Последнее время все чаще говорят о "классовых" эффектах ингибиторов АПФ, подразумевая при этом, что все они оказывают примерно одинаковое фармакологическое и органопротективное действие. Так ли это на самом деле? Все ли ингибиторы АПФ одинаковы? Ответу на этот вопрос и посвящен настоящий обзор.

Казалось бы, минимальные различия в химической структуре, но какие разные эффекты у этих молекул.

Еще один пример похожих формул - D- и L-соталол. Большие надежды возлагались на D-соталол, препарат со свойствами 3 класса антиаритмиков. В то время как L-соталол представлял собой препарат с преимущественно бета-блокирующими свойствами, т.е. "один из многих". Но в исследовании SWORD (Lancet 1996;348:7-12) D-соталол продемонстрировал достоверно большую летальность, по сравнению с плацебо. А ведь различия здесь еще более тонкие - D- и L-изомеры одной и той же молекулы, т.е. только один "хвостик" молекулы смотрит налево, а в другом случае - направо. При этом сколь существенна разница в действии препарата!

В данном случае рассматривались похожие молекулы, химические же формулы ингибиторов АПФ чрезвычайно разнообразны. Часть из них имеет в основе L-пролин, другие - карбоновые кислоты, третьи - эфиры карбоновых кислот. У двух ингибиторов АПФ в составе формулы присутствует сера (каптоприл, спираприл), у одного - фосфор (фосиноприл). Число атомов азота в формулах колеблется от 1 до 3, число атомов кислорода - от 3 до 7, углерода - от 9 до 30, водорода - от 15 до 46. Для наглядности приводятся формулы ингибиторов АПФ, зарегистрированных в России.

Таблица 1. Химическая структура ингибиторов АПФ (РЛС - 2002).

Международное название (в алфавитном порядке) Суммарная формула Химическая формула Каптоприл C 9 H 15 N O 3 S Квинаприл C 25 H 30 N 2 O 5 Лизиноприл C 21 H 31 N 3 O 5 Моэксприл C 27 H 34 N 2 O 7 Периндо- прил C 19 H 32 N 2 O 5 Рамиприл C 23 H 32 N 2 O 5 Спираприл C 22 H 30 N 2 O 5 S 2 Трандола- прил C 24 H 34 N 2 O 5 Фосиноприл C 30 H 46 N O 7 P Цилазаприл C 22 H 31 N 3 O 5 Эналаприл C 20 H 28 N 2 O 5 Беназеприл C 24 H 28 N 2 O 5

Иными словами, у ингибиторов АПФ совершенно не похожие молекулы. Но если по эффектам отличаются даже почти идентичные молекулы, то почему эффекты таких разных молекул должны быть схожими? Исходя из этого, действие ингибиторов АПФ не может быть абсолютно одинаковым.

Еще одним доказательством неминуемых различий ингибиторов АПФ между собой является изобилие их классификаций: по наличию или отсутствию первичной активности, по путям выведения, по наличию в формуле серы или фосфора и т.д.

Традиционное сравнение ингибиторов АПФ

В России зарегистрированы различными фирмами под разными названиями 12 молекул ингибиторов АПФ.

Таблица 2. Фармакокинетика ингибиторов АПФ (1).

Макси- мальная разовая доза Активное вещество Биодоступ- ность натощак / во время еды С макс / Время полувы- ведения Связь с белками плазмы Кратность приема (в сутки) и зависимость от приема пищи Пути выведе- ния Каптоприл 150 Каптоприл 75% / 35% 1 ч. / 3 ч. 25 - 30% 3, за 1 час до еды Печень 10%, Почки 90% Эналаприл 40 Эналаприлат 60% / 60% 4 ч. / 11 ч. 50% 2, не зависит Печень 10%, Почки 90% Лизиноприл 80 Лизиноприл 25% / 25% 6 ч. / 12 ч. 5% 1, не зависит Почки 100% Рамиприл 10 Рамиприл и рамиприлат 60% / 60% 2 ч. / 24 ч. 75% 1, не зависит Печень 40%, Почки 60% Фосиноприл 40 Фозиноприлат 36% / 36% 3 ч. / 11,5 ч. 95% 1 - 2, не зависит Печень 50%, Почки 50% Трандола- прил 4 Трандола- прилат 10% / 10% 4-10 ч. / 16-24 ч. 94% 1, не зависит Печень 67%, Почки 33% Квинаприл 40 Квинаприлат 38% / 38% 1 ч. / 3 ч. 97% 2, не зависит Печень 50%, Почки 50% Периндоприл 8 Периндоприлат 65% / 65% 3 ч. / 5 ч. 20% 2, не зависит Печень - 10%, Почки - 90% Цилазаприл 10 Цилазаприлат 60% / 50% 2 ч. / 9 ч. 30 - 60% 1 - 2, натощак Почки - 100% Моэксприл 30 Моэксприлат 13% / 3% 1,5 ч. / 7 ч. 50% 2, натощак Печень 60%, Почки 40% Беназеприл 80 Беназеприлат 37% / 37% 1 ч. / 10 ч. 97% 2, не зависит Печень - 10%, Почки - 90% Спираприл 6 Спираприлат 50% / 50% 2 ч. / 20 ч. 90% 1, не зависит Печень 55%, Почки 45%

По фармакокинетике (табл. 2) ингибиторы АПФ разделяются на две группы. Первые - первично активные препараты (каптоприл и лизиноприл), вторые (все остальные) - неактивные вещества, образующие активный метаболит (...прилат) после трансформации в печени и/или в слизистой ЖКТ. Сравните молекулы неактивного эналаприла и активного эналаприлата.

Соответственно, при заболеваниях ЖКТ и печени препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее.

Почечная экскреция - главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства исходно неактивных препаратов. Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек. Среди ингибиторов АПФ выделяются несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ингибиторам АПФ с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся рамиприл, моэксиприл, спираприл, трандолаприл и фосиноприл. Совершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией.

Большинство ингибиторов АПФ назначаются независимо от приема пищи. Исключение составляют каптоприл, цилазаприл и моэксприл, которые необходимо принимать натощак. Отдельно остановимся на кратности приема ингибиторов АПФ. В настоящее время оптимальным (с позиций комплаентности) является однократный прием препарата, но это применимо не ко всем ингибиторам АПФ. Кратность приема определяется по времени создания максимальной концентрации препарата, времени полувыведения и проценту связи препарата с белками плазмы (это удлиняет длительность действия). Среди ингибиторов АПФ есть препараты, образующие с активным центром этого фермента как относительно слабую (каптоприл), так и прочную (рамиприл, периндоприл, лизиноприл)связь. Так, константа ингибирования АПФ у рамиприла в 47 раз больше, чем у каптоприла, и в 7 раз больше, чем у эналаприла. Это позволяет разделить ингибиторы АПФ на более и менее мощные (в расчете миллиграмм на миллиграмм). И это же отчасти влияет на продолжительность действия. Здесь уместно напомнить о печальном опыте применения короткодействующего нифедипина в кардиологии (ABCD trials - Am J Cardiol 1998;82:9R-14R). Опасность однократного приема препарата, действующего менее суток, в том, что принимая лекарство утром после пробуждения, больной остается без защиты в предподъемное время (самое опасное для развития сердечно-сосудистых осложнений) следующего дня. В наибольшей степени это касается эналаприла и периндоприла, которые, исходя из их фармакокинетики (1, табл. 2), необходимо назначать дважды в сутки.

С другой стороны, почему важна фармакокинетика? Ответ прост - для приверженности терапии. Чем лучше фармакокинетика (однократный прием и независимость от приема пищи), тем более удобен для больного прием препарата, тем выше комплаентность. Необходимость выбора более комплаентного из препаратов с доказанной эффективностью очевидна.

Таблица 3. Показания, побочные эффекты, симптомы передозировки и стоимость ингибиторов АПФ.

Показания Возможные побочные действия Симптомы передозировки Цена 30 дней лечения 9 Каптоприл АГ, ХНК, ИБС, ХПН Кашель, импотенция, с-м Стивенса-Джонсона Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 25 мг х 3 от 170 р. до 250 р. Эналаприл АГ, ХНК, ИБС, ХПН, СД Кашель, с-м Стивенса-Джонсона Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 5 мг х 2 от 40 р. до 212 р. Периндоприл ХНК, АГ (?) Кашель, импотенция, ^ креатинина, с-м Стивенса-Джонсона Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА, Смерть 4 мг х 1: от 353 р. до 426 р. 4 мг х 2: от 706 р. до 852 р. Лизиноприл АГ, ХНК Импотенция, кашель, с-м Стивенса-Джонсона Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 10 мг х 1 от 150 р. до 196 р. Фосиноприл АГ, ХНК Кашель, ^ креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 10 мг х 1 от 209 р. до 243 р. Квинаприл АГ, ХНК Кашель, импотенция,^ креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 10 мг х 2 от 302 р. до 338 р. Трандола- прил АГ, ХНК, ИБС Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 2 мг х 1 от 422 р. до 484 р. Рамиприл АГ, ХНК, ИБС, ОИМ, СД, ХПН Кашель, с-м Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 2,5 мг х 1 от 154 р. до 348 р. Цилазаприл АГ Кашель, импотенция, ^ креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, тромбоцитопения, фотосенсибилизация Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА Нет в России.Цена неизвестна. Моэксприл АГ в менопаузе Кашель, импотенция, с-м Стивенса-Джонсона, гинекомастия, отеки Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 15 мг х 1: от 250 р. до 263 р. 15 мг х 2: от 500 р. до 526 р. Беназеприл АГ, ХНК Кашель, импотенция, с-м Стивенса-Джонсона, налет на языке и глотке, обострение панкреатита Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 10 мг х 1: от 400 р. до 409 р. 10 мг х 2: от 800 р. до 818 р. Спираприл АГ, ХНК Кашель, импотенция, ^ креатинина, с-м Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация Гипотония, брадикардия, шок, почечная недостаточность 6 мг х 1 от 235 р. до 255 р.

Наиболее широкий список показаний к применению (табл. 3) имеют эналаприл и рамиприл. Эти ингибиторы АПФ применяют как при артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения, так и при ишемической болезни сердца, включая острый инфаркт миокарда, а также хронической почечной недостаточности и сахарном диабете. Рамиприл применяют и для профилактики инсульта. Каптоприл, лизиноприл, фосиноприл, квинаприл и спираприл используют преимущественно при артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения. Трандолаприл, кроме этого, показан при ишемической болезни сердца. Цилазаприл назначают в основном при артериальной гипертензии. Периндоприл в силу слабого гипотензивного действия (отсутствие эффекта первой дозы) лучше назначать только при хронической недостаточности кровообращения. Моэксприл показан женщинам в менопаузе, страдающим артериальной гипертензией.

Среди побочных эффектов основным для всех ингибиторов АПФ является кашель. Большинство ингибиторов АПФ могут вызывать ангионевротический отек (синдром Стивенса-Джонсона). Лизиноприл в большей степени, чем другие ингибиторы АПФ, способен вызывать импотенцию. Для некоторых ингибиторов АПФ свойственна фотосенсибилизация.

Симптомы передозировки связаны с гипотонией и, как следствие, развитием острой недостаточности коронарного и/или мозгового кровообращения. Только в отношение периндоприла существуют сведения о 100% летальности при его передозировке в опыте у крыс.

Фармакоэкономика и генерики

Учитывая уровень доходов населения России, зачастую фармакоэкономические параметры являются определяющими при выборе лечения больного. Ингибиторы АПФ в настоящее время относятся к финансово доступным препаратам. Для адекватной оценки стоимостных показателей принято рассчитывать цену 30-тидневного курса приема препарата. Для ингибиторов АПФ стоимость такого курса (табл. 3) колеблется от 40 рублей (эналаприл) до 852 рублей (периндоприл).

Цена - важнейший показатель приверженности терапии для большинства населения мира и России. Генерики (дженерики), как правило, значительно дешевле оригинальных препаратов (нет затрат на разработку и испытания молекулы). Кроме того, фирмы выбирают для производства генериков, как правило, наиболее эффективные и популярные препараты. Важно, чтобы производство генериков соответствовало стандартам GMP (Good Manufacturing Practice). Наиболее экономически эффективными являются препараты, принимаемые 1-2 раза в сутки и являющиеся генериками: эналаприл, лизиноприл, рамиприл. Приводим таблицу (табл. 4) с коммерческими названиями ингибиторов АПФ, которые продаются в аптеках России.

Таблица 4. Коммерческие названия иАПФ.

Международное название Оригинальный препарат, фирмы разработчика Генерики Каптоприл капотен тензиомин, ангиоприл, апо-капто, рилкаптон, ген-каптоприл, каптоприл-мик Эналаприл ренитек энап, инворил, эднит, берлиприл, кальпирен, миниприл, миоприл, эналаприл-акри, веро-эналаприл, эналаприл-ICN, энам, энвас Лизиноприл В России не зарегистрирован синоприл, диротон, лизорил, даприл Квинаприл аккупро Рамиприл тритаце корприл Трандола- прил гоптен Фосиноприл моноприл Периндоприл престариум коверекс Моэксприл моэкс Беназеприл лотензин Цилазаприл инхибейс Спираприл В России не зарегистрирован квадроприл

Сравнение ингибиторов АПФ с позиций доказательной медицины

Рассмотрим исторические аспекты подходов к лечению в кардиологии. На первом этапе лечили симптом, т.е. при АГ снижали АД, при ХНК уменьшали отеки и одышку, при ИБС лечили стенокардию, при диабете понижали сахар в крови и т.д. Это была сиюминутная тактика, дающая немедленный результат, но с неопределенным прогнозом. На следующем историческом этапе цели лечения сместились в сторону влияния на прогноз, т.е. при назначении лечения старались увеличить продолжительность жизни, улучшить качество жизни и защитить органы мишени заболевания.

На следующем этапе при назначении той или иной терапии стали использовать доказательства. Вначале это были доказательства безопасности лечения, иными словами, заповедь "не навреди" на уровне многоцентровых двойных слепых и рандомизированных исследований. В дальнейшем появились доказательства эффективности лечения. И так как история развивается по спирали, первыми доказательствами были доказательства сиюминутной эффективности, т.е. по "суррогатным" конечным точкам: при АГ - доказательство снижения АД, при ХНК - доказательство увеличения фракции выброса и т.д.

Завершающим этапом было получение доказательства прогностической эффективности, т.е. по "твердым" конечным точкам - снижение смертности и защита органов-мишеней (мозг, сердце, почки).

В чем опасность лечения при отсутствии доказательств его эффективности? Приведем несколько примеров. Исследование CAST продемонстрировало, что флекаинид эффективно устраняет желудочковые аритмии, однако достоверно увеличивает летальность. Эстрогены при менопаузе рассматривались как препараты, снижающие риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования PHOREA, HERS показали увеличение летальности от сердечно-сосудистых заболеваний при приеме гормонально-заместительной терапии при менопаузе, что заставило исключить этот пункт из руководства Американского Колледжа Кардиологии по профилактике смерти при атеросклерозе. По результатам исследования ALLHAT, доксазозин вызывает развитие сердечной недостаточности.

Церивастатин увеличивает летальность, в связи с чем он был снят с производства. А ведь предполагали "классовый" эффект статинов! Необходимо помнить и учитывать трагический опыт применения церивастатина (Bayer, Германия). Успех изученных препаратов фармакологической группы статинов существенно снизил бдительность кардиологов к другим средствам этой группы. При этом нельзя исключить возможность повторения подобной истории с каким-либо малоизученным ингибитором АПФ (цилаза-, квина-, фосино-, периндо-, спира-, беназе-, моэкси-, зофено-, дела- или трандола-ПРИЛОМ). Для исключения возможности повторения трагической истории церивастатина необходимо использовать в повседневной клинической практике только хорошо изученные ингибиторы АПФ, т.е. с доказанными эффектами по "твердым" конечным точкам. Иными словами, необходимо внедрение принципов доказательной медицины в повседневную практику.

Какие существуют виды доказательств? Принципиально их два: TRIAL (многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование) и МЕТА-АНАЛИЗ (объединение баз данных нескольких Trials в одну и анализ этой объединенной базы). Что из них более весомо и значимо? Казалось бы, мета-анализ объединяет в себе сразу несколько Trials. Но если мета-анализ объединяет не качественные и "суррогатные" Trials? Или - если Trials качественные и с "твердыми" конечными точками, то зачем мета-анализ? Иными словами, оба метода имеют равные права на существование.

Пример ошибочности выбора суррогатных точек в Trials - исследование TREND, показавшее обратимость эндотелиальной дисфункции (суррогатная точка) при приеме квинаприла. Но по данным исследования QUIET, квинаприл не влияет на частоту ишемических событий ("твердая" конечная точка). Т.е. улучшая функцию эндотелия, квинаприл является неэффективным препаратом с точки зрения прогноза.

С другой стороны, иногда воздействие через суррогатную точку должно сказаться на твердой конечной точке. Например, в исследовании НОТ доказано, что снижение АД (суррогатная точка) улучшает прогноз ("твердую" точку). Но любое ли лекарство, снижающее АД, будет улучшать прогноз? Ведь каждое средство влияет не только на АД. Кроме того, в большинстве случаев остаются неясными место суррогатной точки на пути от применения лекарства до получения "твердой" конечной точки и сам факт ее расположения на этом пути.

В табл. 5 и 6 приведены краткие описания Trials по ингибиторам АПФ и их количественная характеристика.

Таблица 5. Количественная характеристика всех завершенных Trials по ингибиторам АПФ и Trials с "твердыми" конечными точками (смерть, инфаркт миокарда, инсульт и т.д.).

иАПФ Число Trials Число больных в них Число Trials с "твердыми" конечными точками Число больных в них каптоприл 10 89 185 9 88 427 эналаприл 14 30 340 10 27 961 рамиприл 13 34 215 8 22 109 лизиноприл 7 53 435 5 53 030 трандолаприл 1 1 749 1 1 749 квинаприл 3 5 621 1 129 периндоприл 2 6 585 1 6 105 фозиноприл 4 1 731 1 285 моэксприл 1 93 - - спираприл 2 843 1 248 цилазаприл 2 2 129 1 1436

Таблица 6. Перечень и краткое описание всех Trials по ингибиторам АПФ

Название иАПФ Название и краткое описание TRIALs Эналаприл NETWORK (ХНК, 1532 б-х, 6 мес., 1998 г.) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах, сравнение применения различных доз (2,5, 5 и 10 мг двухкратно) эналаприла, достоверных различий в общей и сердечно-сосудистой летальности НЕ получено. Eur Heart J 1998;19:481-9. RESOLVD / Stage I (ХНК, 768 б-х, 4,5 мес., 2000 г.) - рандомизированное двухуровневое (Stage I & II) многофакторное, в Stage I сравнивали применение кандесартана, эналаприла и их комбинации, значимых различий в изменении функции левого желудочка (фракция выброса и объемы желудочка) и толерантности к физической нагрузке НЕ получено. Circulation 2000;101:378-84. SCAT (ИБС, 460 б-х, 4 года, 2000 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое (два плацебо) сравнение применения симвастатина, эналаприла, их комбинации и плацебо. Множественные коронарографии показали преимущество эффекта симвастатина на средний и минимальный диаметр, а также на максимальный процент диаметра стеноза. Eur Heart J 2000;21 Suppl:158. STOP-Hypertension 2 (АГ, 6614 б-х, 4,5 года, 1999 г.) - рандомизированное открытое со слепой конечной точкой (PROBE дизайн) проспективное исследование. Сравнивали применение бета-блокаторов в комбинации с диуретиками (2213 б-х: метопролол, атенолол или пиндолол в комбинации с гидрохлортиазидом и амилоридом), кальциевые блокаторы (2196 б-х: фелодипин или исрадипин) и ингибиторы АПФ (2205 б-х: эналаприл или лизиноприл). Достоверных различий в частоте смертельных сердечно-сосудистых событий, инсульта, инфаркта и другой сосудистой летальности НЕ получено. Lancet 1999;354:1751-6. PRACTICAL ABCD (ИНСД ± АГ, 950 б-х, 5 лет, 1998 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение применения нисолдипина и эналаприла. Достоверное увеличение случаев фатального и нефатального ИМ в группе нисолдипина по сравнению с группой эналаприла (25 против 5, р=0,001). N Engl J Med 2000;343:1969. CARMEN (ХНК, 450 б-х, 18 мес., не окончено ) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение применения карведилола, эналаприла и их комбинации. Heart Failure Rev 1999;4:89-95. CASSIS (ХНК, 248 б-х, 12 нед., 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение спираприла, эналаприла и плацебо. Достоверное снижение смертности от ССЗ в группах спираприла и эналаприла. Eur J Clin Pharmacol 1995;49:95-102. CONSENSUS (ХНК, 253 б-х, от 1 дня до 20 мес., 1990 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение эналаприла и плацебо. Достоверное снижение общей смертности в группе эналаприла: через 6 мес. - на 40%, через 1 год - на 31%, к концу исследования - на 27%. Am J Cardiol 1990;66:40D-5D. CONSENSUS II (ИМ, 6090 б-х, 6 мес., 1992 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение эналаприла и плацебо. Значимых различий в обеих группах НЕ выявлено. N Engl J Med 1992;327:678-84. HANE (АГ, 868 б-х, 48 нед., 1997 г.) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение гидрохлортиазида (215 б-х), атенолола (215 б-х), нитрендипина (218 б-х) и эналаприла (220 б-х). Целевое АД достигнуто к 8 неделе: в группе атенолола у 63,7%, в группе эналаприла у 50%, в группе гидрохлортиазида и нитрендипина - у 44,5%. К 48 неделе эффективность была 48,0%, 42,7%, 35,4% и 32,9% соответственно. Достоверно чаще больные прекращали применение нитрендипина (28 б-х, р=0,001). BMJ 1997;315:154-9. LIVE (АГ, 400 б-х, 1 год, не окончено ) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение эналаприла и индапамида. J Hypertens 1998;16:531-5. PRESERVE (АГ, 480 б-х, 3 года, не окончено ) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение эналаприла и нифедипина SR. Am J Cardiol 1996;78:61-5. RAAS (ХНК, 120 б-х, 6 - 48 нед., не окончено ) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение эналаприла в комбинации либо с малой дозой эналаприла, либо с лозартаном, либо с плацебо. Am J Cardiol 1996;78:1129-31. SLIP (АГ, 931 б-х, 6 мес., 1993 г.) - рандомизированное в параллельных группах сравнение верапамила SR и эналаприла. Монотерапии было достаточно в 65,1% случаев. Оба препарата значимо снижали АД и уровни общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Верапамил достоверно повышал уровень липопротеидов высокой плотности по сравнению с эналаприлом. Drugs 1993;46 Suppl 2:16-23. SOLVD (ХНК, профилактическая группа - 4228 б-х, группа лечения - 2568 б-х, больше 3 лет, 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение эналаприла и плацебо. В профилактической группе: снижение риска общей смертности на 8% в группе эналаприла (p=ns), достоверное снижение риска смерти от прогрессирования ХНК на 29% в группе эналаприла. В группе лечения: достоверное снижение риска общей смертности на 16% в группе эналаприла; увеличение продолжительности жизни у больных, получавших эналаприл, составило 0,4 года в сравнении с плацебо. Стоимость лечения одного пациента в группе эналаприла была на 720 US$ в год меньше, чем в группе плацебо (в основном за счет уменьшения числа и сроков госпитализаций). Circulation 1995;91:2573-81. TOMHS (АГ, 902 б-х, 4,4 года, 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение ацебутолола, амлодипина, хлорталидона, доксазозина, эналаприла и плацебо. АД снижалось во всех группах, но достоверно больше в группах активной терапии, чем плацебо. Летальность и основные сердечно-сосудистые события были НЕ достоверно выше в группе плацебо,значимых различий между группами активной терапии НЕ выявлено. Arch Intern Med 1997;157:638-48. V-HeFT II (ХНК, 804 б-х, 0,5 - 5,7 лет, 1991 г.) - рандомизированное двойное слепое сравнение эналаприла и комбинации гидралазина с изосорбида динитратом. Достоверное снижение смертности в группе эналаприла (p=0,016) по сравнению с группой гидралазина с изосорбида динитратом. N Engl J Med 1991;325:303-10. ANBP2 (АГ, 6083 б-х, 4,1 года, 2003 г.) - рандомизированное открытое со слепой оценкой конечной точки, сравнение применения эналаприла и диуретиков. Риск сердечно-сосудистых событий или смерти у больных, получавших ингибиторы АПФ, на 11% меньше, чем у принимавших диуретики (р=0.05). Способность эналаприла уменьшать риск осложнений и летального исхода была особенно выражена у мужчин, причем эналаприл уменьшал риск инфаркта миокарда, но не инсульта. Clin Exp Pharmacol Physiol 1997;24:370-3; N Engl J Med 2003;348:583-92. Рамиприл MICRO-HOPE (ИНСД + нефропатия, 3577 б-х, 4 года, 2000 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 2 х 2 факторное. Прием рамиприла достоверно снижал риск микрососудистых расстройств (нефропатия, диализ, ретинопатия) и достоверно уменьшал протеинурию и микроальбуминурию. Lancet 2000;355:253-9. AIRE (ИМ + ХНК, 2006 б-х, 15 мес., 1997 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение рамиприла и плацебо. Достоверное снижение риска общей смертности на 27% в группе рамиприла. Снижение риска внезапной смерти на 30% и смерти от сосудистой недостаточности на 18% в группе рамиприла. Снижение смертности достоверно проявилось к 30 дню ИМ. Eur Heart J 1997;18:41-51. AIREX (ИМ + ХНК, 603 б-х, 3 года, 1997 г.) - ретроспективное контролируемое сравнение групп больных, получавших рамиприл или плацебо через 3 года после начала исследования AIRE. Достоверное снижение риска общей смертности на 36% в группе больных, принимавших рамиприл непосредственно после ИМ. Lancet 1997;349:1493-7. CARE (АГ, 11100 б-х, 8 нед., 1996 г.) - открытое исследование без контрольной группы. Рамиприл достоверно снижает систолическое и диастолическое АД, несколько лучше у пожилых, несколько хуже у негроидов. Рамиприл достоверно снижает АД у больных изолированной систолической АГ. Побочные эффекты встречались редко: кашель - у 3%. Clin Ther 1996;18:658-70. DIAB-HYCAR (ИНСД, 4000 б-х, 3 года, не окончено ) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение применения рамиприла и плацебо. Diabetologia 1996;39:1662-7. HOPE (ССЗ, 9541 б-х, 4,5 года, 2000 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах 2 х 2 факторное сравнение рамиприла, витамина Е, их комбинации и плацебо. Достоверное снижение риска общей смертности на 17%, смертности от ССЗ на 25%, ИМ на 20%, инсульта на 32% в группе рамиприла. Различий в событиях между группами витамина Е и плацебо НЕ выявлено. Исследование в группе рамиприла было остановлено на 6 мес. раньше из-за явного преимущества рамиприла в снижении ИМ, инсультов и смертности от ССЗ. N Engl J Med 2000;342:154-60. HYCAR (АГ, 115 б-х, 6 мес., 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение рамиприла в дозах 1,25 мг/сут, 5 мг/сут и плацебо. Через 6 мес. масса миокарда ЛЖ достоверно увеличилась в группе плацебо и достоверно уменьшилась в группах рамиприла, причем большее снижение было в группе с большей (5 мг/сут) дозой рамиприла. Arch Mal Coeur Vaiss 1995;88 Special issue 2:35-42. LORAMI (ИБС, 346 б-х, 6 мес., 1999 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение рамиприла в дозах 1,25 мг/сут, 5 мг/сут и плацебо. Значимый антиишемический эффект рамиприла отмечался у больных со снижением АД более, чем на 20 мм рт. ст. Эффект рамиприла на снижение АД - дозозависимый. Достоверных различий между основными группами по продолжительности и локализации депрессии ST сегмента НЕ получено. Eur Heart J 1999;20 Suppl:93. PLUR (АГ, 1298 б-х, 4,7 лет, 2000 г.) - рандомизированное в параллельных группах сравнение рамиприла в группах офисного или амбулаторного измерения АД. Общая смертность и сердечно-сосудистые события были достоверно чаще в группе офисного измерения АД. J Hum Hypertens 2000;14:435-40. RACE (АГ, 193 б-х, 6 мес., 1995 г.) - рандомизированное открытое со слепой конечной точкой сравнение рамиприла и атенолола. Систолическое и диастолическое АД достоверно снижалось в обеих группах. Достоверное урежение ЧСС было только в группе атенолола. Значимое снижение массы миокарда ЛЖ было в группе рамиприла. J Hypertens 1995;13:1325-34. REIN (недиабетическая нефропатия + протеинурия, 352 б-х, 2 + 3 года, 1999 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое (2 года), затем открытое (3 года) сравнение рамиприла и плацебо. Частота снижения клубочковой фильтрации была достоверно меньше в группе рамиприла. Через 1 мес. в группе рамиприла достоверно снизилась протеинурия, что продолжалось в течение всего исследования. Необходимость трансплантации почек и диализа была значимо ниже в группе рамиприла. Прогрессирование к финальным стадиям почечной недостаточности и к явной протеинурии было достоверно чаще в группе плацебо, чем в группе рамиприла. Протеинурия достоверно снизилась на 13% в группе рамиприла и значимо возросла на 15% в группе плацебо. J Am Soc Nephrol 1999;10:997-1006. SECURE (ССЗ, 753 б-х, 4 года, 1999 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 3 х 2 факторное сравнение рамиприла, витамина Е и плацебо. Толщина интимы и медии была достоверно ниже в группе рамиприла. Circulation 1999;100 Suppl I:I-185. HEART (ИМ, 352 б-х, 14 и 90 дней, 1997 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение низких доз рамиприла (0,625 мг/сут) с 1 по 90 день, высоких доз рамиприла (10 мг/сут) с 1 по 90 день (начиная с 1,25 мг/сут) и плацебо с 1 по 13 день с последующим (с 14 по 90 день) приемом рамиприла (10 мг/сут). Из-за малого числа больных достоверных различий НЕ получено. Имелась тенденция к улучшению функции ЛЖ, наиболее выраженная в группе приема рамиприла с 14 дня, хотя именно в этой группе ранее других начинался прием 10 мг/сут рамиприла. Circulation 1997;95:2643-51. Каптоприл CCS-1 (ИМ, 13634 б-х, 4 нед., 1995 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое. Статистически НЕ достоверное снижение смертности в группе каптоприла (р=0,3). Lancet 1995;345:686-7. ELITE (ХНК, 722 б-х, 48 нед., 1997 г.) - рандомизированное двойное слепое контролируемое в параллельных группах сравнение лозартана и каптоприла. Достоверное снижение смертности от ХНК на 32% и смертности от всех причин на 46% в группе лозартана. Lancet 1997;349:747-52. ELITE II (ХНК, 3152 б-х, 1,5 года, 2000 г.) - рандомизированное двойное слепое контролируемое в параллельных группах сравнение лозартана и каптоприла. Значимых различий в общей и сердечно-сосудистой смертности НЕ получено. Lancet 2000;355:1582-7. Hy-C (ХНК, 117 б-х, от 1 до 15 мес., 1992 г.) - рандомизированное открытое сравнение каптоприла и гидралазина. Достоверное снижение летальности в группе каптоприла, в основном за счет снижения внезапной смерти. J Am Coll Cardiol 1992;19:842-50. CAPPP (АГ, 10985 б-х, 6,1 лет, 1994 г.) - рандомизированное открытое в параллельных группах со слепой конечной точкой сравнение каптоприла и комбинации бета-блокатора с мочегонным. Достоверных различий с летальности от ССЗ и частоте ИМ НЕ выявлено. Встречаемость инсульта была достоверно выше в группе каптоприла. Lancet 1999;353:611-6. CATS (ИМ, 298 б-х, 1 год, 1994 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение каптоприла и плацебо. Случаи ХНК, аритмии и дилатации левого желудочка встречались достоверно реже в группе каптоприла. Также в группе каптоприла был достоверно меньше размер инфаркта (по уровню активности ферментов). Eur Heart J 1994;15:898-907. ESTIC (ХНК, 548 б-х, 3 года, не окончено ) - рандомизированное открытое контролируемое сравнение применения каптоприла и дигоксина. Предварительный результат у 111 б-х НЕ показал достоверных различий в летальности в течение 1 года. J Heart Failure 1993;1 Abstract Suppl:abstract 187. HDS (АГ + ИНСД, 1148 б-х, 8,4 лет, 1998 г.) - рандомизированное контролируемое сравнение каптоприла и атенолола. Обе группы НЕ отличаются по степени снижения риска макроваскулярных конечных точек. Diabetologia 1995;39:1554-61. ISIS-4 (ИМ, 58050 б-х, 5 нед., 1995 г.) - рандомизированное частично плацебо-контролируемое, частично открытое 2 х 2 х 2 факторное. Параллельно сравнивали каптоприл и плацебо, изосорбида 5-мононитрат и плацебо, внутривенное введение магнезии и открытый контроль. Достоверно снизилась летальность к 5 неделе и к 1 году в группе каптоприла. Применение мононитрата и магнезии на смертность НЕ влияло. Lancet 1995;345:669-85. MHFT (ХНК, 170 б-х, 2,7 лет, 1992 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение каптоприла и плацебо. Достоверных различий в летальности НЕ получено. В группе каптоприла ХНК достоверно реже и медленнее прогрессировала до IV класса NYHA. Эффективность каптоприла была лучше у б-х с I - II классом NYHA, чем с III. Br Heart J 1992;67:289-96. OPTIMAAL (ИМ + ХНК, 5000 б-х, продолжительностью до 937 смертей, не окончено ) - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение каптоприла и лозартана. Am J Cardiol 1999;83:477-81. PRACTICAL (ИМ, 225 б-х, 12 мес., 1994 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах сравнение эналаприла, каптоприла и плацебо. Выживаемость на 90 день и к 1 году была достоверно выше ТОЛЬКО в группе эналаприла. Применение ингибитора АПФ (эналаприла или каптоприла) приводило к достоверному увеличению фракции выброса ЛЖ и уменьшению дилатации ЛЖ. Am J Cardiol 1994;73:1180-6. SAVE (ИМ, 2231 б-х, 42 мес., 1994 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение каптоприла и плацебо у больных ИМ с фракцией выброса менее 40%, но без признаков ХНК. Достоверное снижение риска смерти от всех причин на 19%, риска повторного ИМ - на 25%, риска смерти от повторного ИМ - на 32%, риска развития всех сердечно-сосудистых событий - на 14%. Circulation 1994;90:1731-8. Syst-China (изолированная систолическая АГ, 2394 б-х, 2 года, 1998 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение комбинации нитрендипина с каптоприлом и плацебо. Достоверное снижение инсульта на 38%, летальности от инсульта на 58%, общей летальности и летальности от ССЗ на 39% в группе нитрендипина с каптоприлом. J Hum Hypertens 1998;16:1823-9. CAPTIN (ИМ, 1993 г.) - J Am Coll Cardiol 1993;21:371A. ECCE (ИМ, 1993 г.) - Herz 1993;18:424-9. Лизиноприл ALLHAT (АГ + гиперхолестеринемия, 42418 б-х, 4,9 лет, 2002) - рандомизированное двойное слепое сравнение хлорталидона, амлодипина, лизиноприла и доксазозина. В ф

В настоящее время на фармацевтическом рынке России присутствует около 20 различных лекарственных форм эналаприла, следовательно, требуется объективное изучение каждого из этих препаратов.

Целью настоящего исследования была оценка влияния ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эналаприла (энам, фирма Доктор Редди’с Лабораторис ЛТД) в сравнении с эталонным препаратом каптоприлом на суточный профиль артериального давления у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

В исследование включены мужчины в возрасте от 45 до 68 лет с гипертонической болезнью II стадии (по критериям ВОЗ), со стабильно повышенным диастолическим АД от 95 до 114 мм рт. ст., которые нуждались в регулярном приеме антигипертензивных препаратов. Больных, страдающих хроническими заболеваниями и нуждающихся в сопутствующем регулярном лечении, а также имевших противопоказания к длительному лечению ингибиторами АПФ, в исследование не включали. У всех больных перед началом исследования отменяли предшествующую антигипертензивную терапию, а затем на 2 недели назначали плацебо. В конце периода плацебо проводили рандомизацию. Затем каждый больной в течение 8 недель принимал эналаприл (энам) в суточной дозе от 10 до 60 мг на 2 приема (средняя суточная доза 25,3+3,6 мг) и препарат сравнения — каптоприл (капотен, АО «Акрихин», Россия) по 50 мг 2 раза в сутки (средняя суточная доза 90,1+6,0 мг). Между курсами активных препаратов на 2 недели назначали плацебо. Последовательность назначения препаратов определялась схемой рандомизации. Один раз в 2 недели больного осматривал врач, который измерял АД ртутным сфигмоманометром и подсчитывал частоту сердечных сокращений (ЧСС). 24-часовое амбулаторное мониторирование АД проводилось исходно, через 2 недели приема плацебо и через 8 недель лечения каждым препаратом. Использовали систему SpaceLabs Medical, модель 90207 (США). Методика проведения подробно описана нами ранее .

В исследование был включен 21 больной. Трое «выбыли» из исследования: один больной — из-за спонтанной нормализации АД в периоде плацебо; другой отказался принимать участие в исследовании и третий — из-за возникшего бронхоспазма в периоде плацебо. Заключительный этап исследования охватывал 18 больных в возрасте от 43 до 67 лет (52,4±1,5) с продолжительностью артериальной гипертонии 1-27 лет (11,7±1,9 года). Анализировались следующие показатели: среднесуточное систолическое АД (САД, мм рт. ст.); среднесуточное диастолическое АД (ДАД, мм рт. ст.); частота сердечных сокращений (ЧСС, ударов в минуту), а также отдельно за дневной и ночной периоды; индекс времени САД (ИВСАД, %) и индекс времени ДАД (ИВДАД, %) — процент измерений, превышающих 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью; ВАРСАД и ВАРДАД (мм рт. ст.) — вариабельность АД (как стандартное отклонение средней) отдельно для дня и ночи.

Статистический анализ проводился с помощью электронных таблиц Excell 7.0. Применялись стандартные методы вариационной статистики: вычисление средних, стандартных ошибок средней. Достоверность различий определялось с помощью критерия t Стьюдента.

Таблица 1. Влияние эналаприла, каптоприла и плацебо на суточный профиль АД

Показатель	Исходно		Плацебо		Каптоприл		Эналаприл
	M	±m	M	±m	M	±m	M	±m
Сутки
САД	153,0	±2,6	152,0	±2,6	150,0	±3,4	145,0	±2,6*
ДАД	98,8	±1,5	99,6	±2,1	97,0	±2,2	93,2	±1,7*
ЧСС	73,9	±1,1	74,7	±2,5	75,0	±2,2	73,9	±2,4
День
САД	157,0	±2,6	156,0	±2,3	152,0	±3,3	148,0	±2,4*
ДАД	103,0	±1,7	104,0	±1,8	100,0	±2,3	96,1	±1,4**
ВАРСАД	11,4	±0,6	11,3	±0,6	12,0	±0,9	12,9	±0,8
ВАРДАД	9,2	±0,4	8,8	±0,4	9,3	±0,6	10,0	±0,6
ИВСАД	87,7	±3,8	88,3	±2,8	74,0	±5,5*	68,0	±5,7**
ИВДАД	86,0	±3,8	90,0	±3,2	76,0	±5,4	68,2	±4,8*
ЧСС	77,4	±1,2	78,2	±2,8	78,0	±2,2	77,0	±2,7
Ночь
САД	146,0	±2,9	146,0	±3,1	146,0	±3,7	138,0	±3,7
ДАД	92,6	±1,4	93,2	±2,3	92,0	±2,3	86,4	±2,8
ВАРСАД	12,8	±0,9	13,2	±0,7	14,0	±0,9	12,5	±0,9
ВАРДАД	10,7	±0,6	11,3	±0,6	12,0	±0,7	11,0	±0,7
ИВСАД	94,2	±2,0	92,7	±2,6	92,0	±2,4	77,9	±6,6*
ИВДАД	83,3	±3,2	79,2	±5,1	79,0	±4,9	63,2	±7,4
ЧСС	68,5	±1,3	69,6	±2,5	71,0	±2,4	68,4	±1,8
Примечание: * p < 0,05; ** p < 0,01 по сравнению с плацебо

В конце периода плацебо среднее систолическое и диастолическое АД, измеренное ртутным сфигмоманометром (156,3±3,5/103,6±1.5 мм рт. ст.), достоверно не отличалось от исходных показателей (161,8±4,2/106,6±1,7 мм рт. ст.). Лечение эналаприлом и каптоприлом привело к достоверному снижению диастолического АД (до 91,5±2,0 (p<0,001) и 97,1±2,2 мм рт. ст. (p<0,05) соответственно). Значимое снижение систолического АД вызывал только эналаприл [до 140,1±2,5 мм рт. ст. (p<0,001); 146,6±4,6 мм рт. ст. при приеме каптоприла].

Результаты 24-часового мониторирования АД представлены в табл. 1. Как видно из таблицы, на фоне приема плацебо все проанализированные показатели не претерпели существенных изменений по сравнению с исходным уровнем. Длительный прием эналаприла по сравнению с плацебо привел к достоверному снижению САД и ДАД как в среднем за сутки, так и в дневное время. В ночной период имелась тенденция к снижению АД, однако она была незначимой. В дневные часы эналаприл вызывал достоверное снижение ИВСАД и ИВДАД (в ночные часы — только ИВДАД), что свидетельствует о значимом снижении «нагрузки давлением» в эти периоды. Все остальные показатели на фоне приема эналаприла изменялись недостоверно. Каптоприл достоверно снижал по сравнению с плацебо только ИВСАД в дневной период. Другие анализируемые показатели при длительном лечении каптоприлом по сравнению с плацебо значимо не изменялись.

Побочные эффекты (табл. 2) наблюдались у 9 больных, принимавших эналаприл (сухой кашель — 6, першение в горле — 1, мочегонный эффект — 1, причем у одного больного пришлось отменить препарат из-за сухого кашля и у двух — снизить дозу до 5 мг); при приеме каптоприла — у 6 больных (кашель — 3, слабость — 1, головная боль — 1, першение в горле — 1; у двоих больных доза препарата из-за побочных эффектов была снижена в два раза).

Необходимость изучения разных лекарственных форм одного и того же лекарственного средства достоверно доказана на материалах следующего исследования.

В 1991 году в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ МЗ РФ было проведено сравнительное изучение трех лекарственных форм изосорбида динитрата — таблетки нитросорбида 10 мг (Томский химфармзавод, Россия), изодинита 10 мг и изодинит-ретарда 20 мг («Фармахим», Болгария). Результаты исследования показали, что изодинит-ретард оказывал слабое антиангинальное и антиишемическое действие, незначительно отличающееся от эффекта плацебо.

Таблица 2. Побочные эффекты при длительном лечении каптоприлом и эналаприлом

Больные	Каптоприл				Эналаприл
	Доза,мг	Побочный эффект	Время возникновения	Мероприятия по устранению	Доза,мг	Побочный эффект	Время возникновения	Мероприятия по устранению
1	100	Сухой кашель	8 нед.	Не потребовались	10	Сухой кашель	4 нед.	Снижение дозы до 5 мг
2	50	Першение в горле	6 нед.	Снижение дозы до 37,5 мг	10	Першение в горле	4 нед.	Снижение дозы до 5 мг
3	50	Головная боль	2 нед.	Снижение дозы до 25 мг	20	Сухой кашель	8 нед.	Не потребовались
4	100	Кашель с мокротой	8 нед.	Не потребовались	40	Сухой кашель	8 нед.	Не потребовались
5	—	—	—	—	20	Першение в горле	2 нед.	Не потребовались
6	100	Слабость	5 нед.	Не потребовались	20	Мочегонный эффект	5 нед.	Не потребовались
7	100	Сухой кашель	4 нед.	Не потребовались	40	Сухой кашель	7 нед.	Не потребовались
8	—	—	—	—	20	Сухой кашель	4 нед.	Отмена
9	—	—	—	—	15	Сухой кашель	4 нед.	Не потребовались

Нитросорбид и изодинит признаны достаточно эффективными. Установлена причина слабого действия изодинит-ретарда — плохая растворимость таблеток (после помещения их в воду растворялись только через 5 дней, и то при активном периодическом перемешивании ).

Эналаприл как лекарственное средство известен уже достаточно давно. В России в настоящее время зарегистрировано около двух десятков лекарственных форм эналаприла различных зарубежных фирм и одна лекарственная форма отечественного производства (Курский комбинат лекарственных средств). Как видно из вышеприведенного примера, любая лекарственная форма препарата нуждается в тщательном изучении. Тем более что эналаприл (энам) широко применяется в практическом здравоохранении из-за его относительно низкой стоимости.

Настоящее исследование продемонстрировало высокую эффективность ингибитора АПФ эналаприла (энама) у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Этот препарат оказывал достоверное антигипертензивное действие по сравнению с плацебо как в среднем за сутки, так и в дневное время. Эналаприл относится к препаратам пролонгированного действия и поэтому рекомендуется назначать его один раз в сутки. Однако, как показала практика, для надежного контроля АД у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией эналаприл необходимо применять 2 раза в сутки.

Антигипертензивное действие каптоприла по сравнению с плацебо не было статистически значимым, имелась лишь тенденция к снижению АД. Достоверно каптоприл уменьшал только индекс времени САД.

Таким образом, назначение эналаприла (энама) в дозе от 10 до 60 мг в сутки на 2 приема при длительном лечении больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией позволяет более успешно контролировать АД в течение суток, чем назначение каптоприла в дозе по 50 мг 2 раза в сутки. Таким образом, эналаприл (энам, фирма Доктор Редди’с Лабораторис ЛТД) в дозе от 10 до 60 мг в сутки на 2 приема при длительном лечении больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией обладает достоверно более выраженным антигипертензивным эффектом, чем каптоприл, принимаемый по 50 мг 2 раза в сутки.

Литература

1. Кукушкин С. К., Лебедев А. В., Маношкина Е. М., Шамарин В. М.// Сравнительная оценка антигипертензивного эффекта рамиприла (тритаце) и каптоприла (капотена) методом 24-часового амбулаторного мониторирования АД // Клиническая фармакология и терапия. 1997. № 6(3). С. 27-28.
2. Марцевич С. Ю., Метелица В. И., Козырева М. П. и др. Новые лекарственные формы изосорбида динитрата: проблема объективной оценки у больных ишемической болезнью сердца // Фармакол. и токсикол. 1991. № 3. С.53-56.

Хроническая артериальная гипертензия требует срочного медикаментозного лечения, поэтому специалисты стараются подобрать пациенту гипотензивный препарат, который подходит для ежедневной нормализации артериального давления. Наиболее популярными лекарственными средствами из группы ингибиторов АПФ являются Лизиноприл и Эналаприл, их действие направлено на угнетение выработки ангиотензинпревращающего фермента. Таким образом, оба препарата блокируют действие фермента, который берет участие в биологических процессах, способствующих сужению кровеносных сосудов. Данные препараты схожи по механизму действия, однако они имеют некоторые различия в составе, и схеме приема, поэтому перед гипертоником возникает вопрос, что лучше Лизиноприл или Эналаприл?

Состав и форма выпуска медикаментов

Формула лекарственного средства Эналаприл была создана в конце XX века, как один из аналогов Каптоприла . Лекарственное средство относится к ингибиторам АПФ второго поколения. Химическая формула Лизиноприла была создана в 1975 году, а производить его начали позже, одной венгерской фармакологической компанией.

Выпускается в виде таблеток белого цвета с делением посредине, в количестве 10 штук в блистере

Эналаприл является химически модифицированной формой лекарственного средства, которое в организме, в результате метаболизма, преображается непосредственно в активный компонент. Основным активным веществом в составе медикамента является эналаприла малеат, в концентрации 5, 10, 20 мг.

Препарат также содержит дополнительные компоненты, такие как:

• сахар;
• моногидрат лактозы;
• целлюлоза;
• тальк;
• магния стеарат;
• натрия гидрокарбонат.

Дополнительные компоненты могут отличаться в зависимости от производителя.

Химические составляющие Лизиноприла не подвергаются действию обменных процессов в организме. Так, активным веществом в составе препарата выступает лизиноприл, в форме дигидрата в концентрации 10 мг.

Выпускается в виде таблеток разового цвета, со срезанными краями и делением с одной стороны

Лекарство содержит следующие вспомогательные компоненты:

• лактоза моногидрат;
• кукурузный крахмал;
• магния стеарат;
• метилена хлорид;
• повидон.

Дополнительные компоненты остаются неизменными, изменяется лишь их дозировка в зависимости от концентрации действующего вещества.

Различия в фармакологических свойствах

Эналаприл оказывает сосудосуживающее действие, что позволяет снизить периферическую сопротивляемость сосудов, снизить нагрузку на миокард и стабилизировать артериальное давление.

Регулярное применение медикамента производит следующие действия на организм:

• устранение спазма артериальных стенок;
• нормализация систолического и диастолического давления;
• уменьшает нагрузку на миокард;
• восстанавливает кровообращение в сердечных и почечных артериях;
• снижает риск прогрессирования сердечной недостаточности;
• производит диуретический эффект, тем самым предупреждает задержку жидкости в организме;
• устраняет гипотрофию левого желудочка;
• предупреждает процесс тромбообразования.

Применение Лизиноприла в ранний реабилитационный период после острого инфаркта снижает риск летального исхода

Фармакологические свойства Лизиноприла заключаются в прямом торможении продукции альдостерона, и увеличении синтеза простагландинов. Препарат обладает схожим действием на организм гипертоника, что и Эналаприл, поскольку все оказываемые эффекты обусловлены воздействием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Однако существует разница между лекарствами по механизму эвакуации из организма, так как средства относятся к разным классам ингибиторов АПФ. Таким образом, Эналаприл является липофильным пролекарством, у которого выведение продуктов распада происходит, главным образом через почки, и в меньшей степени, через печень.

Лизиноприл относят к гидрофильной группе медикаментозных средств, которые не поддаются процессам метаболизма в организме. Активные компоненты эвакуируются в неизменной форме, преимущественно почками.

Из этого следует, что отличительной чертой Эналаприла от Лизиноприла является их распределение в организме после употребления таблетки. Так Эналаприл подвергается процессу биотрансформации в активный метаболит – эналаприлат.

Трансформация структурных компонентов Эналаприла происходит в печени, что подвергает ее к дополнительной функциональной нагрузке. Поэтому у гипертоников с нарушениями в работе печени может наблюдаться значительное снижение преобразования действующих компонентов, то есть уменьшение терапевтической эффективности препарата.

Какое из лекарств лучше по способу приема?

Перед выбором лучшего гипотензивного средства у пациентов возникает вопрос, в чем разница между препаратами схожими практически по всем параметрам? Одним из существенных отличий между Лизиноприлом и Эналаприлом является дозировка активного вещества и схема приема, которые хоть и имеют несущественные различия, но влияют на лечебный эффект.

За счет пролонгированного действия Эналаприл более эффективен при приеме в первой половине дня

Длительность гипотензивного эффекта Эналаприла в среднем составляет 18 часов. Для поддержания нормального давления средство рекомендовано принимать 2 раза в сутки, независимо от времени приема пищи. У лекарства продолжительный период эвакуации с организма, поэтому его назначают один-два раза в сутки. Однако у препарата есть один главный недостаток, он поступает в организм в не активном состоянии, а значит, требует активации действующего вещества в печени. Химические вещества лекарства могут накапливаться в жировой ткани, что снижает его эффективность у пациентов с избыточной массой тела. Поэтому гипертоникам в анамнезе, у которых диабет второго типа, следует принимать таблетки с осторожностью.

Стабильный гипотензивный эффект при приеме Лизиноприла наблюдается через 1-2 месяца, что следует учитывать при увеличении дозы

Лизиноприл выгодно отличается от своего аналога, так как гидрофильный класс медикамента, хорошо подходит для терапии артериальной гипертензии. Продолжительность действия составляет 24 часа, обеспечивая мягкую стабилизацию кровяного давления. Таблетки достаточно принимать 1 раз в сутки.

В процессе лечения обоими препаратами следует соблюдать следующие рекомендации:

• осуществлять мониторинг показателей уровня давления в течение дня;
• контролировать показатели состояния кровеносной и выделительной системы при помощи лабораторных анализов;
• следить за функциональным состоянием сердца и почек;
• самостоятельно не увеличивать дозу средства;
• рекомендовано принимать минимальные дозы, за счет которых держится гипотензивный эффект;
• не совмещать средства с употреблением спиртных напитков.

Какой из препаратов лучше в лечении гипертонии

Для лечения гипертонической болезни Лизиноприл используют уже много лет, и на данный период времени существует множество практических подтверждений доказывающих хорошую эффективность лекарства по сравнению с другими аналогами.

При лечении артериальной гипертензии оба препарата показали хорошую переносимость организмом

Непосредственное сравнение терапевтической эффективности Лизиноприла и Эналаприла, было проведено путем контроля уровня АД у больных находящихся на гипотензивном лечении. Для качественного контроля было принято использовать целевой уровень кровяного давления (140/90 мм. рт. ст.), дозировка активного вещества подбиралась до достижения заявленных показателей. Оба медикамента снижали давления до оптимального уровня, но лечебный эффект от приема Лизиноприла имел более выраженный характер.

В результате исследования, выявилось, что при одинаковой дозировке и схеме приема, Лизиноприл обладает большей продолжительностью действия.

Таким образом, оба лекарственных средства показали на практике высокую результативность и безопасность в лечении гипертонической болезни. Наиболее выгодной чертой Лизиноприла является более широкие показания к использованию, так его можно назначать пациентам с ожирением, вирусным гепатитом, и острым инфарктом в анамнезе.

Что лучше и эффективнее – Эналаприл или Каптоприл? В чем заключается разница у данных препаратов? Каптоприл с Эналаприлом можно принимать вместе или нет? Сегодня речь пойдет об ингибиторах АПФ. Их действие направлено на препятствие превращения ангиотензина I и уменьшение синтеза альдостерона, что снижает риски развития сосудосуживающего эффекта. Каптоприл появился на фармацевтическом рынке на 15 лет раньше Эналаприла. В настоящее время существует множество аналогов этих ингибиторов АПФ.

Каптоприл и Эналаприл: в чем разница

Ингибиторы АПФ применяются для лечения гипертонической болезни и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы (минимальная дозировка). Главное отличие Каптоприла от Эналаприла заключается в составе. Речь идет об одноименных действующих веществах. Основа Каптоприла и Эналаприла – производное аминокислоты пролина. Последнее средство отличается от первого более сложной химической структурой. Эналаприл называют «пролекарством», поскольку, попадая в организм, он гидролизуется до Каптоприла.

Отличие Каптоприла от Эналаприла заключатся и в кратности приема. Дело в том, что последний принимают один раз в сутки. Это позволяет уменьшить погрешность в курсе медикаментозного лечения из-за низкой вероятности пропусков. Лечение начинают с наименьшей дозировки, постепенно доводя ее до оптимального количества.

Отличается Эналаприл от Каптоприла и взаимодействием с другими медикаментозными препаратами. К примеру, с диуретиками лучше сочетается Каптоприл, а вот перед началом лечения Эналаприлом следует отказаться от мочегонных или значительно снизить дозировку. При одновременном приеме с калийсберегающими диуретиками важен периодический контроль концентрации калия в крови.

Как видим, Каптоприл и Эналаприл – не одно и то же. Тем не менее, у них много общего в плане побочных реакций. Наиболее распространенной является сухой кашель. Чаще всего он возникает у женщин. Одни из клинических исследований показали, что сухой кашель при лечении Эналаприлом проявляется у 7% пациентов, что на 2% выше, чем при использовании Каптоприла. При наличии диабета важен контроль уровня глюкозы в крови пациента. Тем не менее, исследования показали, что данные ингибиторы АПФ не влияют на чувствительность организма к инсулину.

Каптоприл или Эналаприл: что лучше

Чтобы выяснить, какой препарат сильнее и эффективнее, учеными были проведены исследования с участием добровольцев, у которых ранее диагностировали умеренную или мягкую форму артериальной гипертензии.

Как показал эксперимент, несмотря на пролонгированное действие, для надежного контроля показателей антериального давления следует применять дважды в сутки. Эффективность гипотензивного действия у Каптоприла была ниже. Длительное лечение пациентов подтвердило тот факт, что Эналаприл успешнее контролирует АД при мягкой и умеренной гипертензии.

Другие исследования наглядно показали, что после однократного приема в течение 12 часов наблюдался более быстрый гипотензивный эффект. Что касается гемодинамических улучшений у добровольцев с нарушением функционала сердечно-сосудистой системы, то они были практически на одном уровне.

Аналоги Каптоприла и Эналаприла: чем можно заменить?

На отечественном фармацевтическом рынке можно отыскать около двух десятков аналогов Эналаприла, среди которых можно выделить такие лекарства:

При длительном приеме Каптоприла у пациента может появиться привыкание, что снижает сосудорасширяющие действие лекарства. Для предотвращения подобного эффекта рекомендуется заменить Каптоприл препаратом с аналогичным действием. К таковым относят:

Что лучше: Эналаприл или Каптоприл, отзывы

Виктор, 48 лет

У членов моей семьи артериальное давление частенько повышается, поэтому в нашей аптечке всегда имеются гипотензивные препараты. Пользовался таблетками Адельфан, Папазол и другими. Во время одного из посещений больницы врач заявила мне, что надо лечиться, а не сбивать давление. Назначили пропить курсом препараты от гипертензии. Когда появлялись сильные скачки, принимал Эналаприл. Однажды решил попробовать Каптоприл. Давление им понизил, но действие мне не понравилось. Переносится организмом не очень, была сухость во рту, а еще головокружения. Впечатление об этом препарате у меня осталось крайне негативное. Да и принимать его следует чаще при длительном лечении. Поэтому больше склоняюсь к Эналаприлу.

Геннадий, 55 лет

На протяжении последних 10 лет при скачках кровяного давления меня выручает Каптоприл. Это лекарство относится к недорогим и эффективным. Эти гипотензивные таблетки являются быстродействующими и доступными. При скачке АД кладу таблетку под язык, чтобы ускорить действие препарата. Каптоприл рассасывается за пару минут. Пока он не подействует, следует прилечь. Однако его лучше не принимать, если слабые почки и печень. Каптоприл эффективен при гипертоническом кризе. Не так давно мне предлагали перейти на Эналаприл. Слышал немало положительных отзывов о нем. Так как в постоянном приеме гипотензивных препаратов не нуждаюсь, поэтому продолжаю и дальше прибегать за помощью Каптоприла. Насколько я знаю, Эналаприл мягче влияет на показатели АД, а в моем случае его нужно сбить быстрее.

Юлия, 53 года

При резком скачке артериального давления чаще всего использую Каптоприл или Капотен. Если хотите, чтобы гипотензивный эффект наблюдался длительнее, то лучше задействовать Эналаприл. Снижение показателей АД происходит медленно и надолго. Этого времени хватит, чтобы прийти в себя и заглянуть в кабинет врача. Но не стоит принимать дополнительную таблетку, если не удалось достичь желаемого гипотензивного действия. Через 3-4 часа наблюдается максимальный эффект. Гипотензивное действие сохраняется почти сутки. Если АД повысилось на 20-30 пунктов, то мне хватает 2,5 мг препарата, если выше, то выпиваю 5 мг.

Catad_tema Сердечная недостаточность - статьи

Каптоприл - первый ингибитор ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: 40 лет

Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, И. С. Дедова, М. А. Бугримова, Е. В. Тарыкина
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова;
Учебно-научный медицинский центр УД Президента Российской Федерации, Москва

В 2005 г. исполнилось 30 лет с того времени, как под руководством D. W. Cushman и M. A. Ondetti был синтезирован первый ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента (АПФ), пригодный при приема внутрь, каптоприл. Вскоре, в середине 70-х годов прошлого века были синтезированы два других ингибитора АПФ – лизиноприл и эналаприл. В 80-е годы появились несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращение ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II. Большая часть новых ингибиторов АПФ в отличие от каптоприла не содержат сульфгидрильной группы, а связываются с активным центром ангиотензин I-превращающего фермента своей карбоксильной группой. Кроме того, карбоксиалкильные ингибиторы АПФ оказывают более продолжительное действие и отличаются лучшей переносимостью. Учитывая все эти особенности, лизиноприл, эналаприл и длительнодействующие другие ингибиторы АПФ, не содержащие сульфгидрильной группы, иногда относят ко второму поколению ингибиторов АПФ, тем самым противопоставляя их первому поколению ингибиторов АПФ, типичным представителем которого служит каптоприл. Одними из немногих исключений являются зофеноприл и фозиноприл. Первый, как и каптоприл, относятся к сульфгидрильным ингибиторам АПФ, однако оказывает более продолжительное действие. Второй связываются с активным центром ангиотензин I-превращающего фермента своей фосфинильной группой.

Несмотря на появление новых ингибиторов АПФ, обладающих более длительным действием и большим сродством к АПФ, а также иными путями элиминации, первый ингибитор АПФ каптоприл (капотен) продолжает широко использоваться при лечении разнообразных заболеваний сердечно-сосудистой системы и диабетической нефропатии и с диагностическими целями.

I. Клиническая фармакология каптоприла

Ингибиторы АПФ можно классифицировать по-разному. Разделение их на группы, в зависимости от того, как химическая группа в молекуле ингибитора АПФ взаимодействует с активными центрами АПФ, не имеет практического значения.

Всего четыре ингибитора АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и церонапрол) непосредственно обладают биологической активностью. Все другие известные ингибиторы АПФ сами по себе являются неактивными веществами, или пролекарствами. Лишь в результате гидролиза они превращаются в активные диациднгые метаболиты, например, эналаприл превращается в эналаприлат, зофеноприл – в зофеноприлат. Следовательно, ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства.

Ингибиторы АПФ различаются не только химической структурой, но и особенностями фармакокинетики, которые послужили основанием для разделения их на три основные группы.

Фармакокинетическая классификация ингибиторов АПФ

Класс I - липофильные лекарства:
Каптоприл
Алацеприл
Альтиоприл
Фентиаприл

Класс II - липофильные пролекарства

Подкласс IIА - препараты с преимущественно почечной элиминацией (более 60%):
Беназеприл
Делаприл
Зофеноприл
Квинаприл
Периндоприл
Цилазаприл
Эналаприл

Подкласс IIВ - препараты с двумя основными путями элиминации:
Моэксиприл
Рамиприл
Спираприл
Фозиноприл

Подкласс IIС - препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60%):
Темокаприл
Трандолаприл

Класса II - гидрофильные препараты:
Лизиноприл
Либензаприл
Церонаприл

Клиническое значение физико-химических особенностей различных ингибиторов АПФ не вполне ясно. Так, например, предполагают, что липофильные ингибиторы АПФ легче, чем гидрофильные препараты, проникают в ткани и потому более эффективно подавляют чрезмерную активность локальных (тканевых) ренин-ангиотензиновых систем. Однако нет прямых доказательств в пользу такого предположения. Например, не обнаружено существенных различий в клинической эффективности липофильного ингибитора АПФ эналаприла и гидрофильного препарата лизиноприла. С другой стороны, у больных гипертонической болезнью липофильные ингибиторы АПФ (каптоприл, рамиприл) по-видимому, вызывают более выраженное уменьшение массы гипертрофированного левого желудочка, чем гидрофильные препараты (эналаприл и др.)

Липофильные свойства пролекарственных форм ингибиторов АПФ в значительной степени изменяются после метаболической трансформации. Например, трандолаприл в 3 раза липофильнее эналаприла, трандолаприлат - в 4 раза липофильнее эналаприлата. С другой стороны, несмотря на свою высокую липофильность, трандолаприлат примерно вдвое менее липофилен, чем трандолаприл. Липофильность эналаприла примерно в 2,5 раза уменьшается в процессе его биотрансформации. Следовательно, требуются дальнейшие исследования для того, чтобы определить клиническое значение различий в физико-химических свойствах ингибиторов АПФ.

Клиническое значение имеет разделение ингибиторов АПФ в зависимости от наличия или отсутствия в их молекуле сульфгидрильной группе. Каптоприл, а также зофеноприл – два известных ингибитора АПФ, содержащих сульфгидрильную группу, в то время как большая часть доступных ингибиторов АПФ не содержат такой группы. Сульфгидрильные ингибиторы АПФ отличаются от несульфгидрильных препаратов, к которым относятся подавляющее большинство доступных ингибиторов АПФ, наличием (или большей выраженностью) некоторых особых свойств, например, антиоксидантной активностью. В многочисленных экспериментальных исследованиях показано, что кардиопротективные эффекты каптоприла и в особенности зофеноприла выражены значительно большей степени, чем у несульфгидрильных препаратов.

В клинических исследованиях не обнаружено существенных различий в кардиопротективной эффективности каптоприла и несульфгидрильных ингибиторов АПФ, хотя при сахарном диабете каптоприл, по-видимому, повышает чувствительность к инсулину в большей степени, чем другие ингибиторы АПФ.
Каптоприл относится к ингибиторам АПФ I класса (см. табл. 1). Он оказывает действие без предварительной биотрансформации в печени. Антигипертензивный эффект каптоприла проявляется в течение 15-30 мин после приема препарата внутрь, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается до 6-10 ч. При приеме каптоприла под язык его антигипертензивное действие наступает быстрее - в течение 5-15 мин. Благодаря быстрому наступлению антигипертензивного эффекта каптоприл может использоваться при лечении гипертонических кризов.

Биодоступность каптоприла после приема внутрь составляет 75-90%. Совместный прием с пищей уменьшает всасывание каптоприла примерно на 35%. Тем не менее антигипертензивный и другие эффекты каптоприла, по-видимому, не зависят от того, принимается ли он натощак или во время еды. После приема внутрь плазменные концентрации каптоприла достигают максимума в течение 0,7-1,4 ч. В крови каптоприл циркулирует в основном в несвязанном состоянии; с плазменными белками связано примерно 30% препарата.

Каптоприл частично метаболизируется в печени и кровяном русле с образованием дисульфидных и других метаболитов. Каптоприл и его метаболиты довольно быстро выводится из организма: Более 50% принятой внутрь дозы экскретируется с мочой за 4 ч. Основной путь элиминации каптоприла - почечная экскреция, причем препарат выводится почками не только путам клубочковой фильтрации, но и путем активной секреции канальцами. Средние значения почечного клиренса каптоприла составляет от 313 до 371 мл/мин, что значительно выше, чем скорость клуюочковой фильтрации (СКФ). Небольшая часть (16%) каптоприла выводится с калом.

Период полужизни (Т 1/2) каптоприла в плазме крови колеблется от 1 до 6 ч, причем Т 1/2 свободного каптоприла значительно короче, чем Т 1/2 всего (т. е. свободного и связанного с белками) каптоприла, и составляет 1,0-1,5 ч.
Фармакокинетические параметры каптоприла у молодых и пожилых людей не различаются. Поэтому возраст больного сам по себе не может служить основанием, для уменьшения дозы каптоприла. При почечной недостаточности элиминация каптоприла замедляется. У больных с хронической почечной недостаточностью необходимо уменьшать дозы каптоприла или кратность приема в соответствии со СКФ по клиренсу эндогенного креатинина.
Каптоприл отличается от большинства ингибиторов АПФ наличием сульфгидрильной группы. Благодаря наличию этой группы каптоприл, как полагают, способен связывать свободные радикалы (антиоксидантное действие), увеличивать коронарный кровоток (коронарорасширяющее действие), предотвращать развитие толерантности к нитратам, оказывать ренопротективный эффект и повышать связывание инсулина с инсулиновыми рецепторами, т. е. повышать чувствительность тканей к действию инсулина (табл. 2).

Таблица 2
Возможные механизмы органопротективных эффектов каптоприла в сравнении с эналаприлом и лизиноприлом

Эффект	Каптоприл	Эналаприл	Лизиноприл
↓ АД	+	+	+
Периферическая вазодилатация	++	+	+
Коронарный кровоток	++	+	+
Эффект нитратов на коронарный кровоток	++	+	+
Эндотелий-зависимая вазодилатация	++	+	+
↓ Реперфузионное повреждение миокарда	++	+	+
Связывание с сердечным АПФ	++	+	+
↓ Ангиотензин II	+	+	+
Парасимпатический эффект	+	+	+
Уровни кининов	+	+	+
Антиоксидантная активность	++	+	+
Связывание инсулина с мембранными рецепторами	++	0	0

Недостаток каптоприла - его сравнительно непродолжительное действие, из-за которого препарат приходится назначать 2 или 3 раза в сутки, в то время как многие другие ингибиторы АПФ обычно эффективны в течение 24 ч. Выраженность его антигипертензивного действие зависит от дозы. Более того, антигипертензивное действие каптоприла усиливается и удлиняется при его комбинировании с диуретиками. Для комбинирования с каптоприлом достаточно всего 12,5 мг гидрохлортиазида. Выпускается комбинированный препарат, содержащий 50 мг каптоприл и 25 мг гидрохлортиазида, - капозид-50.
Тем не менее в ряде клинических ситуаций непродолжительное действие каптоприла является его преимуществом перед длительнодействующими ингибиторами АПФ. Так, лишь каптоприл (25 мг внутрь) используется при лечении гипертонических кризов. Обычно при гипертонических кризах каптоприл назначают внутрь, однако его антигипертензивное действие наступает раньше, если препарат принять под язык. Только каптоприл применяется с диагностической целью при подозрении на реноваскулярную гипертензию – в сочетании с радиоизотопной ренографией или сцинтиграфией почек, а также с определением плазменной активности ренина.

Благодаря своему непродолжительному действию каптоприл более безопасен, чем длительнодействующие ингибиторы АПФ, у больных с нестабильной гемодинамикой, например, в остром периоде инфаркта миокарда. По той же причине каптоприл более предпочтителен, чем другие ингибиторы АПФ, при лечении хронической сердечной недостаточности (СН) у больных с нормальным или пониженным АД, по крайней мере в начале терапии ингибиторами АПФ.
Более того, по некоторым наблюдениям, у больных с хронической СН каптоприл реже вызывает нарушение функции почек, чем длительнодействующие ингибиторы АПФ эналаприл и лизиноприл (M. Packer и соавт., 1986, 1987; E. Powers и соавт., 1987; T. Giles и соавт. 1989). Так, M. Packer и соавт. (1986) обнаружили, что у больных с тяжелой СН СКФ недостоверно повышается при лечении каптоприлом (в среднем с 49 до 55 мм/мин), однако достоверно снижается при лечении эналаприлом (с 54 до 44 мл/мин). E. Powers и соавт. (1987) сообщили, что у больных с хронической СН сывороточный креатинин значительно повысился у 10% получавших каптоприл и у 15% получавших лизиноприл. По данным T. Giles и соавт. (1989), у больных с ХСН, получавших ингибиторы АПФ, значительное повышение сывороточного креатинина при лечении каптоприлом наблюдалось реже, чем при лечении лизиноприлом (10% против 14%). Сывороточные уровни креатинина не изменились в группе больных, получавших каптоприл, и повысились в среднем на 0,1 мг/дл в группе больных, получавших лизиноприл.

Различия в частоте дисфункции почек при лечении ингибиторами с различной длительностью действия объясняют тем, что ингибиторы АПФ длительного действия вызывают более длительное и более полное торможение активности АПФ, а значит, образования ангиотензина II, который вызывает вазоконстрикцию эфферентных артериол почечных клубочков. Существуют и другие объяснения этим наблюдениям. Тем не менее из этих наблюдений следует, что у больных с нарушением функции почек (а это большая часть больных) для лечения ХСН лучше использовать каптоприл (в два приема), а не эналаприл, лизиноприл или другие ингибиторы АПФ длительного действия (в один прием). Нарушение функции почек часто встречается у пожилых больных с артериальной гипертензией. Поэтому можно предположить, что у пожилых больных с артериальной гипертензии каптоприл будет более безопасен, чем длительнодействующие ингибиторы АПФ. Прямых подтверждений этому предположению нет, поскольку длительные исследования по сравнительному изучению эффективности и безопасности коротко- и длительнодействующих ингибиторов АПФ никогда не проводились и такие исследования, насколько известно, не планируются.

II. Терапевтическое применение каптоприла

Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам и хорошей переносимости ингибиторы АПФ широко используются в клинической практике. Общепризнанными показаниями к назначению ингибиторов АПФ считаются: (1) лечение артериальной гипертензии; (2) лечение хронической СН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ); (3) вторичная профилактика у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (главным образом при наличии систолической дисфункции ЛЖ); и (4) лечение диабетической нефропатии и некоторых других паренхиматозных заболеваний почек. Наиболее широко каптоприл используется при лечении различных форм артериальной гипертензии, а также хроническойСН. Каптоприл – единственный разрешенный в США ингибитор АПФ для профилактики прогрессирования диабетической нефропатии у больных с сахарным диабетом 1 типа и один из пяти ингибиторов АПФ, рекомендуемых для длительного лечения ХСН.

Каптоприл при лечении артериальной гипертензии

Длительное лечение артериальной гипертензии - основное показание для назначения ингибиторов АПФ вообще и каптоприла (капотена) в частности.
В многочисленных сравнительных исследованиях показано, что при курсовом применении каптоприл (75-150 мг/сут в 2 или 3 приема) снижает АД в среднем на 15-30/10-20 мм рт. ст. и сравним по антигипертензивной эффективности с тиазидными диуретиками, b-адреноблокаторами, антагонистами кальция и другими ингибиторами АПФ. По данным амбулаторного мониторирования АД, каптоприл может эффективно контролировать АД на протяжении 24 часов при приеме 1 или 2 раза в день.

Каптоприл малоэффективен у негров, у которых артериальная гипертензия обычно протекает с низкой активностью ренина в плазме крови. С другой стороны, антигипертензивная эффективность каптоприла в качестве монотерапии у белых больных с артериальной гипертензией достаточно высокая, причем она не зависит от возраста больных. В контролируемых исследованиях показано, что монотерапия каптоприлом позволяет получить хороший клинический эффект у примерно 50% больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни, в комбинации с небольшими дозами диуретиками – у 70-80% больных.
Высокая антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость каптоприла при гипертонической болезни подтверждается многолетним опытом его применении у нескольких тысяч больных с артериальной гипертензии.

В 1-годичном проспективном сравнительном исследовании VACS (Veterans Administration Cooperative Study, 1993, 1997) показано, что у мужчин с артериальной гипертензией каптоприл в качестве монотерапии сравним по антигипертензивной эффективности с тиазидными диуретиками, b-адреноблокаторами и антагонистами кальция. В то же время каптоприл вызывал большее уменьшение массы миокарда гипертрофированного ЛЖ, чем другие антигипертензивные препараты. По данным повторных эхокардиографических исследований достоверное уменьшение массы миокарда ЛЖ наблюдалось лишь в группе больных, леченных ингибитором АПФ каптоприлом, - в среднем на 14,9 г (р=0,05). Несколько меньшим, но недостоверным оказалось уменьшение массы миокарда ЛЖ при лечении при лечении гидрохлортиазидом – в среднем на 14,0 г (р=0,08). Масса миокарда ЛЖ при лечении атенололом уменьшилась в среднем на 4,1 г и не изменилась или увеличилась при лечении дилтиаземом, клонидином и празозином.

Таким образом, ингибитор АПФ каптоприл более предпочтителен для длительной терапии артериальной гипертензии у больных с гипертрофией ЛЖ, чем антигипертензивные препараты других классов.

Прямые доказательства способности ингибиторов АПФ предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертензией впервые были получены в крупном проспективном исследовании CAPPP, в котором оценивались эффективность и безопасность каптоприла. В исследовании САРРР (Captopril Prevention Project, 1998, 1999) открытым методом изучалось влияние ингибитора АПФ каптоприла на частоту фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений более чем у 11 тыс. больных гипертонической болезнью в возрасте от 25 до 66 лет (средний возраст – 53 года). В исследование включались больные с диастолическим АД не менее 100 мм рт. ст. при повторных измерениях. Больные основной группы получали ингибитор АПФ каптоприл в дозе 50-100 мг/сут в 1-2 приема. Больные контрольной группы получали β-адреноблокатор (преимущественно атенолол или метопролол в дозе 50-100 мг/сут) или тиазидный диуретик (гидрохлортиазид в дозе 25 мг/сут или бендрофлюазид в дозе 2,5 мг/сут), учитывая, что в рандомизированных исследованиях уже была доказана способность β-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений при гипертонической болезни. В основной группе допускалось комбинирование каптоприла и диуретика, а в контрольной группе – комбинирование b-адреноблокатора и диуретика. При недостаточной эффективности сравниваемой терапии допускалось добавление антагонистов кальция. Исследование продолжалось в среднем 6,1 лет.

В окончательный анализ были включены 10985 больных. Не было существенных различий в частоте основных сердечно-сосудистых осложнений между больными основной и контрольной групп, за исключением мозгового инсульта (табл. 3).

Таблица 3
Частота основных сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью в исследовании CAPPP (1999)

Осложнение
Любая первичная точка	1,05 (0,90-1,22)
	0,77 (0,57-1,04)
	1,25 (1,01-1,55)
	0,96 (0,77-1,19)
Все фатальные события	0,93 (0,76-1,14)
Все сердечные события (включая сердечную недостаточность и мерцание предсердий)	0,94 (0,83-1,06)
Сахарный диабет	0,86 (0,74-0,99)

* - с поправкой на возраст, пол, сахарный диабет, уровень систолического АД и предшествующую терапию.

В основной группе достоверно больше была частота инсульта (в среднем на 25%), что можно объяснить тем, что достигнутые уровни АД у получавших во время исследования каптоприл были в среднем на 2-3 мм рт. ст. выше, чем в контрольной группе. В то же время обращала внимание достоверно меньшая частота новых случаев сахарного диабета в группе больных, получавших каптоприл.

Таким образом, в исследовании CAPPP было продемонстрировано, что ингибитор АПФ каптоприл столь же эффективно предупреждает развитие сердечно-сосудистые осложнений у больных с артериальной гипертензией, как и b-адреноблокаторы и диуретики. Одновременно было обнаружено, что каптоприл эффективно предупреждает развитие сахарного диабета и потому может считаться препаратом первого ряда для начальной терапии артериальной гипертензии у больных с высоким риском развития сахарного диабета (т. е. у больных с выраженным ожирением или метаболическим синдромом, также с отягощенной наследственностью по сахарному диабету).

Наиболее эффективным ингибитор АПФ каптоприл оказался в подгруппе больных гипертонической болезнью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Общее число сердечно-сосудистых осложнений среди больных, получавших каптоприл, было достоверно меньше, чем среди больных, получавших b-адреноблокаторы и (или) диуретики (табл. 4).

Таблица 4
Частота основных сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа в исследовании CAPPP (1999)

Осложнение	Относительный риск (95% доверительный интервал)*
Любая первичная точка	0,59 (0,38-0,91)
Фатальное сердечно-сосудистое событие	0,48 (0,21-1,10)
Инсульт, фатальные и нефатальные случаи	1,02 (0,55-1,88)
Инфаркт миокарда, фатальные и нефатальные случаи	0,34 (0,17-0,67)
Все фатальные события	0,54 (0,31-0,96)
Все сердечные события	0,67 (0,46-0,96)

* - с поправкой на возраст, пол, сахарный диабет, уровень систолического АД и предществующую терапию.

Таблица 4 (ДРУГОЙ ВАРИАНТ ТАБЛИЦЫ)
Изменения относительного риска основных сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа в исследовании CAPPP (1999)

(↓↓) - достоверное снижение риска; (↓) - недостоверное снижение риска; () – недостоверное повышение риска.

Сравнение профилактических эффектов каптоприла в отношении мозгового инсульта (увеличение риска на 2%) и инфаркта миокарда (снижение риска на 66%) позволяет заключить, что у больных гипертонической болезнью с сопутствующим сахарным диабетом этот ингибитор АПФ, возможно, оказывает выраженное кардиопротективное действие, которое не зависит от его антигипертензивного эффекта.

Следовательно, что у больных гипертонической болезнью с сопутствующим сахарным диабетом ингибитор АПФ значительно превосходит b-адреноблокаторы и (или) диуретики по способности предупреждать развитие инфаркта миокарда и потому может считать антигипертензивным препаратом первого ряда у больных ИБС.

Каптоприл при лечении больных с сахарным диабетом 1 типа

Примерно 2/3 больных с сахарным диабетом 2 типа умирает от сердечно-сосудистых причин. Иное дело сахарный диабет 1 типа, основным осложнение которой является диабетическая нефропатия с исходом в хроническую почечную недостаточность, требующую либо программного гемодиализа, либо пересадки почек.
Ингибиторы АПФ и в частности каптоприл оказались полезными в предупреждении как сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом 2 типа, так и почечных осложнений у больных с сахарным диабетом 1 типа.

В нескольких длительных рандомизированных исследованиях показано, что ингибиторы АПФ уменьшают повышенную экскрецию альбуминов с мочой, которая считается характерным проявлением скрытой диабетической нефропатии, и значительно уменьшают вероятность развития явной нефропатии у больных с сахарным диабетом 1 типа. Из доступных ингибиторов АПФ больше всего доказательств в пользу их способности предупреждать возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии у больных с сахарным диабетом 1 типа было получено в плацебо-контролируемых исследованиях, в которых назначали каптоприл. Каптоприл оказывает ренопротективное действие не только при наличии артериальной гипертензии, но и на самых ранних стадиях диабетической нефропатии, когда АД еще находится в нормальных пределах. Так, по сводным данным трех длительных исследований, у больных с микроальбуминурией и нормальным АД ингибитор АПФ каптоприл тормозит нарастание экскреции альбуминов с мочой и предупреждает развитие явной нефропатии (табл. 5).

Таблица 5
Эффект ингибитора АПФ каптоприла на течение и исходы сахарного диабета 1 типа у больных с микроальбуминурией и нормальным АД

В группах больных, получавших плацебо, экскреции альбуминов с мочой увеличивалась в среднем на 13% в год, тогда как в группах больных, леченных каптоприлом, она уменьшалась на 19% в год. За время наблюдения явная нефропатия развилась у 23% больных, получавших плацебо, но лишь у 6% больных, леченных каптоприлом (р<0,001).

Таким образом, каптоприл является эффективным средством для профилактики нефропатии у больных с сахарным диабетом 1 типа, причем при наличии персистирующей микроальбуминурии его следует назначать независимо от уровня АД.

Каптоприл при лечении хронической сердечной недостаточности

Как было сказано, каптоприл – один из пяти ингибиторов АПФ, рекомендуемых для длительного лечения хрорнической СН. Наиболее убедительные доказательства способности каптоприла улучшать отдаленный прогноз у больных с хронической СН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, были получены в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SAVE (1992). В исследовании SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) участвовали 2231 больной, перенесших острый инфаркт миокарда, с фракцией выброса ЛЖ?40%. После рандомизации одна половина больных, получала каптоприл (до 150 мг/сут), а другая половина – плацебо. Наблюдение за больными продолжалось в среднем в течение 42 мес. За время наблюдения в группе больных, леченных каптоприлом, смертность от всех причин была на 19% ниже, чем в контрольной группе (р=0,019), сердечно-сосудистая смертность на 21% ниже (р=0,014), а смертность от прогрессирующей СН на 36% ниже (р=0,032). При лечении каптоприлом риск развития тяжелой СН снизился в среднем на 37% и риск повторного инфаркта миокарда – на 25%. Число госпитализаций в связи с декомпенсацией СН среди леченных каптоприлом было в среднем на 22% меньше, чем в контрольной группе.
В других плацебо-контролируемых исследованиях влияние каптоприла на течение и исходы хронической СН не изучалось. Однако новые доказательства его способности улучшать выживаемость больных с хронической СН неожиданно были получены в крупном сравнительном исследовании ELITE-II (2000).

Как известно, исследования ELITE-II было предпринято, чтобы подтвердить результаты 48-недельного исследования ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly, 1997), в котором была продемонстрирована способность блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов улучшать выживаемость больных с хронической СН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, в сравнении с ингибитором АПФ каптоприлом (B. Pitt и соавт., 1997).

В сравнительном рандомизированном исследовании ELITE-II участвовали 3152 больных с хронической СН преимущественно II-III ФК (95%). В исследование включались больные 60 лет и старше (средний возраст 71,5 лет). 30% больных составляли женщины. После рандомизации больные наряду с терапией диуретиками, сердечными гликозидами и вазодилататорами получали либо блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан (до 50 мг/сут), либо ингибитор АПФ каптоприл (до 150 мг/сут). Средние сроки (медиана) наблюдения составили 555 дней (B. Pitt и соавт., 2000).

В целом результаты исследования ELITE-II оказались разочаровывающими для блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартана. Лозартан не столь эффективно, как каптоприл, предотвращал фатальные и нефатальные осложнения у больных с хронической СН. В группе больных с СН, леченных лозартаном, смертность от любых причин была на 13%, а риск внезапной смерти – на 30% выше, чем среди получавших каптоприл (табл. 6).

Таблица 6
Частота случаев смерти и госпитализации (в %) в связи в сердечной недостаточностью среди больных, леченных лозартаном и каптоприлом, в исследовании ELITE-II (2000)

Исходы	Лозартан (n=1578)	Каптоприл (n=1574)	Относительный риск	Р
Смерть от любых причин В том числе:	280 (17,7%)	250 (15,9%)	1,13 (0,95-1,35)	0,16
От внезапной сердечной смерти	130 (8,2%)	101 (15,9%)	1,30 (1,00-1,69)
От прогрессирующей сердечной недостаточности	46 (2,9%)	53 (3,4%)	0,88 (0,59-1,30)
От инфаркта миокарда	31 (2,0%)	28 (1,8%)	1,11 (0,66-1,85)
От инсульта	18 (1,1%)	11 (0,7%)	1,65 (0,78-3,49)
От других сердечно-сосудистых причин	5 (0,3%)	6 (0,4%)	0,84 (0,26-2,76)
От несердечно-сосудистых причин	50 (3,2%)	51 (3,2%)	0,99 (0,67-1,47)
Общее число случаев внезапной смерти и успешной реанимации после остановки сердца	142 (9,0%)	115 (7,3%)	1,25 (0,98-1,60)	0,08
Общее число случаев смерти и (или) госпитализации	752 (47,7%)	707 (44,9%)	1,07 (0,97-1,19)	0,18
Госпитализация в связи с любой причиной	659 (41,8%)	638 (40,5%)	1,04 (0,94-1,16)	0,45
Госпитализация в связи с сердечной недостаточностью	270 (17,1%)	293 (18,6%)	0,92 (0,78-1,08)	0,32

Разочаровывающие для блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, результаты исследования ELITE-II вместе с тем подтвердили мнение о том, что каптоприл и другие ингибиторы АПФ по-прежнему являются непревзойденными лекарственными препаратами для длительного лечения хронической СН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.

Каптоприл при лечении больных, перенесших инфаркт миокарда

Каптоприл и другие ингибиторы АПФ улучшать прогноз жизни и уменьшают вероятность развития СН, если они назначаются в ранние сроки инфаркта миокарда больных с клиническими и рентгенологическими признаками острой СН или эхокардиографическими признаками систолической дисфункции ЛЖ. Это убедительно подтверждается результатами не только исследования SAVE (1992), но также исследований AIRE (1993) и TRACE (1995).

До недавнего времени предполагалось, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые по механизмам фармакологических эффектов напоминают ингибиторы АПФ, но гораздо лучше переносятся, могут составить альтернативу ингибиторам АПФ у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.

Чтобы подтвердить это предположение, было проведено, в частности, сравнительное исследование OPTIMAAL. В рандомизированном исследовании OPTIMAAL (Optimal Therapy in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan) двойным слепым методом сравнивались эффекты лозартана и каптоприла на течение и исходы острого инфаркта миокарда у 5477 больных в возрасте не моложе 50 лет. В исследование включались гемодинамически стабильные больные с признаками или симптомами СН (K. Dickstein и соавт., 2002). Целевые дозы лозартана составляли 50 мг/сут в один прием, а каптоприла – 150 мг/сут в три приема.

Продолжительность терапии составляла не менее 6 месяцев.

Анализ полученных данных показал, что между сравниваемыми группами больных не было достоверных различий в общей смертности, хотя отмечалась некоторая тенденция в пользу каптоприла (табл. 7).

Относительный риск смерти, связанный с применением лозартана, составил в сравнении с каптоприлом - 1,13 (0,99-1,28) (р=0,07). Иными словами, смертность у получавших лозартан, был в среднем на 13% выше, чем у получавших каптоприл. Не было также различий между группами в частоте случаев внезапной сердечной смерти/реанимации в связи остановкой сердца и случачаев инфаркта миокарда. Смертность от сердечно-сосудистых причин среди получавших лозартан была выше, чем среди получавших каптоприл (в среднем на 17%). Частота госпитализации в связи с декоменсацией СН у получавших лозартан также была недостоверно выше, чем у больных, леченных каптоприлом (на 16%).

Следовательно, в исследовании OPTIMAAL не удалось получить доказательств того, что у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан сравним по эффективности с ингибитором АПФ каптоприлом.

Разочаровывающие для блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, результаты исследования OPTIMAAL (как и результаты исследования ELITE-II) тем не менее служат косвенным подтверждением того, что каптоприл и, по-видимому, другие ингибиторы АПФ являются непревзойденными лекарственными средствами не только для лечения хронической СН, но и для профилактики ее развития после инфаркта миокарда.

Таблица 7
Частота основных исходов (в %) и относительные риски у больных, перенесших острый инфаркт миокарда и леченных лозартаном или каптоприлом, в исследовании OPTIMAAL (2002)

Исходы	Лозартан (n=2744)	Каптоприл (n=2733)	Относительный риск	Р
Смерть от любых причин	499 (18,2%)	447 (16,4%)	1,13 (0,99-1,28)	0,069
Внезапная сердечная смерть или успешная реанимация в связи с остановкой сердца	239 (8,7%)	203 (7,4%)	1,19 (0,99-1,43)	0,072
Повторный инфаркт миокарда (фатальный или нефатальный)	384 (14,0%)	379 (13,9%)	1,03 (0,89-1,18)	0,722
Мозговой инсульт (фатальный или нефатальный)	140 (5,1%)	132 (4,8%)	1,07 (0,84-1,36)	0,587
Смерть от сердечно-сосудистых причин	420 (15,3%)	363 (13,3%)	1,17 (1,01-1,34)	0,032
Первая госпитализация	1806 (65,8%)	1774 (64,9%)	1,03 (0,97-1,10)	0,362
Первая госпитализация в связи с сердечной недостаточностью	306 (11,2%)	265 (9,7%)	1,16 (0,98-1,37)	0,072
Госпитализация в связи с сердечно-сосудистыми причинами	1480 (53,9%)	1421 (52,0%)	1,06 (0,99-1,14)	0,108
Госпитализация в связи с несердечно-сосудистыми причинами	885 (32,3%)	905 (33,1%)	0,99 (0,67-1,47)	0,719

Итак, первый ингибитор АПФ каптоприл, со времени создания которого прошло более 40 лет, по-прежнему занимает важное место в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений сахарного диабета. Несмотря на появление ингибиторов АПФ с большей длительностью действия и новыми свойствами, каптоприл остается одним из наиболее эффективных препаратов с весьма широким диапазоном клинического применения – от фармакологической пробы для диагностики реноваскулярной гипертензии и купирования гипертонического криза и до длительного лечения больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточности. Каптоприл остается одним из немногих ингибиторов АПФ, о которых известно, что они способны предупреждать развитие сердечной недостаточности и улучшать выживаемость у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.