормональный препарат, из задней доли гипофиза.
Механизм действия: возбуждение адренорецепторов клеточных мембран миометрия. При возбуждении рецепторов снижается поляризация мембраны мышечных клеток массы. Это ведет к:
усилению проницаемости мембран для К + (повышение возбудимости);
усиливается высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, а кальций необходим для связывания тропонина и усиления взаимодействия актина и миозина. В результате – сокращение миометрия;
подавляется образование ц-АМФ, который связывает кальций, что ведет к ослаблению, сокращения актомиозинового комплекса.
Надо учитывать, что малые дозы окситоцина вызывают ритмическое сокращение матки, а большие дозы могут вызвать тетаническое сокращение матки (может наступить асфиксия плода, разрыв матки).
Окситоцин увеличивает выделение молока молочными железами.
Питуитрин – гормональный препарат из задней доли гипофиза крупного рогатого скота и свиней.
Он содержит 2 действующих вещества:
окситоцин(сокращает маточную мускулатуру);
вазопрессин (сокращает сосуды и повышает АД).
Питуитрин не назначается женщинам, страдающим гипертонической болезнью, из-за содержащегося в нем вазопрессина.
В последнее время для стимуляции родовой деятельности все чаще применяют простагландины . На матку оказывают влияние простагландины группы. Они вызывают повышение тонуса и моторики матки, причем действуют и на беременную и на не беременную матку.
Механизм действия простагландинов на матку связан с возбуждением специфических рецепторов, заложенных в мембранах мышечных клеток. Возбуждение этих рецепторов приводит в действие сократительный механизм миометрия -–наступают ритмические сокращения матки.
Фармакокинетика простагландинов:
Простагландины быстро инактивируются в организме, поэтому вводят обычно в/в капельно. Роды наступают через 1-4 часа. Метаболизм происходит в печени, легких, почках. Выделяются метаболисты простагландинов почками.
Показания к применению:
стимуляция родовой деятельности
остановка тяжелых послеродовых кровотечений
прерывание беременности до 15 недель
Путь введения: в вену, в матку (для абортов)
Побочные явления: диспепсия (тошнота, рвота, понос), тахикардия, бронхоспазм, флебит (при внутривенном введении).
Противопоказания: бронхиальная астма, эпилепсия.
Препараты спорыньи применяются с давних времен для остановки послеродовых кровотечений.
В акушерской практике используют препараты двух алкалоидов спорыньи: эргометрина и эрготамина. Механизм действия этих препаратов связан с избирательным возбуждением альфа- адренорецепторов матки. В результате наступает сокращение мощного слоя мышцы матки и мышцы шейки матки. Это приводит к механическому сдавливанию кровеносных сосудов, косо расположенных в миометрии. Кровотечение прекращается.
Сравнительная таблица эргометрина и эрготамина
|
Препарат |
Действие на миометрий |
Действие на альфа-адренорецепторы |
|
Эргометрин |
Быстрое сокращение маточной мускулатуры. При внутривенном введении эффект через 1 минуту. Значительный латентный период. После внутривенного введения сокращение маточной мускулатуры развивается медленно. |
Отсутствует альфа-юлокирующий эффект. Является частичным антогонистом, частичным антогонистом альфа-адренорецепторов. При длительном введении преобладает альфа- адреномиметический эффект – спазм пераферических сосудов и повреждение эндотелия. |
|
Эрготамин |
Острое отравление препаратами спорыньи часто наступает в связи с попыткой вызвать аборт. Преобладают симптомы, связанные с действием на ЦНС: двигательное возбуждение, судороги, рвота (возбуждение триггерной зоны), снижение АД по типу ортостатического коллапса (угнетение сосудодвигательного центра).
Длительное применение препаратов спорыньи приводит к хроническому отравлению (эрготизм). В настоящее время практически не встречается. Две формы эрготизма:
«огонь св. Антония» - гангренозная форма;
«злая корча» – судорожная форма
«Малые» маточные средства – препараты растительного происхождения, полученные из водяного перца, пастушьей сумки, барбариса. Они применяются в гинекологии для лечения различных маточных кровотечений при патологиях, не связанных с беременностью.
Токолитические средства – это лекарственные препараты, ослабляющие сокращение беременной матки при ее чрезмерной активности.
Токолитические средства можно разделить на 3 группы:
бета 2 - адреномиметики(партусистен, ритодрин).
Средства, угнетающие синтез простагландинов (ацетилсалициновая кислота, индометацин).
Средства, приводящие к изменению содержания и передвижения ионов кальция (магния сульфат).
Бета-адреномиметики. Механизм токолитического действия бета 2 -адреномиметиков заключается в том, что в матке заложены бета 2 -адренорецепторы и при их возбуждении происходит расслабление гладкой мускулатуры матки. Вот почему эти препараты назначают как средства, ослабляющие сокращение матки при преждевременных схватках.
Средства, угнетающие синтез простагландинов (ацетилсалициновая кислота, индометацин).
Механизм токолитического действия этих препаратов заключается в том, что они блокируют активность фермента циклооксигеназы, и синтез простагладинов уменьшается. А простагладины стимулируют маточную мускулатуру.
Применяют ацетилсалициновую кислоту по 0,5 г. 4-6 раз в день.
Третья группа токолитических средств – препараты магния (МО 4). Механизм токолитического действия препаратов магния: магний конкурентов вытесняют ионы кальция из саркоплазматического ретикулума, истощают запасы кальция. Это приводит к снижению возбудимости маточной мускулатуры.
Как токолитическое средство магния сульфат вводят внутримышечно по 10 мл. раствора 2-4 раза в день.
Наиболее главный механизм их лечебного действия заключается в cледующем:
стимуляция секреторной функции паренхимы печени, приводящая к усилению секреции желчи
повышение осмотического градиента между желчью и кровью, что обуславливает осмотическую фильтрацию в желчные капилляры воды и электролитов
увеличение тока желчи по желчным протокам, что приводит к предупреждению восхождения инфекции и уменьшению воспалительного процесса
увеличение в желчи холатов, что уменьшает возможность выпадения холестерина желчи в осадок
а/ препараты, содержащие желчные кислоты (они в большей степени увеличивают объем желчи):
хологон (дегидрохолевая кислота)
дехолин (натриевая соль дегидрохолевой кислоты)
мексаза (комбинированный препарат: бромелин, панкреатин, дегидрохолевая кислота, оксихинолин; оптимизирует кишечное пищеварение, оказывает желчегонное и антисептическое действие)
б/ препараты, содержащие желчь животных (они в большей степени повышают содержание холатов):
аллохол (комбинированный препарат: сухая желчь, экстракт чеснока и крапивы, активированный уголь)
холензим (комбинированный препарат: сухая желчь, высушенные поджелудочная железа и слизистая тонкого кишечника; имеет в своем составе пищеварительные ферменты, оказывает желчегонное и спазмолитическое действие)
дигестал и фестал (комбинированные препараты: содержат панкреатические ферменты, гемицеллюлозу и экстракт желчи)
лиобил - препарат лиофилизированной бычьей желчи
в/ синтетические холеретики :
никодин (дополнительно обладает противовоспалительным и антимикробным действием (за счет присутствия формальдегида в составе молекулы)
циквалон - производное циклогексанона
оксафенамид - производное салициловой кислоты, увеличивает объем желчи за счет гидрохолеретического действия, при этом снижается вязкость желчи; уменьшается уровень холестерина и билирубина в крови
холестил - препарат, содержащий в своем составе химическое соединение гимекромон, обладающее спазмолитическим и холеретическим эффектами
г/ растительные холеретики : эта группа ЛС весьма разнообразна и достаточно многочисленна; механизм холеретического действия обусловлен наличием в их составе эфирных масел, смолистых соединений, флавонов, фитостеринов, витаминов и других соединений.
Применяются следующие препараты:
отвары: из цветков бессмертника, кукурузных рылец, петрушки, плодов барбариса, тмина, корня цикория
настои: из листьев мяты перечной, одуванчика, вахты трехлистной, травы чистотела
моно-экстракты: фламин (бессмертник), холосас (шиповник), танафлон (пижма)
комплексные препараты:
холагол (корень куркумы, эмодин из крушины, магния салицилат, эфирные масла, спирт, оливковое масло) в виде раствора
олиметин (мята перечная, масло терпентинное очищенное, масло аирное и оливковое, сера очищенная) в виде капсул
холафлус (листья шпината, плоды чертополоха, трава чистотела, трава тысячелистника, корень солодки, корневище ревеня, корень и трава одуванчика, алоэ, корневище и масло куркумы, трава ревухи) в виде порошка. Препарат обладает комплексным действием: желчегонное и спазмолитическое, стимуляция желудочной и панкреатической секреции, оптимизация внутрикишечного пищеварения, послабляющий эффект.
полифитохол - сумма экстрактов из цветков бессмертника и пижмы, листа мяты и крапивы, корня солодки и плодов шиповника.
Все препараты из группы растительных холеретиков кроме специфического холеретического действия обладают также противомикробным, противовоспалительным, холеспазмолитисеким и холекинетическим эффектами.
д/ гидрохолеретики : к препаратам этой группы относят в основном минеральные воды «Ессентуки» (№№ 17 и 4), «Арзни», «Нафтуся», «Славянская» и др., которые увеличивают количество желчи за счет водного компонента, ограничения обратного всасывания воды и электролитов в желчном пузыре и протоках и повышения коллоидной устойчивости желчи. Это зависит от содержания в воде анионовSO 4 , связанных с катионами натрия (желчегонное действие) и магния (холекинетическое действие).
Холекинетики - препараты, стимулирующие желчевыделение
Препараты данной группы в зависимости от механизма действия разделяются на следующие подгруппы:
а/ холецистокинетики - препараты, оказывающие раздражающее действие на слизистую оболочку 12-ПК, что сопровождается выделением холецистокинина, который в свою очередь стимулирует сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди. Таким действием обладают: яичный желток, ксилит, сорбит, магния сульфат, берберин (алкалоид листьев барбариса), настойка листьев барбариса, отвар пижмы, подсолнечное, оливковое и облепиховое масла.
б/ холеспазмолитики - препараты, вызывающие расслабление гладкой мускулатуры желчных протоков. К этой группе относятся холинолитики (атропин, платифиллин, метацин, экстракт белладонны) и миотропные спазмолитики (папаверина гидрохлорид и дротаверин (но-шпа)
Выбор желчегонного средства для проведения рациональной фармакотерапии осуществляется в зависимости от фазы (обострение или ремиссия) патологического процесса (например, хронический холецистит) и сопутствующего типа дискинезии (гипо- или гипертонического):
гипотоническая дискинезия - холецистокинетики
гипертоническая дискинезия - холеспазмолитики
хронические воспалительные заболевания (холецистит, холецистогепатит, холангит) в стадии ремиссии - холеретики, содержащие желчь, растительные холеретики, оксафенамид
повышенная литогенность желчи - истинные холеретики, холецистокинетики
СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХОЛЕЛИТИАЗА
Профилактика холелитиаза с помощью медикаментозных средств по существу заключается в проведении коррекции нарушений липидного и, прежде всего, холестеринового обмена, поскольку установлено, что около 70% всех камней желчного пузыря состоят из холестерина. Для целей коррекции служат лекарственные препараты, способствующие нормализации функции липидтранспортной системы крови - гиполипидемические средства. Наиболее часто в качестве гиполипидемических средств применяются следующие группы препаратов:
Группа статинов: ловастатин (мевакор), правастатин (правазин, липревил), симвастатин (денан, зокор), флувастатин (лескол)
Никотиновая кислота и ее аналоги: ниацин, никалекс, аципимокс (ольбетам)
Пробукол (лурзель)
Препараты эссенциальных фосфолипидов (липостабил)
Витаминные комплексы (витамин Е, С и бета-каротин)
Для медикаментозного растворения уже образовавшихся холестериновых камней широко используются хенодезоксихолевая (ХДХК) и урсодезоксихолевая (УДХК) кислоты. Оптимальное проведение данного мероприятия зависит от соблюдения ряда условий и требований:
камни должны быть чисто холестериновыми
их размер не должен превышать 15-20 мм
функция желчного пузыря должна быть полностью сохранена
наполненность желчного пузыря камнями не должна превышать 50%
пузырный проток должен быть проходимым
общий желчный проток и желчные протоки должны быть свободными от камней
необходимо избегать применения фибратов (клофибрат), секвестрантов (холестирамин), эстрогенов и антацидов - способны усиливать холелитиаз
чем больший срок существования камней (более 2-3 лет), тем меньше успех - повышена степень минерализации
Механизм лечебного действия ХДХК (хенофалк) и УДХК (урсофалк) заключается в следующем:
а/ угнетение всасывания холестерина в кишечнике и
б/ торможение синтеза холестерина в печени (блокада фермента ГМГ-КоА-редуктазы), что снижает поступление холестерина в желчь, а это создает условия для удержания данного количества холестерина с помощью мицелл во взвешенном состоянии - препятствие к образованию новых камней
в/ образование препаратами с холестерином жидких кристаллов - растворение желчных камней
Методика применения данных препаратов хорошо описана во многих руководствах и монографиях, в частности в «Руководстве» А.Н.Окорокова. Лечение, как правило, продолжительное - от 3-6 месяцев до 2-3 лет. Статистика свидетельствует, что полное растворение камней наблюдается в 50% случаев, в 30% - частичное. В некоторых случаях процент полного растворения достигает 70. Клиническая практика утверждает, что эффективность и безопасность урсофалка по сравнению с хенофалком выше.
СРЕДСТВА ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ОБЩЕЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА
Многочисленные клинические наблюдения подтверждают наличие угнетения клеточных и гуморальных факторов иммунной защиты организма при хроническом холецистите, особенно в сочетании с хронически протекающими гастритом с секреторной недостаточностью, колитом, панкреатитом, гепатитом. Особенно явно снижается содержание в сыворотке крови иммуноглобулина А, играющего важную роль в патологии пищеварительных органов. Следует также отметить и тот факт, что антибиотикотерапия может значительно усугубить данные изменения.
В этой связи после предварительного изучения иммунного статуса пациента целесообразно использование иммуномодулирующих препаратов. Для этих целей применяются следующие фармакологические средства:
синтетические препараты: левамизол (декарис) - стимулирует фагоцитоз, функцию Т- и В-лимфоцитов
препараты тимуса: Т-активин, тимоптин, тималин - стимулируют функции (в основном) Т-лимфоцитов
препараты из костного мозга свиней и телят: миелопид - стимулирует Т- и В-лимфоциты
дрожжевые экстракты: натрия нуклеинат - стимулирует Т- и В-лимфоциты, фагоцитоз, факторы неспецифической резистентности
В качестве средств, усиливающих неспецифическую резистентность организма широко используют адаптогены: сапарал, экстракт элеутерококка, настойка женьшеня, китайского лимонника, пантокрин и др.
Для нормализации функции вегетативной нервной системы, нарушения которой являются одним из патогенетических звеньев билиарной патологии, имеет смысл применение и таких групп лекарственных препаратов как седативные средства, транквилизаторы и антидепрессанты.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ
В этиологии болезней печени, таких как острый и хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, существенную роль играют вирусы. Большинство случаев вирусного гепатита обусловлено пятью вирусами: гепатита А, В, С, Д и Е. Предполагают существование вируса гепатита F(фульмитантный гепатит) и в 1995 году был клонирован и охарактеризован вирус гепатитаG. Эпидемиология этих вирусов пока еще малоизучена. Наибольшее значение в терапевтической практике имеют вирусы гепатита В, С и Д, которые нередко вызывают развитие хронического гепатита с исходом в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.
В патогенезе «люпоидного» гепатита имеют место аутоиммунные процессы, а хроническое злоупотребление алкоголем (80 г/сут в течение 5-8 лет) приводит к развитию хронического алкогольного поражения печени, протекающего по варианту стеатоза, фиброза, алкогольного гепатита, цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы.
Причинами хронического поражения печени могут быть ряд лекарственных средств (салицилаты, тетрациклины, метотрексат, фторотан, изониазид, парацетамол и др.), химических соединений (ССL 4 . тринитротолуол и др.) и наследственные метаболические дефекты: накопление меди (болезнь Вильсона-Коновалова), железа (гемахроматоз).
В этой связи, а также с учетом особенностей патогенеза того или иного типа поражения печени, используются различные медикаментозные возможности.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Противовирусное лечение по своей сути является этиотропным и обычно оказывает влияние на фазу репликации вируса. В конечном итоге это предупреждает развитие и интегративной фазы, при которой фрагмент вируса интегрируется с ДНК гепатоцита с последующим образованием специфических серологических маркеров репликации вирусных частиц: например, HB s Agи др.
Для подавления фазы репликации вирусов применяют следующие препараты.
Интерфероны
Это особые низкомолекулярные белки, для которых характерны следующие фармакологические эффекты: противовирусный, антипролиферативный и иммуномодулирующий. Интерфероны являются основными средствами для лечения гепатитов, на фоне которого снижается смертность больных, степень интоксикации, активность аминотрансфераз и наблюдается исчезновение маркеров вирусной инфекции.
Препараты интерферонов по составу делятся на ,и-интерфероны. Наибольшее практическое применение получили-интерфероны.
По времени создания интерфероны делятся на:
а/ препараты 1 поколения:
человеческий лейкоцитарный - эгиферон
человеческий фибробластный () - ферон
человеческий лимфобластоидный - велферон
б/ препараты 2 поколения:
человеческий рекомбинантный: берофор, инрек, интрон, роферон, реаферон (получены с помощью клонирования гена -интерферона в клетках кишечной палочки и дрожжей)
Анализ результатов клинического применения -интерферонов (ИФН) показал их эффективность всего у трети больных хроническим вирусным гепатитом. Тем не менее,-ИФН являются практически единственным эффективным средством лечения хронического гепатита С.
Недостатками терапии -ИФН являются:
а/ появление рецидивов вирусной инфекции (возобновление репликации вируса) после прекращения лечения, что связывают с образованием в организме антител к -ИФН в период от 1 до 8 мес от начала терапии
б/ возникновение побочных эффектов:
гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, недомогание и др.) - они сохраняются в течение нескольких первых недель
угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения)
аутоиммунные нарушения
К сожалению, у конкретного больного предсказать эффект терапии с помощью -ИНФ и возможность появления пробочных эффектов невозможно.
Интерлейкины
Они являются медиаторами и модуляторами иммунных реакций. Из 12 типов выделенных интерлейкинов (ИЛ) для лечения хронической вирусной инфекции печени используется лишь ИЛ-2. Он продуцируется в основном Т-лимфоцитами (хелперами) и является основным индуктором -ИФН. Эффективность препарата невысокая.
Аденин-арабинозид
Видарабин - тормозит репликацию вируса, снижает активность ДНК-полимеразы. Эффективность низкая. Характерны побочные эффекты: нейромиопатия, пирогенные реакции.
Другие препараты
Определенные надежды в лечении хронических вирусных гепатитов связываются с препаратом рибавирин (рибамидил, виразол) иламивудин (аналог зидовудина) - синтетические противовирусные средства нуклеозидного строения. Кроме того надежды возлагаются и на новый класс противовируных препаратов - индукторы интерферона.
Индукторы ИФН представляют собой разнородную группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, способных стимулировать образование ИФН:
а/ синтетические соединения :
низкомолекулярные: флуорены (амиксин), азотные основания (циклофен)
полимеры: полудан и др.
б/ природные соединения :
низкомолекулярные: полифенолы (рагосин, гозамидон и др.)
полимеры: двуспиральные РНК (ларифан, ридостин)
Важнейшим свойством индукторов ИФН является их универсально широкий диапазон противовирусной активности. В недалеком будущем данные препараты найдут достойное применение в лечении вирусных гепатитов. Пока же они применяются в основном для местного лечения герпетических поражений глаз, слизистых оболочек, гриппа, риновирусной инфекции и др.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Выделяют следующие группы препаратов:
Гормональные средства
Использование глюкокортикоидных средств (ГКС) для лечения хронической печеночной патологии связано со многими проблемами.
Среди положительных эффектов ГКС, используемых в этих случаях, следует выделить следующие:
а/ снижение образования иммунных комплексов
б/ противовоспалительное действие
в/ анаболический эффект
Однако имеются и отрицательные последствия применения ГКС при лечении заболеваний печени, особенно вирусного происхождения - индукция репликации вируса гепатита В и подавление функции макрофагов, что задерживает элиминацию вируса из организма. В этой связи ГКС обычно назначают лишь при тяжелом клиническом течении патологического процесса с резким изменением функциональных проб и активности ферментов. Доза преднизолона, например, в начале лечения не превышает 20-30 мг/сут, затем ее постепенно снижают через 3-4 недели. При применении ГКС возможны и другие побочные эффекты: повышение АД, кушингоид, гипергликемия, стероидные язвы, остеопороз и др.
В последнее время, учитывая вышесказанное, для лечения заболеваний печени рекомендуют комбинировать ГКС с противовирусными препаратами.
Негормональные средства
Из препаратов данной группы чаще всего используются азатиоприн (иммуран) и делагил (хингамин). Цитостатики способны подавлять иммуннологический процес, образование АТ (и аутоантител), вызывают противоспалительный эффект.
Учитывая низкую эффективность цитостатиков при монотерапии, их чаще применяют совместно с ГКС (преднизолоном). Кроме того, для цитостатиков характерны и ряд побочных эффектов: цитопения, обострение очагов инфекции, угнетение функции половых желез, гепатотоксичность (для азатиоприна) и диспепсия, кожные реакции, лейкопения, пигментный ретинит (для делагила). Цитостатики также могут индуцировать репликацию вируса.
ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ
Препараты данной группы оказывают стимулирующее и нормализующее влияние на иммунную систему, усиливают клеточный иммунитет, устраняют деффект иммунной системы у больного ХАГ в ответ на вирус гепатита В и, таким образом, способствуют элиминации вируса.
Применяют следующие препараты:
а/ Д-пеницилламин (купренил) - оказывает коллагенингибирующее действие (в случае раннего фиброза), увеличивает количество Т-супрессоров, блокирует аутоиммунные реакции
б/ Натрия нуклеинат - обладает мягким иммунномодулирующим действием
в/ Препараты вилочковой железы: тималин, тимоген, Т-активин - увеличивают главным образом количество Т-лимфоцитов, улучшают функцию макрофагов, повышают функцию Т-супрессоров.
СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
В лечении заболеваний печени определенное место занимают средства метаболической терапии. Они оказывают положительное влияние на функциональное состояние гепатоцитов. Средства для проведения метаболической терапии имеют еще одно название - гепатопротекторы. В последнее время сам термин и идеология проведения гепатопротективных мероприятий оказались под сомнением в связи с их малой клинической эффективностью, а также с тем, что гепатопротекторы при активном воспалительном процессе в печени могут ухудшить ее состояние и усилить холестаз. Тем не менее, препараты данной группы весьма широко применяются при патологии печени.
Общепринятой классификации гепатопротекторов не существует. В какой -то степени может претендовать на универсальность классификация, разработанная Венгеровским А.И. и Саратиковым А.С. (1987). В ней выделяют следующие группы препаратов:
Антиоксиданты : лечебный эффект связан с ослаблением прооксидантного действия гепатотропных ядов, во многом определяющего патогенез их повреждающего действия на печень
витамин Е (-токоферола ацетат)
препараты печени: сирепар, витогепат
растительные флавоноиды: силибор, силимарин (легалон, карсил), флакозид - флавоноидный гликозид амурского бархата и бархата Лаваля, катерген (цианиданол) - экстракт индийской акации
полифенольные комплексы зубчатки поздней, яблони ягодной, скабиозы венечной
желчегонные средства: сухой экстракт шиповника, холосас, фламин
комплексные средства: лив-52
Ингибиторы микросомальных ферментов печени : их терапевтическое действие обусловлено уменьшением образования токсичных метаболитов гепатотропных ядов и ослаблением их повреждающего действия на печень
дитиокарб
метирапона тартрат
пиперонилбутоксид
Препараты, восстанавливающие целостность мембран гепатоцитов :
эссенциале - препарат, который представляет из себя фосфатидилхолин, богатый ненасыщенными «эссенциальными» жирными кислотами. Он непосредственно включается в фосфолипидную структуру мембран гепатоцитов и восстанавливает их целостность
Стимуляторы метаболических процессов :
витаминные препараты: кальция пангамат, липоевая кислота, липамид, оротовая кислота, витамин Е
коферменты: кокарбоксилаза, пиридоксаль-5-фосфат
нуклеозиды: фосфаден, рибоксин
аминокислоты: гептрал (адеметионин) - активное вещество представлено S-аденозил-L-метионином, представляющее собой активный донатор метильных группировок и предшественник тиоловых соединений. Применяется в таблетках и для иньекций (сухое лиофилизированное вещество)
СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ
Показаниями для проведения внутривенных инфузий с дезинтоксикационной целью являются: гепатоцеллюлярная недостаточность, выраженный холестатический синдром и прекоматозное состояние. Для этого используют: растворы гемодеза, 5% глюкозы, альбумина, полиамина и др. Показано капельное введение изотонического раствора хлорида натрия, раствора Рингера.
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ
Для этих целей используют следующие мероприятия:
полное прекращение употребление алкоголя
лечебное питание (стол № 5)
поливитаминные и коферментные средства
эссенциале
легалон, катерген
метадоксил (метадоксин) - пиридоксаль-пирролидон-карбоксилат - ускоряет выведение алкоголя и ацетальдегида из организма, активируя ферменты, участвующие в его метаболизме; тормозит образование коллагена и фибронектина (профилактика цирроза), снижает патологическое влечение к алкоголю, обладает антиоксидантным и гиполипидемическим действием.
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ СИНТЕЗ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В ПЕЧЕНИ
Избыточный синтез коллагена является важнейшим патогенетическим фактором при циррозе печени. Для подавления его образования применяют: колхицин, метадоксил, Д-пеницилламин и некоторые другие ЛС, эффективность которых пока проблематична.
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАЖНЕЙШИХ ПРОЯВЛЕНИЙ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ
К важнейшим проявлениям хронических диффузных заболеваний печени относят кожный зуд, асцит, энцефалопатию и кровотечение из расширенных вен пищевода.
Средства для лечения кожного зуда
Кожный зуд наблюдается при холестатических поражениях печени (холестатический гепатит, билиарный цирроз и др.) и обычно сочетается с повышением уровня прямого билирубина крови и активности щелочной фосфатазы и ГГТП. Патогенез кожного зуда во многом обусловлен накоплением желчных кислот, хотя все точки над «i» до конца еще не расставлены.
С целью борьбы с кожным зудом применяют:
Секвестранты желчных кислот (смолы) - холестирамин, колестипол
Урсодезоксихолевую кислоту
Фенобарбитал - седативный эффект, индукция печеночных ферментов и влияние на выведение желчи
Антагонисты опиоидов - налоксон, налмефен
Антагонисты 5НТ 3 -серотониновых рецепторов - ондансетрон; обычно используется как противорвотное средство, а в/в введение препарата в виде болюса (8 мг) сопровождается устранением зуда на период до 24 часов
Результаты применения подобных средств при болезнях печени являются предварительными, а эффективность их еще не до конца изучена.
Средства для лечения асцита
Причиной асцита при болезнях печени является выраженная портальная гипертензия, а также снижение онкотического давления (нарушен синтез альбуминов при гепатоцеллюлярной недостаточности) и повышение активности РААС (из-за снижения оттока крови от печени и общего периферического сопротивления на фоне циркуляции эндогенных вазодилятаторов). При прогрессировании асцита у больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью может развиться гепаторенальный синдром (почечная недостаточность).
Лечебные мероприятия:
Ограничение потребления жидкости и солей
Антагонисты альдостерона - спиронолактон (верошпирон) в дозе от 100 до 400 мг/сут
Комбинация верошпирона с петлевыми диуретиками при тяжелом асците и наличии периферических отеков: фуросемид от 40 до 120 мг/сут
Цель диуретической терапии: увеличение диуреза не более чем на 500 мл (снижение массы тела на 0,5 кг/сут). Форсирование диуреза при отсутствии периферических отеков может привести к снижению ОЦК и нарушению функции почек.
Асцит считается рефрактерным к диуретикам, если дозы верошпирона и фуросемида достигают, соответственно 400 и 160 мг/сут
Парецентез и др. мероприятия (трансюгулярные внутрипеченочные портосистем ные шунты)
Аминогликозиды, цефалоспорины 3 поколения (цефотаксим, цефтриаксон и др.) и фторхинолоны для лечения осложнения асцита - асцит-перитонита.
Средства для лечения печеночной энцефалопатии
Патогенез данного осложнения до конца не изучен, предполагают комбинацию различных механизмов: воздействие на ЦНС нейротоксических веществ кишечного происхождения - аммиака и ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин, триптофан). Важное значение в лечении энцефалопатии принадлежит устранению факторов, способствующих ее развитию и прогрессированию:
инфекция
ЖКТ-кровотечение
повышенное потребление белка с пищей
ЛС - опиаты и бензодиазепины
дегидратация
гипокалиемия
Лечебные мероприятия:
Ограничение приема белка с пищей
Сифонные клизмы
Невсасывающиеся дисахариды: лактулоза (нормазе) - сироп, лакцитол (близок к лактулозе, но менее сладкий), лактоза - уменьшают всасывание азота в кишечнике за счет ускорения пассажа пищи по ЖКТ
Для уменьшения продукции аммиака бактериями используют неомицин (плохо всасывающийся антибиотик) и метронидазол.
Эффективность других методов лечения (орницетил, глутаминовая кислота, фалькамин - препарат разветвленных аминокислот) в лечении печеночной энцефалопатии не доказана.
Средства для лечения кровотечений из варикозно
расширенных вен пищевода
Данная патология является наиболее грозным осложнением портальной гипертонии, которая особенно часто встречается при алкогольном циррозе печени.
Тактика лечения заключается в следующем:
Во время ранней эндоскопии проведение склеротерапии (этаноламин, натрия тетрадецил сульфат, этанол) или перевязки расширенных вен
Остановка кровотечений из варикозно-расширенных вен:
вазопрессин (сосудосуживающий эффект и снижение давления в портальной вене)
нитроглицерин в/в для снижения ПЭ вазопрессина, связанных с его сосудосуживающим действием (нитроглицерин и сам может снизить давление в портальной системе)
комбинация вазопрессина и нитроглицерина позволяет остановить кровотечение примерно у 1/2 больных с портальной гипертензией
октреотид (сандостатин) - синтетический аналог соматостатина, в последнее время стали использовать для остановки кровотечений; эффективность - 65% (сопоставима со склеротерапией)
комбинация: октреотид + склеротерапия
Профилактика повторных кровотечений:
адреноблокаторы (хотя вопрос о целесообразности их применения остается спорным - частота кровотечений снижается, однако благоприятного влияния на смертность больных не выявлено)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПЕЧЕНЬ
Проблемы, возникающие на уровне тендема ЛС-печень весьма актуальны, что обусловлено рядом причин:
а) печень - основной орган биотрансформации ЛС, причем часть из них подвергается биологической инактивации, а часть - превращается в метаболиты, обладающие биологической активностью или даже токсичностью
б) печень подвергается воздействию ЛС в значительно более высоких концентрациях, чем другие органы, особенно после перорального приема
Отсюда вытекают 2 важных вывода:
ЛС могут оказывать прямое повреждающее влияние на печень или иным образом воздействовать на ее функции.
Заболевания печени могут отражаться на ФД и ФК ЛС.
ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ГЕНЕЗА
Предсказуемые, дозозависимые повреждения печени :
а) Непосредственные повреждения клеток печени (гепатоцеллюлярные) - зависят от дозы:
ацетоминофен (парацетомол) - в больших дозах (более 1,5 г/сут)
салицилаты (более 2 г/сут)
тетрациклины (более2 г/сут)
метотрексат (более 1,5-2 г/сут)
азотиоприн
препараты железа
б) Нарушение метаболизма и экскреции билирубина: наблюдается желтуха на фоне минимальных изменений функциональных тестов
препараты мужских половых гормонов и аноболические стероиды
рифампицин
фузидин натрия
контрастные средства для холецистографии
Непредсказуемые , независимые от дозы поражения печени
Частота их не высока и проявляются чаще всего общими для аллергии признаками: лихорадка, артралгия, кожная сыпь, лимфоаденопатия.
Клинически протекают по разному:
а) острый гепатоцеллюлярныей некроз : галотан, карбомазепин, натрия вальпроат, фенобарбитал, ниаламид, индометацин, ибупрофен, изониазид, ПАСК, СФА, метилдопа, хинидин
б) хронический активный гепатит : метилдопа, изониазид
в) холестатический гепатит : фенотиазины (аминазин), хлорпропамид
Другие лекарственные поражения печени
Синтетические андрогены и контрацептивы для перорального приема при длительном приеме (более 5 лет) провоцируют развитие доброкачественных опухолей печени, повышается также риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы,
хотя абсолютная величина ее не велика.
ИЗМЕНЕНИЯ ФК И ФД ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ ПЕЧЕНИ
Изменения ФК
Факторы, влияющие на изменения ФК при заболеваниях печени:
снижение метаболической функции печени
недостаточное снабжение гепатоцитов кровью на фоне портально-системного шунтирования
снижение связывания ЛС с белками крови на фоне гипопротеинемии
потеря эффективности ЛС в результате их попадания в асцитическую или отечную жидкость
Изменения ФК препаратов зависят от особенностей их биотрансформации в функционально неизмененной печени:
а) ЛС, быстро метаболизирующиеся в печени - при циррозе печени значительно увеличивается системная биодоступность таких препаратов, как пропранолол, лабеталол, пентазоцин и др.
б) ЛС, медленно метаболизирующиеся в печени - при заболевании печени удлиняется Т 1/2 таких препаратов как диазепам, лоразепам, фенобарбитал, теофиллин, клиндамицин и др.
Изменения ФД
Эти изменения при патологии печени могут быть обусловлены:
изменением реакции эффекторных клеток в тканях
нарушением водно-электролитного баланса с задержкой натрия, асцитом и отеками
Эти факторы изменяют реакцию организма на ЛС и поэтому требуют модификации их применения:
а) опиодные аналгетики могут провоцировать коматозное состояние
б) натрия вальпроат может провоцировать гепототоксичность
в) НПВС могут провоцировать задержку натрия и повышать риск ЖКТ-кровотечений
г) калийнесберегающие диуретики могут провоцировать развитие комы
д) запоры, развивающиеся на фоне применения аллюминий - или кальцийсодержащих препаратов, предрасполагают к развитию энцефалопатии
е) контрацептивы могут провоцировать холестаз
ж) метформин может вызвать молочно-кислый ацидоз
з) бутамид и хлорпропамид могут вызвать гипогликемии.
Холеретики (стимулируют образование желчи). Истинные (увеличивают секрецию желчи и желчных кислот): содержащие желчные кислоты: холензим, холагол, холосас, дехолин; синтетические: циквалон, оксафенамид.
Растительного происхождения: мята перечная, пижма, шиповник. Гидрохолеретики (увеличивают водный компонент желчи): валериана, са-лицилат натрия, минеральная вода.
Холекинетики (повышают тонус желчного пузыря и снижают тонус желчных путей): сульфат магния, сорбит, ксилит, берберин, холецистокинин, облепиховое и оливковое масла, м-холинолитики, нитросорбит, эуфиллин.
Показания. Нарушения функции печени. Хронический гепатит, хронический холецистит, хронический панкреатит, метеоризм, диарея неинфекционного генеза.
Противопоказания. Холеретики противопоказаны при выраженном воспалении желчного пузыря и желчных протоков и при гепатитах.
Холекинетики противопоказаны при дуоденальной и билиарной гипертензии. Особенности применения . Холеретики лучше использовать в фазе ремиссии и в сочетании с ферментными препаратами, а при гипокинетической дискинезии лучше использовать в сочетании с холекинетиками.
Холензим
Фармакодинамика. Комбинированный препарат, оказывает желчегонное действие. Пищеварительные ферменты (трипсин, амилаза, липаза) и желчь облегчают переваривание белков, жиров, углеводов, что способствует их более полному всасыванию в тонкой кишке. Улучшает функциональное состояние желудочно-кишечного тракта, нормализует процесс пищеварения.
Показания. В качестве желчегонного и пищеварительного ферментного средства при заболеваниях и функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта: хронический гепатит, хронический холецистит, хронический панкреатит, метеоризм, диарея неинфекционного генеза. Для улучшения переваривания пищи у лиц с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта в случае погрешностей в питании (употребление жирной пищи, переедание, нерегулярное питание) и при нарушениях жевания, малоподвижном образе жизни, длительной иммобилизации.
Противопоказания. Гиперчувствительность, острый панкреатит, обострение хронического панкреатита, обтурационная желтуха.
НЛР. Аллергические реакции (чиханье, слезотечение, покраснение кожи, кожная сыпь).
Осалмид (оксафенамид)
Фармакодинамика. Желчегонное средство. Оказывает холеретическое и хо-лекинетическое действие. Усиливает образование и выделение желчи, снимает спазм гладких мышц желчных путей и сфинктера общего желчного протока, снижает содержание холестерина и билирубина в крови.
Показания. Хронический холецистит, холангит, холелитиаз, холецистоге-патит, для усиления желчеотделения перед дуоденальным зондированием.
Противопоказания. Острый гепатит, цирроз печени, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, обтурационная желтуха.
НЛР. Диарея, аллергические реакции.
Особые указания. Рекомендуется сочетать с антибактериальными препаратами при острых воспалительных процессах в желчных путях и желчном пузыре; при сильных спазмах и сопровождающих их болях целесообразно назначать одновременно холиноблокаторы и другие спазмолитические средства.
18. Клинико-фармакологическая характеристика органических нитратов. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения органических нитратов. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие органических нитратов с лекарственными средствами других групп.
Эталон ответа
Для лечения ИБС применяют группу антиангинальных лекарственных средств, в которую входят:
· нитраты и нитриты
· β-адреноблокаторы
· блокаторы кальциевых каналов
· дезагреганты
· антикоагулянты
· фибринолитики
· гиполипидемические средства.
Клиническая фармакология нитратов
К нитратам относят органические соединения, содержащие группы - O-N02.
Классификация. С учетом особенностей химического строения нитропрепараты делят на следующие группы:
Нитроглицерин и его производные
Препараты изосорбида динитрата (нитросорбид, изокет, изомак, кардикет, кардикс)
Препараты изосорбида-5-мононитрата;
Производные нитрозопептона (эринит).
В зависимости от длительности действия нитраты делят на препараты короткого действия (нитроглицерин) и препараты пролонгированного действия (сустак, нитронг, нитромак, тринитролонг, нитросорбид, эринит, кардикет, кардикс).
Фармакодинамика и механизм действия. Нитраты вызывают периферическую вазодилатацию и снижают венозный тонус. Снижение тонуса сосудов связано с прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов и с центральным действием на симпатические отделы ЦНС. Нитраты оказывают отрицательное инотропное действие на кардиомиоциты, что также обеспечивает антиишемический эффект. Нитраты снижают преднагрузку, расширяют коронарные артерии (преимущественно мелкого калибра, особенно в местах их спазма), улучшают коллатеральный кровоток, очень умеренно снижают постнагрузку.
Нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью. Они оказывают также небольшое фибринолитическое действие в результате высвобождения тканевого активатора плазминогена из сосудистой стенки.
Фармакокинетика нитратов зависит от формы выпуска, от особенностей действующего вещества и рассматривается применительно к каждому препарату.
Критерии эффективности лечения - уменьшение интенсивности и числа приступов стенокардии в сутки, увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, уменьшается одышка при левожелудочковой сердечной недостаточности.
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) нитратов чаще представлены давящей, распирающей головной болью, которая сопровождается головокружением, шумом в ушах, приливом крови к лицу. Обычно это наблюдается в начале лечения и связано с расширением сосудов кожи лица и головы, уменьшением кровоснабжения мозга, повышением внутричерепного давления вследствие расширения вен. Повышение внутричерепного давления может ухудшить течение глаукомы. Прием препаратов, содержащих ментол (в частности, валидола), ведет к сужению сосудов и уменьшению головной боли (капли Вотчала).. Прием β-адреноблокатора за 30 мин до нитроглицерина также уменьшает головную боль.
Длительный прием нитратов может привести к метгемоглобинемии. Однако перечисленные НЛР исчезают при уменьшении дозы или отмене препарата. При назначении нитратов возможны резкое снижение АД, тахикардия.
Толерантность. К нитратам может развиться привыкание. Для профилактики толерантности к нитратам используют увеличение дозы ЛС для восстановления эффекта, отмена нитратов, что приводит к восстановлению чувствительности через 3-5 дней, прерывистый прием нитратов в течение суток с перерывом не менее чем на 10-12 ч
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. β -Адреноблокаторы, верапамил, кордарон усиливают антиангинальное действие нитратов, это рациональные комбинации. Напротив, под влиянием дигидроэрготамина возможно снижение антиангинального действия нитратов. При сочетании с новокаина-мидом, хинидином или с приемом алкоголя возможны гипотензия и коллапс. При приеме ацетилсалициловой кислоты уровень нитроглицерина в плазме повышается. Нитраты уменьшают прессорное действие адреномиметических средств.
Противопоказания к назначению нитратов. К абсолютным противопоказаниям относятся повышенная чувствительность и аллергические реакции, артериальная гипотензия, гиповолемия, низкое конечное диастолическое давление в левом желудочке у больных острым инфарктом миокарда и левожелудочковой недостаточностью, инфаркт миокарда правого желудочка, констриктивный перикардит, тампонада сердца, выраженная цереброваскулярная недостаточность, геморрагический инсульт.
Относительные противопоказания: повышенное внутричерепное давление, закрытоугольная глаукома, ортостатическая артериальная гипотензия, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта, выраженный стеноз аорты или левого атриовентрикулярного отверстия.
Нитроглицерин - самый известный препарат из данной группы антиангинальных средств
Фармакокинетика. При приеме 0,5 мг под язык препарат определяется в крови через 15 с, максимальная концентрация достигается через 5 мин. Нитроглицерин подвергается выраженной пресистемной элиминации: быстро метаболизируется в печени путем денитрации глутатионредуктазой, находящейся в печени и эритроцитах. Биодоступность при приеме внутрь составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык, поэтому внутрь его можно принимать только в виде специальных лекарственных форм, обеспечивающих его медленное высвобождение. В результате биотрансформации образуются глицерилдинитрат, обладающий вазодилататорной активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерола и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Нитроглицерин имеет очень большой объем распределения. Период полувыведения нитроглицерина 4-5 мин. Время действия до 20 мин. Обычно для купирования приступа стенокардии нитроглицерин назначают по 1 таблетке под язык. При необходимости (недостаточная эффективность, повторное возникновение болей) прием нитроглицерина можно повторять, увеличивая дозу до 30 таблеток в сутки.
Лекарственные вещества растительного и синтетического происхождения, повышающие секрецию желчи и способствующие выходу ее в двенадцатиперстную кишку, называются желчегонными. В комплексе с другими лекарственными препаратами их применяют для лечения заболеваний печени, желчного пузыря и желчных путей, при которых нарушается внешнесекреторная функция печени. Это приводит к нарушению двигательной функции пищеварительного канала, всасыванию пищевых и ряда лекарственных веществ, обмена белков и фосфорных соединений. Застой желчи и торможение синтеза желчных кислот могут привести к выпадению холестерина в осадок и последующему образованию желчных конкрементов.
Желчь содержит специфический пигмент билирубин, желчные кислоты (гликохолиевую, такрохолевую и др.), холестерин, лецитин, муцин и неорганические соли. Главное значение для процессов пищеварения имеют желчные кислоты, представляющие собой продукт соединения холиевой кислоты с глицином и таурином. Желчь — обязательный компонент нормального пищеварения, обеспечивающий эмульгирование жиров и всасывание липофильных веществ кишечника в кровь. Она необходима для усвоения жирорастворимых витаминов и выведения некоторых экзогенных лекарств и некоторых гормонов (эстрогенов).
Выделившаяся в просвет двенадцатиперстной кишки желчь — нормальный стимулятор желчеобразования в печеночных клетках. Стимулирующе влияют на желчеобразование также соляная кислота, АКТГ, инсулин и другие гормоны и ферменты. Печень регулирует выведение холестерина из крови и является одним из главных органов обезвреживания различных химических агентов и выведения их из крови вместе с желчью.
Выделение желчи из общего желчного протока и желчного пузыря в просвет двенадцатиперстной кишки осуществляется периодически, обычно одновременно с соком поджелудочной железы. На своем пути желчь преодолевает заслон сфинктера Одди. При воспалении слизистой оболочки желчного пузыря и общего протока, при наличии в них камней сфинктер Одди спастически сокращается и желчь в кишечник не пропускается. Это приводит к застою желчи в желчном пузыре и желчных протоках. В этих случаях необходимо принять средства, вызывающие расслабление мышц сфинктера Одди, протоков и желчного пузыря.
Секреция желчи регулируется холинергическими и адренергическими нервами под общим влиянием центральной нервной системы. Вещества, возбуждающие центральную нервную систему (малые дозы), холиномиметические средства увеличивают желчеобразование; вещества, угнетающие центральную нервную систему, и адреномиметики уменьшают секрецию желчи.
Холинолитики тормозят желчеобразование, но расслабляют тонус мышц и сфинктер Одди и тем самым облегчают выведение желчи. Аналогично действуют спазмолитики: магния сульфат и другие вещества. Недостаток желчи может быть связан с нарушением ее образования в клетках печени или с затруднением выхода в двенадцатиперстную кишку из желчных протоков и желчного пузыря. Поэтому с практической точки зрения представляют интерес два ряда желчегонных средств:
1) средства, стимулирующие образование желчи, — холеретики. Сюда можно отнести кислоту дигидрохолиевую, дехолин, аллохол, холосас, холензим, рыльца кукурузы, чай желчегонный, эфирные масла, цветы бессмертника, никотиновую кислоту, хлоралгидрат и др. К препаратам, увеличивающим количество жидкой части желчи, относят субар, соляную кислоту, салицилаты и др., а к усиливающим антимикробное действие желчи — йод, сульфаниламиды, антибиотики и др.;
2) средства, способствующие выделению желчи в кишечник Схолекинетики — берберина бисульфат, холагол, атропина сульфат, папаверина гидрохлорид, соль карловарская и др. К этой группе относятся также вещества (холин, тиолин, викасол, витамин К и др.), улучшающие выход желчи в результате противовоспалительного действия. Такое разделение желчегонных средств не всегда возможно, так как ряд препаратов обладает холеретическими, холекинетическими и холеспазмотическими свойствами. Большинство желчегонных средств действует комбинированно, усиливая секрецию желчи и облегчая ее поступление в кишечник.
Кислота дегидрохолевая. Белый или слегка желтоватый легкий кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Малорастворим в воде, но смешивается со спиртом. Стимулирует выработку желчи и усиливает диурез.
Назначают внутрь при холангитах, хронических холециститах, гепатитах 3 раза в день после кормления. Курс лечения — несколько дней. Как и другие холеретические средства, препарат противопоказан при острых и подострых дистрофиях печени, обтурационной желтухе.
Аллохол. Таблетки, покрытые оболочкой и содержащие желчь и уголь активированный. Усиливает секреторную функцию печени, активирует секреторную и моторную функцию желудка и кишечника, ослабляет процессы брожения и гниения.
Применяют при острых и хронических заболеваниях печени и желчных ходов, при запорах, обусловленных атонией кишечника. Курс лечения: несколько недель.
Таблетки Холензим — Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета. Содержат высушенные желчь, поджелудочную железу и слизистую оболочку тонкого кишечника. Обладают желчегонной активностью и улучшают пищеварение за счет наличия в них трипсина и амилазы.
Применяют как желчегонное средство при заболеваниях желудочно-кишечного тракта: гастритах и др.
Телятам ориентировочная доза внутрь 1 таблетка 1—2 раза в день после кормления.
Никодин. Белый кристаллический порошок, растворим в воде. Обладает желчегонным и бактерицидным действием, а также свойствами витамина PP. Положительно влияет на функцию печени. Особенно эффективен при сочетании воспалительных заболеваний. При необходимости назначают вместе с антибиотиками.
В качестве желчегонных средств хорошо себя зарекомендовали фитотерапия и растительные желчегонные в частности.
Цветки бессмертника песчаного. Собранные и высушенные цветочные корзинки с верхними (длиной 1—2 см) частями стеблей дикорастущего многолетнего растения бессмертника песчаного. Соцветия растения содержат флавоны, дубильные вещества, эфирные масла, горечи, витамины К и Е и др.
Применяют как желчегонное средство при острых и хронических заболеваниях печени, желчного пузыря и желчных путей в форме настоя, экстракта и сбора. Настой цветков (1:20) назначают внутрь телятам по 1/3 стакана 2—3 раза в день за 15— 30 мин до кормления.
Фламин. Сухой концентрат бессмертника. Желтый порошок, трудно растворимый в холодной воде, легко — в горячей. Телятам назначают по 1/2 таблетки (0,025 г) 3 раза в день за 30 мин до кормления. Курс 10—40 дней.
Кукурузные рыльца (кукурузные столбики). Собранные в период созревания початков кукурузы рыльца содержат синэстрол, стигмастерол, эфирное масло, горькие гликозидные вещества, сапонин, аскорбиновую и пантотеновую кислоты, витамин К и др.
Обладают желчегонным и мочегонным действием. Настой применяют при холециститах, гепатитах, особенно в случаях задержки желчеотделения, при почечнокаменной болезни и отеках сердечного происхождения. При этом происходит увеличение секреции желчи, уменьшение ее вязкости и удельной массы, снижение содержания билирубина, усиление диуреза. Одновременно в крови увеличивается содержание протромбина, что приводит к ускорению свертываемости крови.
К группе желчегонных средств относят также таблетки «Лиобил», конвафлавнн, берберина бисульфат, соцветия пижмы обыкновенной, соцветия кошачьей лапки, холосас, холагол.