Дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) - наиболее распространенная наследственная аномалия эритроцитов, приводящая к гемолитическим кризам (обострение в результате интенсивного разрушения эритроцитов), связанная с приемом ряда лекарств. Вне криза (обострения) самочувствие и состояние человека с данным заболеванием полностью компенсировано. Известно, что ряд лекарств, прежде всего противомалярийные средства, могут вызывать у некоторых лиц острую гемолитическую анемию. Непереносимость лекарств нередко наблюдается у членов одной семьи. Установлено, что после гемолитического криза у людей в эритроцитах появляются крупные включения, которые носят название телец Гейнца. После помещения эритроцитов лиц, перенесших острый гемолитический криз, обусловленный приемом какого-либо лекарства, в пробирку с веществом ацетилфенилгидразин, в эритроцитах появляется много телец Гейнца (намного больше, чем у здоровых людей). Первое описание дефицита активности фермента Г-6-ФД относится к 1956 г. Низкая активность фермента была обнаружена у лиц, принимавших с профилактической целью противомалярийный препарат примахин. При этом развивался острый гемолитический криз. Независимо от этих исследований, другой ученый в 1957 г. обнаружил дефицит этого же фермента в эритроцитах молодого человека из Ирана, у которого периодически бывали гемолитические кризы без приема каких-либо лекарств.
Передается дефицит активности этого фермента всегда сцепленно с Х-хромосомой. Сцепленность мутантного гена с полом дает значительное преобладание мужчин среди лиц с данным заболеванием. Она проявляется у мужчин, унаследовавших данную патологию от матери с ее Х-хромосомой, у женщин, унаследовавших болезнь от обоих родителей, и у части женщин, унаследовавших заболевание от одного из родителей.
Наиболее часто дефицит Г-6-ФД встречается в странах Европы, находящихся на побережье Средиземного моря - в Греции, в Италии. Широко распространен дефицит активности фермента в некоторых странах Латинской Америки и Африки.
Первый этап обмена лекарственного препарата в организме заключается в его переходе в активную форму, которая может вызвать изменения в структуре мембраны эритроцита. Активная форма лекарства вступает во взаимодействие с гемоглобином. При этом образуется некоторое количество перекиси водорода. У здоровых людей острый гемолитический криз развивается при введении значительного количества лекарства (токсическая доза). Криз может возникнуть тогда, когда системы восстановления не в состоянии справиться с избытком перекиси водорода, образующейся в эритроцитах. При этом в красных клетках крови появляются тельца Гейнца. Селезенка освобождает эритроциты от этих телец, при этом теряется часть поверхности эритроцитов, что приводит к их преждевременной гибели.
Эксперты Всемирной организации здравоохранения подразделяют варианты дефицита фермента Г-6-ФД на 4 класса в соответствии с возникающими проявлениями и уровнем активности фермента в эритроцитах.
1-й класс - варианты, которые сопровождаются хронической гемолитической анемией.
2-й класс - варианты с уровнем активности фермента в эритроцитах 0-10% от нормы, носительство которых обусловливает отсутствие гемолитической анемии вне обострения, а обострения связаны с приемом лекарств или употреблением в пищу конских бобов.
3-й класс - варианты с уровнем активности фермента в эритроцитах 10-60% от нормы, при которых могут быть легкие признаки гемолитической анемии, связанные с приемом лекарств.
4-й класс - варианты с нормальным или близким к норме уровнем активности фермента без каких-либо проявлений.
Гемолитическая анемия при рождении ребенка бывает при дефиците фермента Г-6-ФД как 1-го, так и 2-го класса. Активность Г-6-ФД в эритроцитах не всегда соответствует тяжести возникающих проявлений болезни. При многих вариантах 1-го класса определяется 20-30%-ная активность фермента, а при нулевой активности у некоторых носителей не наблюдается никаких проявлений болезни. Это связано, во-первых, со свойствами самих мутантных ферментов, а во-вторых, со скоростью обезвреживания лекарств в печени.
Чаще всего дефицит активности фермента Г-6-ФД не дает никаких проявлений без провокации. В большинстве случаев гемолитические кризы начинаются после приема некоторых лекарств, в первую очередь сульфаниламидных препаратов (норсульфазол, стрептоцид, сульфадиметоксин, альбуцид натрий, этазол, бисептол), противомалярийных средств (примахин, хинин, акрихин), нитрофурановых производных (фуразалидон, фурадонин, фурагин, 5-НОК, неграм, невиграмон), препаратов для лечения туберкулеза (тубазид, фтивазид), противоглистного препарата ниридазола (амбилхар). При дефиците активности фермента Г-6-ФД можно использовать противомалярийный препарат делагил, а из сульфаниламидных препаратов - только фталазол. Некоторые препараты в больших дозах вызывают гемолитические кризы, а в малых могут быть использованы при дефиците активности фермента Г-6-ФД. К таким лекарствам относятся ацетилсалициловая кислота (аспирин), амидопирин, фенацетин, левомицетин, стрептомицин, артан, противодиабетические сульфаниламидные препараты.
Проявления болезни могут возникать на 2-3-й сутки от начала приема лекарства. Вначале появляются легкое желтое окрашивание глаз, моча становится темной. Если в этот период прекратить прием лекарства, то тяжелый гемолитический криз не развивается, в противном случае на 4-е или 5-е сутки может возникнуть гемолитический криз с выделением мочи черного, иногда бурого, цвета, что связано с распадом эритроцитов внутри кровеносных сосудов. Содержание гемоглобина в этот период может снизиться на 20-30 г/л и более. При тяжелом течении болезни повышается температура, появляются резкая головная боль, боли в конечностях, рвота, иногда понос. Возникает одышка, снижается артериальное давление. Часто увеличивается селезенка, иногда печень.
В редких случаях массивный распад эритроцитов провоцирует внутрисосудистое свертывание крови с образованием тромбов, закрывающих просвет сосудов. Это, в свою очередь, может привести к нарушению кровообращения в почках и развитию острой почечной недостаточности.
При исследовании крови выявляется анемия с повышением количества незрелых форм эритроцитов (ретикулоцитов). Увеличивается количество лейкоцитов. Иногда, особенно у детей, количество лейкоцитов может стать очень большим (100 х 10 9 /л и выше). Уровень тромбоцитов обычно не меняется. При специальном исследовании эритроцитов в период тяжелого обострения болезни выявляют большое количество телец Гейнца. В результате выраженного разрушения эритроцитов в сыворотке крови повышается содержание свободного гемоглобина, часто повышено содержание билирубина. В моче также появляется гемоглобин.
У детей чаще наблюдаются тяжелые гемолитические кризы, чем у взрослых. При выраженном дефиците активности фермента Г-6-ФД гемолитические кризы иногда возникают сразу после рождения. Это гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с иммунологическим конфликтом между ним и матерью. Она может протекать так же тяжело, как и гемолитическая анемия, связанная с резус-несовместимостью матери и ребенка, способна спровоцировать тяжелую желтуху с тяжелейшим поражением центральной нервной системы.
Гемолитические кризы при дефиците активности фермента Г-6-ФД иногда возникают при инфекционных заболеваниях (грипп, сальмонеллез, вирусный гепатит), независимо от приема лекарств, могут быть спровоцированы обострением при сахарном диабете или развитием почечной недостаточности.
У небольшой части лиц с дефицитом активности фермента Г-6-ФД имеется постоянная гемолитическая анемия, связанная с приемом лекарств. В этих случаях происходит небольшое увеличение селезенки, гемоглобин снижается не столь сильно, несколько повышается уровень билирубина в крови. У таких людей болезнь может обостряться либо после приема указанных выше лекарств, либо при инфекционных заболеваниях.
У некоторых лиц с недостаточностью Г-6-ФД развивается гемолитическая анемия, связанная с употреблением в пищу конских бобов, - фавизм. Проявления фавизма складываются из признаков быстрого разрушения эритроцитов, наступающего быстрее, чем после приема лекарств, и расстройств пищеварения, связанных с непосредственным влиянием конских бобов на кишечник. Гемолитические кризы возникают через несколько часов после употребления бобов, реже через 1-2 дня, их тяжесть зависит от количества съеденных бобов. Фавизм чаще осложняется почечной недостаточностью. Летальность при фавизме выше, чем при формах, обусловленных приемом лекарств. При вдыхании цветочной пыльцы гемолитические кризы чаще бывают легкими, но возникают через несколько минут после контакта с пыльцой.
Описаны единичные гемолитические кризы, обусловленные приемом мужского папоротника, употреблением в пищу черники, голубики.
Основой для выявления недостаточности фермента Г-6-ФД является определение активности фермента при помощи специальных методов исследования.
Лечение недостаточности фермента Г-6-ФД необходимо лишь при выраженных признаках острого разрушения эритроцитов. При постоянной гемолитической анемии при дефиците активности Г-6-ФД 1-го класса иногда производят удаление селезенки. При нетяжелых гемолитических кризах с небольшим потемнением мочи, легкой желтизной склер и нерезким снижением гемоглобина требуются отмена вызвавшего криз лекарства, прием рибофлавина по 0,015 г 2-3 раза вдень, ксилита по 5-10 г 3 раза в день, препаратов витамина Е.
При выраженных признаках внутрисосудистого распада эритроцитов, особенно при фавизме, необходима профилактика острой почечной недостаточности. Профилактика почечной недостаточности проводится только в условиях стационара или отделения реанимации и интенсивной терапии и зависит от тяжести состояния.
Эритроциты переливают только при резко выраженной анемии.
Профилактика гемолитических кризов сводится к отказу от приема препаратов, способных вызвать обострение болезни. В этом случае такие препараты необходимо заменить на аналоги, что должен сделать лечащий врач.
Прогноз . Лица с дефицитом фермента Г-6-ФД практически здоровы, и при соблюдении профилактических мер могут быть здоровыми на протяжении всей жизни. Работоспособность у таких людей не страдает. Хроническая гемолитическая анемия, связанная с дефицитом Г-6-ФД, обычно нетяжелая. Как правило, работоспособность полностью сохраняется. Прогноз при острых гемолитических кризах зависит от быстроты отмены лекарственного препарата, вызвавшего гемолитический криз, возраста, состояния сердечно-сосудистой системы. При фавизме прогноз хуже, но профилактические мероприятия делают летальность небольшой даже в случаях, осложнившихся острой почечной недостаточностью.
Самой распространенной ферментопатией является дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
- выявлен приблизительно у 300 млн человек; на втором месте дефицит активности пируваткиназы, обнаруженный у нескольких тысяч пациентов в популяции; остальные типы ферментных дефектов эритроцитов встречаются редко.
Распространенность
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы неравномерно распределен среди населения разных стран: чаще всего встречается у жителей европейских государств, расположенных на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), у евреев-сефардов, а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы широко регистрируется в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербайджане. Известно, что больные тропической малярией, имеющие дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, реже погибали, поскольку эритроциты с недостаточностью фермента содержали меньше малярийных плазмодиев, чем нормальные эритроциты. Среди русского населения дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы встречается приблизительно у 2 % людей.
Хотя недостаточность данного фермента встречается повсеместно, степень выраженности дефицита варьирует у разных этнических групп. Установлены следующие варианты недостаточности фермента в эритроцитах: А + , А" , В + , В" и вариант Canton.
- Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В + - нормальный (100 % активность Г-б-ФД), наиболее распространен у европейцев.
- Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В" - средиземноморский; активность эритроцитов, содержащих этот фермент, крайне низкая, часто менее 1 % от нормы.
- Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы А + - активность ферментов в эритроцитах почти нормальная (90 % активности варианта В +)
- Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназыД А" - африканский, активность фермента в эритроцитах составляет 10-15 % от нормы.
- Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Canton - у жителей Юго-восточной Азии; активность фермента в эритроцитах снижена значительно.
Интересно отметить, что «патологический» фермент варианта А" по электофоретической подвижности и некоторым кинетическим свойствам очень близок с нормальными вариантами глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В + и А + . Различия между ними заключаются в стабильности. Оказалось, что в юных эритроцитах активность фермента варианта А почти не отличается от таковой варианта В. Однако в зрелых эритроцитах картина резко меняется. Это связано с тем, что период полужизни в эритроцитах фермента варианта А приблизительно в 5 раз (13 дней) меньше, чем ферменты варианта В (62 дня). То есть недостаточная активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы варианта А" является результатом значительно более быстрой, чем в норме, денатурации фермента в эритроцитах.
Частота разных типов недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы колеблется в различных странах. Поэтому частота лиц, «отвечающих» гемолизом на действие провоцирующих факторов, варьирует от 0 до 15 %, а в некоторых местностях достигает 30 %.
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется рецессивно, сцеплена с Х-хромосомой. Женщины могут быть как гомозиготными (активность фермента в эритроцитах отсутствует), так и гетерозиготными (активность фермента составляет 50 %) носителями дефекта. У мужчин активность фермента обычно ниже 10 /о, что обусловливает выраженные клинические проявления болезни.
Патогенез глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа - первый фермент пентозофосфатного гликолиза. Основная функция фермента заключается в восстановлении НАДФ до НАДФН, необходимого для перехода окисленного глутатиона (GSSG) в восстановленную форму. Восстановленный глутатион (GSH) требуется для связывания активных форм кислорода (перекисей). Пентозофосфатный гликолиз обеспечивает клетку энергией.
Недостаточность активности фермента снижает энергетические запасы клетки и приводит к развитию гемолиза, тяжесть которого зависит от количества и варианта глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В зависимости от тяжести дефицита выделяют 3 класса вариантов Г-6-ФД. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы сцеплен с Х-хромосомой, наследуется рецессивно. Больные мужского пола всегда гемизиготны, женского - гомозиготны.
Наиболее важная функция пентозного цикла состоит в обеспечении достаточного образования восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) для превращения окисленной формы глутамина в восстановленную. Этот процесс необходим для физиологической дезактивации соединений окислителей, таких как перекись водорода, накапливающихся в эритроците. При снижении уровня восстановленного глутатиона или активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, необходимого для поддержания его в восстановленной форме, под влиянием перекиси водорода происходит окислительное денатурирование гемоглобина и белков мембраны. Денатурированный и преципитированный гемоглобин находится в эритроците в виде включений - телец Гейнца-Эрлиха. Эритроцит с включениями быстро удаляется из циркулирующей крови либо путем внутрисосудистого гемолиза, либо тельца Гейнца с частью мембраны и гемоглобина фагоцитируются клетками ретикулоэндотелиальной системы и эритроцит приобретает вид «надкусанного» (дегмацит).
Симптомы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого возраста. Выявляют пять клинических форм проявления недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах.
- Гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с серологическим конфликтом (групповой или Rh-несовместимостью).
Ассоциируется с вариантами глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В (средиземноморский) и Canton.
Наиболее часто встречается у новорожденных итальянцев, греков, евреев, китайцев, таджиков, узбеков. Возможными провоцирующими факторами заболевания являются прием матерью и ребенком витамина К; использование при обработке пупочной ранки антисептиков или красителей; использование пеленок, обработанных нафталином.
У новорожденных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но доказательства серологического конфликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют. Выраженность гииербилирубинемии может быть различной, возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.
- Хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия
Встречается преимущественно у жителей Северной Европы.
Наблюдается у детей более старшего возраста PI взрослых; усиление гемолиза отмечается под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема лекарств. Клинически отмечается постоянная умеренная бледность кожи, легкая иктеричность, незначительная спленомегалия.
- Острый внутрисосудистый гемолиз.
Возникает у внешне здоровых детей после приема лекарств, реже в связи с вакцинацией, вирусной инфекцией, диабетическим ацидозом.
В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. К группе лекарственных средств, обязательно вызывающих гемолиз, относятся: противомалярийные препараты, сульфаниламидные препараты, нитрофураны.
Острый внутрисосудистый гемолиз развивается, как правило, через 48-96 ч после приема больным лекарственного препарата, обладающего окислительными свойствами.
Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз у лиц с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах
| Препараты, вызывающие клинически выраженный гемолиз | Препараты, в некоторых случаях обладающие гемолитическим действием, но не вызывающие клинически выраженного гемолиза в «нормальных» условиях (например, при отсутствии инфекции) |
Анальгетики и антипиретики | |
| Ацетанилид | Фенацетин, ацетилсалициловая кислота (большие дозы), антипирин, аминопирин, парааминосалициловая кислота |
Противомалярийные препараты | |
| Пентахин, памахин, примахин, хиноцид | Хинакрин (атабрин), хинин, хлорохин (делагил), пириметамин (дараприм), плазмохин |
Сульфаниламидные препараты | |
| Сульфаниламид, сульфапиридин, сульфацетамид, салазо-сульфапиридин, сульфаметоксипиридазин (сульфапиридазин), сульфацил-натрий, сульфаметоксазол (бактрим) | Сульфадиазин (сульфазин), сульфатиазол, сульфамеразин, сульфазоксазол |
Нитрофураны | |
| Фурациллин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, фуразолин, нитрофурантоин | |
Сульфоны | |
| Диаминодифенилсульфон, тиазольфон (промизол) | Сульфоксон |
Антибиотики | |
| Левомицетин (хлорамфеникол), новобиоцина натриевая соль,амфотерицин В | |
Туберкулостатические препараты | |
| Натрия параамоносалицилат (ПАСК-натрий), гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги (изониазид, римифон, фтивазид, тубазид) | |
Другие лекарственные препараты | |
| Нафтолы (нафталин), фенилгидразин, толуидиновый синий, тринитротолуол, неосальварсан, налидоксовая кислота (невиграмон) | Аскорбиновая кислота, метиленовый синий, димеркапрол, витамин К, колхицин, нитриты |
Растительные продукты | |
Конские бобы (Vicia fava), вербена гибридная, горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника | |
Выраженность гемолиза варьирует в зависимости от степени недостаточности фермента и дозы принятого препарата.
Клинически во время острого гемолитического криза общее состояние ребенка тяжелое, отмечаются сильная головная боль, фебрильная лихорадка. Кожные покровы и склеры бледно-иктеричные. Печень чаще всего увеличенная и болезненная; селезенка не увеличена. Наблюдаются повторная рвота с примесью желчи, интенсивно окрашенный стул. Типичный симптом острого внутрисосудистого гемолиза - появление мочи цвета черного пива или крепкого раствора перманганата калия. При очень интенсивном гемолизе возможно развитие острой почечной недостаточности и ДВС-синдрома, которые могут привести к летальному исходу. После отмены препаратов, вызывающих криз, гемолиз постепенно прекращается.
- Фавизм.
Связан с употреблением в пищу конских бобов (Vicia fava) или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых. Фавизм может возникать при первом контакте с бобами или наблюдаться у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений болезни не имели. Среди больных преобладают мальчики. Фавизмом чаще заболевают дети в возрасте от 1 до 5 лет, у детей раннего возраста процесс протекает особенно тяжело. Рецидивы заболевания возможны в любом возрасте. Промежуток времени между употреблением конских бобов и развитием гемолитического криза составляет от нескольких часов до нескольких дней. Развитию криза могут предшествовать продромальные признаки: слабость, озноб, головная боль, сонливость, боли в пояснице, животе, тошнота, рвота. Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желтухой, гемоглобинурией, сохраняющейся до нескольких дней.
- Бессимптомная форма.
Лабораторные данные
В гемограмме больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы выявляют нормохромную гиперрегенераторную анемию различной тяжести. Ретикулоцитоз может быть значительным, в некоторых случаях достигая 600-800 %, появляются нормоциты. Отмечается анизопойкилоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов, полихромазия, иногда могут быть видны осколки эритроцитов (шизоциты). В самом начале гемолитического криза, а также в периоде компенсации гемолиза после специальной окраски мазка крови, в эритроцитах можно обнаружить тельца Гейнца-Эрлиха. В период криза, кроме того, отмечается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.
Биохимически наблюдается повышение концентрации билирубина за счет непрямого, резкое увеличение уровня свободного гемоглобина плазмы, гипогаптоглобинемия.
В костномозговом пунктате выявляется резкая гиперплазия эритроидного ростка, количество эритроидных клеток может достигать 50-75 % от общего числа миелокариоцитов, обнаруживаются явления эритрофагоцитоза.
Для верификации недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах используют методы прямого определения активности фермента в эритроците. Исследование проводят в периоде компенсации гемолиза.
Для подтверждения наследственной природы заболевания активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы необходимо определить и у родственников больного.
Дифференциальный диагноз
Проводится с вирусным гепатитом, другими ферментопатиями, аутоиммунной гемолитической анемией.
Лечение глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Необходимо исключить приём лекарственных препаратов, провоцирующих гемолиз. Рекомендуют приём фолиевой кислоты.
При снижении концентрации гемоглобина менее 60 г/л проводят заместительную терапию эритроцитарной массой (требования к качеству и расчёт объёма эритроцитарной массы представлены ниже).
Спленэктомию применяют только при развитии вторичного гиперспленизма, так как операция не приводит к прекращению гемолиза.
Наиболее изученная форма наследственных эритропатий. Этот синдром нередко проявляется при введении больным некоторых лекарственных препаратов, употреблении в пищу бобов Vicia fava и вдыхании пыльцы этих растений (фавизм). Заболевание широко распространено среди жителей европейских государств, расположенных на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток Г-6-ФД зарегистрирован в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербайджане, где дефицит активности фермента среди жителей составляет 7-8%, тогда как в других регионах СНГ - 0,8-2%.ЭТИОЛОГИЯ. Заболевание, развивающееся в результате дефицита Г-6-ФД в эритроцитах. Предполагают, что окислители, в том числе и лекарственные, в таком эритроците снижают восстановленный глутатион, что, в свою очередь, создает условия окислительной денатурации ферментов, гемоглобина, составных компонентов, мембраны эритроцитов и влечет внутрисосудистый гемолиз или фагоцитоз. В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при этой разновидности энзимопатии. В группу лекарственных средств, обязательно вызывающих гемолиз при недостаточности Г-6-ФД, относятся: противомалярийные, сульфаниламиды, производные нитрофурана (фурадонин, фурацилин, фуразолидон), производные анилина, нафталин и его производные, метиленовый синий, фенилгидразин. Гемолиз у больных с дефицитом Г-6-ФД могут вызывать вакцины. Течение заболевания обычно ухудшается под влиянием интеркуррентных инфекций, особенно вирусных. Гемолиз Г-6-ФД-дефицитных эритроцитов могут вызывать также эндогенные интоксикации и ряд растительных продуктов.
Структурный ген и ген-регулятор, обуславливающие синтез Г-6-ФД, располагаются на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита активности этого фермента в эритроцитах сцеплено с Х-хромосомой. Местоположение локуса, ответственного за синтез Г-6-ФД, в Х-хромосоме известно довольно точно. Недостаточность Г-6-ФД передается по наследству как неполностью доминантный, сцепленный с полом признак.
ПАТОГЕНЕЗ. Известно, что в эритроците Г-6-ФД катализирует реакцию: глюкозо-6-фосфат + НАДФ = 6-фосфоглюконат + НАДФБН. Поэтому в эритроцитах со сниженной активностью фермента Г-6-ФД уменьшается образование восстановленного никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (НАДФ) и связывание кислорода, а также снижается скорость восстановления метгемоглобина и понижается устойчивость к воздействию различных потенциальных окислителей - аскорбиновой кислоты, метиленового синего и др.
В механизме разрушения эритроцитов большое значение придается пониженному содержанию в этих клетках уровня восстановленного глутатиона и НАДФ - веществ, которые имеют существенное значение для жизнедеятельности эритроцитов. По мнению ряда авторов, гемолизирующие агенты ведут к образованию перекисей водорода. Возникновение последних происходит либо в результате непосредственной реакции окисления за счет кислорода оксигемоглобина (НbО3), либо в результате образования катаболитов, т.е. промежуточных продуктов распада, непосредственно окисляющих гемоглобин в метгемоглобин и восстановленный глутатион - в окисленную форму. По последнему механизму влияют катаболиты ацетилсалициловой кислоты, анилина, фенацетина, сульфамидов. По обоим механизмам осуществляется гемолиз ацетилфенилгидразином, примахином, гидрохином.
В нормальных клетках лекарственные вещества активируют реакции пентозофосфатного цикла, что способствует увеличению содержания в этих клетках восстановленных форм глутатиона и НАДФ, которые и принимают участие в обезвреживании окислителей. В эритроцитах с недостаточной активностью Г-6-ФД этот механизм отсутствует, поэтому при воздействии окислителей и некоторых лекарств подавляется активность тиоловых ферментов, возникают деструктивные изменения гемоглобина, что и приводит к гемолитическому процессу.
Непосредственный механизм гемолиза, по-видимому, заключается в повышении проницаемости мембраны эритроцитов по отношению к ионам натрия и калия. Повышение проницаемости мембраны эритроцитов по отношению к этим ионам может быть обусловлено снижением активности, а также прямым следствием нарушения глутатионового цикла эритроцитов. Распаду подвергаются в первую очередь наиболее старые эритроциты, в которых отмечается низкое содержание Г-6-ФД.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого возраста. Недостаточность Г-6-ФД отмечается преимущественно у лиц мужского пола, обладающих, как известно, единственной Х-хромосомой. У женщин клинические проявления наблюдаются главным образом в случаях гомозиготности, т.е. при наличии двух дефицитных по Г-6-ФД хромосом.
Выделяют пять клинических форм недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах: 1) острый внутрисосудистый гемолиз - классическая форма недостаточности Г-6-ФД. Встречается повсеместно, но чаще среди представителей европеоидной и монголоидной рас. Развивается в результате приема лекарств, вакцинации, диабетического ацидоза, в связи с вирусной инфекцией. Проявления гемолиза начинаются обычно на 3-6-й день после приема терапевтической дозы того или иного препарата; 2) фавизм, связанный с употреблением в пищу или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых (Vicia fava); 3) гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с гемоглобинопатией, с групповой или резус-несовместимостью, осложняющаяся иногда ядерной желтухой; 4) наследственная хроническая гемолитическая анемия (несфероцитарная), обусловленная недостаточностью Г-6-ФД в эритроцитах; 5) бессимптомная форма.
Среди новорожденных с дефицитом Г-6-ФД эритроцитов часто наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но в этих случаях доказательства серологического конфликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют (отрицательный тест Кумбса, не обнаруживаются изоиммунные антитела). Заболевание может протекать доброкачественно, когда гипербилирубинемия не достигает критического уровня и уменьшается вместе с затиханием интенсивности гемолитического процесса. В более тяжелых случаях возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.
У детей более старшего возраста недостаточность Г-6-ФД может проявляться в форме хронической (несфероцитарной) гемолитической анемии, течение которой обычно ухудшается под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема медикаментов. Более частой формой проявления этого наследственного дефекта являются гемолитические кризы после приема лекарств у внешне до того здоровых детей. Острый гемолиз, возникающий после приема лекарств, приводит к выраженной анемии, реже наблюдается гемоглобинурия. Несмотря на сравнительно благоприятное в большинстве случаев течение, у отдельных больных наблюдаются тяжелые осложнения в виде анурии и гиповолемического шока. В типичных случаях общее состояние ребенка тяжелое, кожные покровы желтой окраски. Отмечаются высокая лихорадка, сильная головная боль, общая разбитость. Могут наблюдаться повторная рвота с примесью желчи, жидкий, интенсивно окрашенный стул. Может отмечаться увеличение печени, реже - селезенки. В периферической крови выражены анемия с ретикулоцитозом, лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов. Отмечается анизо-, пойкилоцитоз, видны осколки эритроцитов (шизоциты), полихромазия, базофильная пунктация эритроцитов.
Характерный признак внутрисосудистого гемолиза - гипергемоглобинемия, сыворотка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образующегося метгемоглобина. Одновременно отмечается и гипербилирубинемия. Повышается содержание желчных пигментов в дуоденальном содержимом, в испражнениях, моча может быть цвета черного пива или крепкого раствора перманганата калия, что обусловлено выделяющимися гемоглобином, метгемоглобином, а также гемосидерином и уробилином. В очень тяжелых случаях развивается анурия в результате закупорки почечных канальцев кровяными и белковыми сгустками («гемолитическая почка»), иногда наблюдается микрообструкция нефрона с уремией, развитием ДВС-синдрома и летальным исходом. Неблагоприятный исход может наступить и от комы, когда вследствие бурного распада эритроцитов развиваются рвота желчью и коллаптоидное состояние. Гемолитический криз сразу после рождения может сопровождаться ядерной желтухой с тяжелой неврологической симптоматикой.
Из характерных лабораторных признаков, присущих энзимопенической гемолитической анемии, необходимо отметить снижение показателей гематокрита, гемоглобина и эритроцитов, повышение концентрации билирубина в крови за счет неконъюгированного, гипергемоглобинемию, гипогаптоглобинемию.
В костном мозге, как и при других гемолитических анемиях, обнаруживается реактивная гиперплазия эритроцитарного ростка, клетки кoторого в тяжелых случаях составляют 50-70% общего числа миелокариоцитов.
Особую форму проявления ферментативной недостаточности эритроцитов представляет фавизм, при котором гемолитические кризы возникают у больных при употреблении в пищу бобов Vicia fava или даже при вдыхании пыльцы этих растений. Установлено, что часть случаев фавизма также обусловлена наследственной недостаточностью Г-6-ФД. В результате клинических и экспериментальных наблюдений было установлено, что промежуток времени между вступлением в контакт с конскими бобами и появлением симптомов заболевания колеблется от нескольких часов до нескольких дней. В противоположность этому интервал между приемом лекарственного препарата и гемолизом улиц с недостаточностью Г-6-ФД равен 2-3 дням.
Фавизм может возникать при первом контакте с бобами или наблюдается у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений болезни у них не было. Рецидивы фавизма не являются редкостью, зарегистрированы семейные заболевания этой разновидностью гемолитической анемии.
Природа субстанций, содержащихся в бобах и вызывающих гемолитический криз у лиц с недостаточностью Г-6-ФД, еще не вполне раскрыта. Высказано предположение, что гемолиз вызывают растительные пиримидины - вицин, конвицин, девицин, которые при поступлении в организм содействуют катастрофическому падению концентрации восстановленного глутатиона и сульфгидрильных групп в красной кровяной клетке. Фавизмом заболевают преимущественно дети в возрасте от 1 года до 14 лет, особенно тяжело протекает процесс у детей раннего возраста, составляющих примерно половину всех больных. Соотношение больных фавизмом мальчиков и девочек составляет 7:1, что объясняется особенностями наследственной передачи Г-6-ФД-недостаточности эритроцитов с половой (X) хромосомой.
Клиника фавизма весьма вариабельна - от симптомов легкого гемолиза до сверхострого тяжелейшего гемоглобинурийного криза. Развитию криза могут предшествовать продромальные явления в виде слабости, озноба, повышения температуры, головной боли, сонливости, болей в пояснице, животе, тошноты, рвоты.
Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желтухой и гемоглобинурией. При объективном обследовании обнаруживаются увеличение печени, селезенки, смещение границ сердца и появление анемических шумов.
У госпитализированных больных отмечается резкое уменьшение числа эритроцитов в периферической крови, в большинстве случаев этот показатель равен 1-2 10/л. У больных с фавизмом часто обнаруживаются патологические изменения в моче. Гемоглобинурия выявляется на протяжении 1-3 дней, более длительной гемоглобинурии обычно не бывает. Иногда обнаруживаются большие количества оксигемоглобина и метгемоглобина, благодаря которым моча приобретает темно-коричневую, красную или даже черную окраску. У тяжелых больных могут наблюдаться олигурия или даже анурия с сопутствующей азотемией. Почечная недостаточность может привести к летальному исходу.
Диагноз недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах должен основываться на прямом определении активности фермен/а, что в настоящее время доступно многим лабораториям. В качестве предварительного исследования, в особенности при массовых анализах, допустимо полуколичественное изучение фермента различными методами, основанными на изменении окраски среды в результате ферментной реакции (тест Мотульского и Кэмпбелла, Бернштейна, Фербэнкса и Бойтлера и др.). В специальных случаях целесообразно использовать и другие методы-тесты на восстановление метгемоглобина, на стабильность восстановленного глутатиона в эритроцитах, на образование телец Гейнца, электрофорез фермента и др. Для подтверждения наследственной природы заболевания изучение активности Г-6-ФД должно быть произведено и у родственников больного.
Дифференциальный диагноз энзимопенической гемолитической анемии проводится прежде всего с вирусным гепатитом, далее - с наследственным микросфероцитозом и иммунными формами гемолитической анемии. На втором этапе уточняется тип отсутствующего или сниженного в своей активности фермента.
ЛЕЧЕНИЕ. Терапию гемолитической анемии у детей начинают сразу, как только обнаружился повышенный гемолиз. Лечение острого гемолитического криза при дефиците Г-6-ФД заключается в отмене препарата, вызвавшего гемолиз.
При нетяжелом гемолитическом кризе с незначительным снижением гемоглобина, легкой желтушностью и гипербилирубинемией назначают антиоксиданты (ревит, препараты витамина Е). Применяют средства, способствующие увеличению восстановленного глутатиона в эритроцитах, количество которого снижается при гемолитических кризах, ксилит по 0,25-0,5 г 3 раза в день с рибофлавином - 0,6-1,5 мг в сутки при 3-разовом приеме внутрь. Одновременно дается фенобарбитал (или зиксорин) в суточной дозе в зависимости от возраста детям по 0,005-0,01 г в течение 10 дней. Фенобарбитал, обладая билирубинконъюгирующим действием, индуцирует глюкуронилтрансферазную систему печени.
При тяжелых гемолитических кризах с выраженными признаками внутрисосудистого гемолиза необходима профилактика острой почечной недостаточности. Внутривенно капельно в зависимости от возраста вводят 1-4%-й раствор натрия гидрокарбоната из расчета 5 мл на 1 кг массы в сутки, что предупреждает развитие метаболического ацидоза и действует как слабое диуретическое средство, способствующее выведению продуктов гемолиза. Как слабый диуретик и антиагрегант тромбоцитов, улучшающий почечный кроваток, применяется 2,4%-й раствор эуфиллина внутривенно капельно из расчета 4-6 мг на 1 кг в сутки в 250-500 мл изотонического раствора натрия хлорида. Форсированный диурез поддерживает 10%-й раствор маннитола (1 г на 1 кг массы тела). В случае угрозы ДВС-синдрома назначают гепаринизированную криоплазму от 5 да 10 мл на 1 кг массы тела в сутки. Гепаринизация осуществляется введением в емкость с размороженной плазмой гепарина из расчета 1 ЕД на каждый миллилитр вводимой плазмы.
К переливанию эритроцитной массы прибегают только при тяжелой анемии. В случаях длительной анурии показано применение экстракорпорального диализа. В периоде новорожденное™ при гипербилирубинемии необходимо произвести заменное переливание крови с целью профилактики ядерной желтухи.
Диспансеризация больных с гемолитической анемией в результате дефицита Г-6-ФД должна проводиться в гематологических центрах. Профилактика проявлений наследственного дефекта Г-6-ФД включает своевременное его распознавание, что дает возможность предупредить назначение потенциально опасных лекарств. Запрещается употребление в пищу конских бобов. Необходимо оберегать ребенка от интеркуррентных инфекций.
Этиология и встречаемость недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) . Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) (MIM №305900), наследственная склонность к гемолизу, - Х-сцепленное заболевание антиоксидантного гомеостаза, вызванное мутациями в гене G6PD. В областях, эндемичных по малярии, недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) имеет распространенность от 5-25%; в неэндемичных областях распространенность менее 0,5%.
Подобно серповидноклеточной анемии, (Г6ФД) имеет высокую частоту на некоторых территориях, поскольку вызывает у гетерозиготных носителей повышенную сопротивляемость к малярии, и таким образом дает им селективное преимущество.
Патогенез недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)
Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) - первый фермент в гексозомонофосфатном шунте, метаболическом пути, критически важном для синтеза НАДФ. НАДФ необходим для восстановления окисленного глутатиона. В эритроцитах восстановленный глутатион используется для детоксикации оксидантов, образующихся при взаимодействии гемоглобина и кислорода с внешними факторами, такими как лекарства, инфекции или метаболический ацидоз.
Чаще всего (Г6ФД) возникает вследствие мутаций в Х-сцепленном гене G6PD, снижающих либо каталитическую активность, либо устойчивость фермента, либо и то и другое. Когда активность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) достаточно низкая, дефицит НАДФ приводит к недостаточному восстановлению окисленного глутатиона во времени окислительного стресса. Это вызывает окисление и накопление внутриклеточных белков (телец Хайнца) и образование ригидных эритроцитов, легко подвергающихся гемолизу.
Наиболее частые аллели G6PD , приводящие к неустойчивости белка, вызывают преждевременное старение эритроцитов. Поскольку эритроциты не имеют ядра, новая мРНК глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа (Г6ФД) не синтезируется; поэтому эритроциты не в состоянии заменять глюкозо-6-фосфат дегидрогеназу (Г6ФД) по мере его деградации. Следовательно, при действии окислительных агентов гемолиз начинается с более старых эритроцитов и постепенно захватывает все более молодые эритроциты, в зависимости от степени окислительного стресса.
Фенотип и развитие недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)
Так как заболевание Х-сцепленное , недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) преимущественно и наиболее сильно поражает мужчин. Редкие женщины с клинической симптоматикой имеют смещение инактивации Х-хромосомы, у которых в предшественниках эритроцитов активна Х-хромосома, несущая аллель болезни недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД).
Кроме пола, тяжесть (Г6ФД) зависит от конкретной мутации гена G6PD. В общих чертах мутации, часто встречающиеся в Средиземноморском бассейне (Г6ФД В или средиземноморские), приводят к более тяжелым формам, чем африканские (Г6ФД А- варианты). В эритроцитах пациентов со средиземноморскими вариантами активность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) падает до недостаточного уровня за 5-10 дней после их появления в кровотоке, тогда как в эритроцитах пациентов с глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) А- вариантами активность ГбФд снижается до недостаточного уровня только через 50-60 дней.
Следовательно, у пациентов с тяжелыми формами недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) средиземноморского типа гемолизу подвержены большинство эритроцитов, а у пациентов с вариантами глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) А- - только 20-30%.
Чаще всего (Г6ФД) обнаруживается или как неонатальная желтуха, или как острая гемолитическая анемия. Максимальная встречаемость неонаталь-ной желтухи происходит в течение 2-3-го дня жизни. Тяжесть желтухи колеблется от преклинической до ядерной желтухи; связанная анемия редко бывает тяжелой.
Эпизоды острой гемолитической анемии обычно начинаются во время окислительного стресса и заканчиваются после гемолиза эритроцитов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД); следовательно, тяжесть анемии, связанной с острыми гемолитическими кризами, прямо пропорциональна степени недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) и выраженности окислительного стресса.
Наиболее частые пусковые механизмы - вирусные и бактериальные инфекции, но также к гемолизу могут приводить множество лекарственных средств и токсинов. Название заболевания - «фавизм» происходит от гемолиза, вызванного употреблением конских бобов Vicia fava пациентами с тяжелыми формами недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД), например, средиземноморскими; бобы содержат b-гликозиды, оксиданты естественного происхождения.
Помимо неонатальной желтухи и острой гемолитической анемии , недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) иногда вызывает врожденную или хроническую несфероцитарную гемолитическую анемию. Пациенты с хронической не-сфероцитарной гемолитической анемией обычно имеют выраженную недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД), вызывающую хроническую анемию и повышенную предрасположенность к инфекциям. Предрасположенность к инфекциям возникает в связи с тем, что поступления НАДФ в гранулоциты недостаточно, чтобы поддерживать окислительную реакцию, необходимую для разрушения фагоцитированных бактерий.
Особенности фенотипических проявлений недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)
:
Возраст начала: неонатальный
Гемолитическая анемия
Неонатальная желтуха
Лечение недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)
Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) следует заподозрить у пациентов африканского, средиземноморского или азиатского происхождения, имеющих острый гемолитический эпизод или неонатальную желтуху. Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) диагностируют измерением активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) в эритроцитах; эта активность должна быть измерена только в том случае, если пациент не имел переливаний крови или острого гемолиза (поскольку недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) первоначально развивается в более старых эритроцитах, измерение активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) преимущественно в молодых эритроцитах во время или немедленно после гемолитического эпизода, часто дает ложноотрицательный результат).
Ключ к оказанию помощи при недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) - предотвращение гемолиза быстрым лечением инфекций и исключением лекарств с оксидантным эффектом (например, сульфаниламидов, сульфонов, нитрофуранов) и токсинов (например, нафталина). Хотя большинство пациентов во время гемолитического эпизода не нуждаются в медицинском вмешательстве, в случае выраженной анемии и гемолиза может потребоваться переливание эритроцитарной массы и интенсивное наблюдение. Пациенты с неонатальной желтухой хорошо отвечают на такую же терапию, как и при неонатальной желтухе другого генеза (регидратацию, светотерапию и обменные переливания крови).
Риски наследования недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)
Все мальчики у матери, несущей мутацию в гене G6PD , имеют 50% шансы быть больными, а все дочери - 50% шансов оказаться носительницами. Все дочери больного отца будут носительницами, но сыновья будут здоровы, поскольку больной отец не передает X хромосому сыновьям. Риск того, что девочки-носительницы будут иметь клинически значимые симптомы, низкий, так как достаточное смещение инактивации Х-хромосомы встречается сравнительно редко.
Пример недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) . Л.М., ранее здоровый 5-летний мальчик, поступил в неотложное отделение с лихорадкой, бледностью, тахикардией, одышкой, заторможенностью; в остальном результаты его клинического осмотра оказались без особенностей. Утром перед поступлением он был здоров, но в течение дня появились боли в животе, головная боль, поднялась температура тела; вечером начались одышка и заторможенность. Он не принимал никаких лекAPCтвенных средств или известных токсинов, результаты токсикологического анализа мочи оказались отрицательными. Результаты других лабораторных тестов показали огромный внутрисосудистый гемолиз и гемоглобинурию.
После реанимации ребенок переведен в отделение ; гемолиз разрешился без дальнейшего вмешательства. Пациент по этнической принадлежности - грек; его родители были не осведомлены о случаях гемолиза в семье, хотя мать имела несколько дальних родственников в Европе с «проблемами крови». Дальнейший опрос выяснил, что утром перед заболеванием ребенок поел конские бобы в саду, пока мать работала во дворе.
(+38 044) 206-20-00
Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.
У Вас? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни . Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача , чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.
Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации , возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой . Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе . Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab , чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.
Другие заболевания из группы Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм:
| B12-дефицитная анемия |
| Анемии, обусловленные нарушением синтеза утилизацией порфиринов |
| Анемии, обусловленные нарушением структуры цепей глобина |
| Анемии, характеризующиеся носительством патологически нестабильных гемоглобинов |
| Анемия Фанкони |
| Анемия, связанная со свинцовым отравлением |
| Апластическая анемия |
| Аутоиммунная гемолитическая анемия |
| Аутоиммунная гемолитическая анемия |
| Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами |
| Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными Холодовыми агглютининами |
| Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами |
| Болезни тяжелых цепей |
| болезнь Верльгофа |
| Болезнь Виллебранда |
| болезнь Ди Гулъелъмо |
| болезнь Кристмаса |
| Болезнь Маркиафавы-Микели |
| Болезнь Рандю - Ослера |
| Болезнь тяжелых альфа-цепей |
| Болезнь тяжелых гамма-цепей |
| Болезнь Шенлейн - Геноха |
| Внекостномозговые поражения |
| Волосатоклеточный лейкоз |
| Гемобластозы |
| Гемолитико-уремический синдром |
| Гемолитико-уремический синдром |
| Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом витамина Е |
| Гемолитическая болезнь плода и новорожденного |
| Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов |
| Геморрагическая болезнь новорожденных |
| Гистиоцитоз злокачественный |
| Гистологическая классификация лимфогранулематоза |
| ДВС-синдром |
| Дефицит К-витаминзависимых факторов |
| Дефицит фактора I |
| Дефицит фактора II |
| Дефицит фактора V |
| Дефицит фактора VII |
| Дефицит фактора XI |
| Дефицит фактора XII |
| Дефицит фактора XIII |
| Железодефицитная анемия |
| Закономерности опухолевой прогрессии |
| Иммунные гемолитические анемии |
| Клоповое происхождение гемобластозов |
| Лейкопении и агранулоцитозы |
| Лимфосаркомы |
| Лимфоцитома кожи (болезнь Цезари) |
| Лимфоцитома лимфатического узла |
| Лимфоцитома селезенки |
| Лучевая болезнь |
| Маршевая гемоглобинурия |
| Мастоцитоз (тучноклеточный лейкоз) |
| Мегакариобластный лейкоз |
| Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобластозах |
| Механическая желтуха |
| Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома) |
| Миеломная болезнь |
| Миелофиброз |
| Нарушения коагуляционного гемостаза |
| Наследственная a-fi-липопротеинемия |
| Наследственная копропорфирия |
| Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Леш - Найана |
| Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов |
| Наследственный дефицит активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы |
| Наследственный дефицит фактора X |
| Наследственный микросфероцитоз |
| Наследственный пиропойкилоцитоз |
| Наследственный стоматоцитоз |
| Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) |
| Наследственный эллиптоцитоз |
| Наследственный эллиптоцитоз |
| Острая перемежающаяся порфирия |
| Острая постгеморрагическая анемия |
| Острые лимфобластные лейкозы |
| Острый лимфобластный лейкоз |
| Острый лимфобластный лейкоз |
| Острый малопроцентный лейкоз |
| Острый мегакариобластный лейкоз |
| Острый миелоидный лейкоз (острый нелимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз) |
| Острый монобластный лейкоз |