Метаболизм железа и дефицит железа.
Для оценки эффективности, безопасности и удобства применения различных препаратов железа, включая Мальтофер ® , для лечения железодефицитной анемии, необходимо рассмотреть метаболизм железа в организме и факторы, вызывающие железодефицитную анемию.
1.1. Эритропоэз
Необходимое количество эритроцитов, циркулирующих в кровяном русле, поддерживается путем контроля их образования, а не продолжительности жизни. Клетки крови развиваются из стволовых клеток, расположенных в костном мозге, и дифференцирующихся в лимфоциты, тромбоциты, гранулоциты и эритроциты. Их производство контролирует механизм обратной связи, и до тех пор, пока уже образованные клетки не созреют или не выйдут из костного мозга в кровоток, новые клетки не развиваются, чтобы их заменить (Danielson и Wirkstrom, 1991). Эритропоэтин (ЭПО), вырабатываемый почками гормон, играет важную роль на этапе развития будущих эритроцитов. ЭПО, возможно, взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности эритроидных стволовых клеток и стимулирует их превращение в пронормобласты, самую раннюю стадию развития эритроцитов, которые могут быть обнаружены при исследовании костного мозга. На следующем этапе, ЭПО стимулирует непрерывное развитие красных кровяных клеток путем усиления синтеза гемоглобина. Образовавшиеся ретикулоциты остаются в костном мозге около трех дней перед тем, как попасть в кровяное русло, где они приблизительно через 24 часа теряют свое ядро, митохондрии, рибосомы и приобретают хорошо знакомую двояковогнутую форму эритроцитов.
Таблица 1-1
Распределение железа в организме взрослого человека. (Danielson с соавторами, 1996).
1.2. Метаболизм железа.
1.2.1. Обмен железа.
У взрослого здорового человека в среднем содержится около 3-4 г железа (40-50 мг Fe/кг массы тела). Около 60 % (2,4 г) всего железа находится в гемоглобине, а примерно 30% железа входит в состав ферритина - депо железа. Депо железа - величина непостоянная, и определяется разницей между поступившим и выделенным из организма железом. Около 9% железа находится в миоглобине, белке, переносящем кислород в мышцах. Приблизительно 1% железа входит в состав ферментов, таких как цитохромы, каталазы, пероксидазы и др. Эти данные суммированы в Табл. 1-1 и представлены на Рис. 1-1.
Метаболизм железа в организме представляет один из самых высокоорганизованных процессов, при котором практически все железо, высвобождающееся при распаде гемоглобина и других железосодержащих белков, вновь утилизируется. Поэтому, несмотря на то, что ежедневно абсорбируется и выводится лишь очень малое количество железа, его метаболизм в организме очень динамичный (Aisen, 1992; Worwood, 1982).
Рисунок 1-1
Обмен железа. Схематическая иллюстрация обмена железа в организме. ЭПО: Эритропоэтин; РЭК: Ретикулоэндотелиальные клетки. (Danielson с соавторами, 1996)
1.2.2. Всасывание железа
Способность организма выводить железо строго ограничена. Таким образом, процесс всасывания железа является основным в поддержании гомеостаза железа.
В целом, только малая часть железа, содержащегося в продуктах, абсорбируется. Количество всосавшегося железа определяется меж- и внутри индивидуальными различиями (Chapman и Hall, 1995).
Кальций подавляет абсорбцию как гемового, так и негемового железа. Наиболее вероятно, что данный эффект осуществляется на общем транспортном этапе в клетках кишечника.
Железо всасывается как в виде гема (10% поглощаемого железа), так и в негемовой (9%) форме с помощью ворсинок верхней части тонкого кишечника. Сбалансированная ежедневная диета содержит около 5-10 мг железа (гемового и негемового), но всасывается лишь 1-2 мг. Гемовое железо содержится лишь в небольшой части пищевого рациона (мясные продукты). Оно очень хорошо всасывается (на 20-30%) и на его усвоение не влияют другие компоненты пищи. Большая часть пищевого железа -негемовое (оно содержится в основном в листовых овощах). Степень его усвоения определяется рядом факторов, которые могут, как мешать, так и способствовать абсорбции железа. Большая часть трехвалентного железа Fe (III) образует нерастворимые соли, например, c фитином, таннином и фосфатами, присутствующими в продуктах питания, и выводится с калом. Биодоступность трехвалентного железа из пищевых продуктов и синтетических гидроокисных комплексов железа (III) определяется скоростью высвобождения железа из них и концентрацией железосвязывающих белков, таких как трансферрин, ферритин, муцины, интегрины и мобилферрин. Количество железа, абсорбируемого организмом, строго контролируется механизмом, детали которого еще недостаточно изучены. Были выявлены различные факторы, которые влияют на усвоение железа, например уровень гемоглобина, величина запасов железа, степень эритропоэтической активности костного мозга и концентрация связанного с трансферрином железа. В тех случаях, когда синтез гемоглобина и эритроцитов повышен, например, во время беременности, у растущих детей, или после кровопотери, уровень всасывания железа возрастает (см. Рис. 1-2 Danielson с соавторами, 1996).
Рисунок 1-2
Всасывание гемового и негемового железа.
Принципы всасывания гемового и негемового железа из пищи (Danielson с соавторами, 1996, модифицировано Geisser).
Гемовое железо.
Всасывается как железопорфириновый комплекс с помощью специальных рецепторов. Не подвержено влиянию различных факторов в просвете кишечника
Негемовое железо.
Всасывается как разновидность железа поступающего из солей железа. На процесс абсорбции в кишечнике оказывает влияние ряд факторов: концентрация солей железа, пищевые продукты, рН, лекарственные препараты. Всасывается в виде железа, образующегося из комплексов Fe (III). Находется под влиянием обмена таких железосвязывающих белков, как трансферрин, муцины, интегрины, и мобилферрин.
Оксигеназа гема
, специальный фермент, стимулирует распад комплекса железа и порфирина.
1.2.3. Транспорт железа.
В клетках слизистой оболочки тонкого кишечника, во время процесса всасывания, закисное железо Fe(II) превращается в окисное железо Fe(III) для того, чтобы быть включенным в состав трансферрина и транспортироваться по всему организму. Трансферрин синтезируется печенью. Он отвечает за транспортировку не только всосавшегося в кишечнике железа, но и железа, поступающего из разрушенных эритроцитов для повторного использования. В физиологических условиях заняты не более, чем 30% железосвязывающих рецепторов трансферрина плазмы. Это определяет общую железосвязывающую способность плазмы как 100-150 мкг/100 мл (Danielson с соавторами, 1996; Chapman и Hall, 1995).
Молекулярный вес железотрансферринового комплекса слишком велик для того, чтобы выделяться почками, поэтому он остается в кровеносном русле.
1.2.4. Хранение железа.
Железо хранится в организме в виде ферритина и гемосидерина. Из этих двух белков, на долю ферритина приходится большая часть хранимого железа, которое представлено в виде гидроокиси/окиси железа, заключенной в белковую оболочку, апоферритин. Ферритин обнаруживается практически во всех клетках, обеспечивая легкодоступный резерв для синтеза железосодержащих соединений и представляя железо в растворимой, неионной и, безусловно, нетоксичной форме. Наиболее богаты ферритином предшественники эритроцитов в костном мозге, макрофаги и ретикулоэндотелиальные клетки печени. Гемосидерин рассматривают как уменьшенную форму ферритина, в которой молекулы потеряли часть белковой оболочки и сгруппировались вместе. При избытке железа, часть его, хранимая в печени в виде гемосидерина, увеличивается.
Запасы железа расходуются и возмещаются медленно и, поэтому, недоступны для экстренного синтеза гемоглобина при компенсации последствий острого кровотечения или других видов кровопотерь (Worwood, 1982).
1.2.5. Регуляция метаболизма железа.
Когда организм насыщен железом, то есть, им «заполнены» все молекулы апоферритина и трансферрина, уровень всасывания железа в желудочно-кишечном тракте уменьшается. Напротив, при сниженных запасах железа, степень его абсорбции увеличивается настолько, что поглощение становится значительно больше, чем в условиях пополненных запасов железа.
Когда почти весь апоферритин насыщается, трансферрину становится сложно высвобождать железо в тканях. В то же время и степень насыщения трансферрина увеличивается и он исчерпывает все свои резервы в связывании железа (Danielson и Wirkstrom, 1991).
1.3. Железодефицитная анемия
1.3.1. Определения
Недостаточность железа определяется как дефицит общего количества железа, обусловленный несоответствием между возросшими потребностями организма в железе и его поступлением, или его потерями, приводящими к отрицательному балансу. В общем, могут быть выделены две стадии недостатка железа (Siegenthaler, 1994):
Латентный дефицит железа: Уменьшение запасов железа: уровень железа ферритина снижен; увеличена концентрация эритроцитарного протопорфирина; насыщение трансферрина уменьшено; уровень гемоглобина в норме.
Железодефицитная анемия (клинически выраженный дефицит железа): После истощения запасов железа, синтез гемоглобина и других железосодержащих соединений, необходимых для метаболизма, ограничен: уменьшается количество ферритина; концентрация эритроцитарного протопорфирина растет; насыщение трансферрина падает; уровень гемоглобина снижается. Развивается железодефицитная анемия (клинически выраженный дефицит железа).
1.3.2. Эпидемиология
Дефицит железа остается самой частой причиной анемии в мире. Распространенность его определяется физиологическими, патологическими факторами и особенностями питания (Charlton и Bothwell, 1982; Black, 1985).
Предполагают, что в мире страдает железодефицитной анемией около 1.800.000.000 человек (ВОЗ, 1998). Согласно данным ВОЗ, дефицит железа определяется как минимум у 20-25% всех младенцев, у 43% детей в возрасте до 4 лет и 37% детей от 5 до 12 лет (ВОЗ, 1992). Даже в развитых странах эти цифры не ниже 12% - у детей до 4 лет и 7% детей в возрасте от 5 до 12 лет. Латентная форма недостатка железа, конечно, поражает не только маленьких детей, но и подростков. Проведенное в Японии исследование, показало, что латентная форма недостатка железа развивается у 71,8% школьниц уже через три года после начала менструации (Kagamimori с соавторами, 1988).
Современное питание в совокупности с пищевыми добавками, а также использование дополнительных источников железа, уменьшили общую заболеваемость и выраженность дефицита железа. Несмотря на это, обеспечение железом все еще остается проблемой у некоторых групп населения, а именно - у женщин. Из-за ежемесячных кровопотерь и вынашивания детей, у более, чем 51% женщин детородного возраста во всем мире обнаруживаются недостаточные запасы железа или их отсутствие. Без поступления железа извне, у большинства женщин во время беременности возникает дефицит железа (DeMaeyer с соавторами, 1989).
Среди населения, употребляющего пищу, содержащую железо с низкой биодоступностью или страдающего от хронических желудочно-кишечных кровопотерь, вследствие, например, глистной инвазии, и, безусловно, при сочетании обоих факторов, распространенность недостаточности железа наибольшая.
1.3.3. Этиология и патогенез
Кровопотери являются наиболее частой причиной недостаточности железа. Для детей старшего возраста, мужчин, и женщин в постменопаузе ограниченная доступность пищевого железа в редких случаях может служить единственным объяснением имеющегося дефицита железа. Поэтому, у них обязательно должны рассматриваться другие возможные причины дефицита, в особенности, кровопотери.
У женщин детородного возраста наиболее частой причиной повышенной потребности в железе является менструальная кровопотеря. Во время беременности дополнительная потребность в железе (около 1.000 мг на весь период беременности), должна восполняться во избежание развития железодефицитной анемии. Новорожденным, детям и подросткам может также недоставать поступающего с пищей и из депо железа (см. следующую подглаву).
Нарушение всасывания железа бывает одной из причин его недостатка. У некоторых больных, нарушенная абсорбция железа в кишечнике может маскироваться общими синдромами, такими как стеаторрея, спру, целиакия или диффузный энтерит. Атрофический гастрит и сопутствующая ахлоргидрия также могут уменьшать всасывание железа. Недостаточность железа часто возникает после операций на желудок и гастроэнтеростомии. Плохой абсорбции железа могут способствовать как снижение продукции соляной кислоты, так и уменьшение времени, необходимого для всасывания железа. Менструирующие женщины, имеющие повышенную потребность в железе, могут употреблять продукты с очень низким содержанием железа и/или содержащие ингибиторы всасывания железа, такие как кальций, фитины, таннины или фосфаты. Больные с пептической язвой, склонные к желудочно-кишечным кровопотерям, могут принимать антациды, которые уменьшают всасывание железа с пищей.
Количество железа, содержащееся в пище, также имеет большое значение. Именно этот фактор объясняет высокую частоту железодефицитной анемии в развивающихся странах. Различия между гемовым и негемовым железом являются решающими для понимания особенностей их биодоступности. Гемовое железо легко усваивается, приблизительно на 30%. Его абсорбция мало зависит от состава пищи, в то время как негемовое железо хорошо всасывается лишь при определенных условиях. Если в пище отсутствуют компоненты, способствующие всасыванию железа (например, аскорбиновая кислота), усваивается менее чем 7% железа, содержащегося в таких овощах, как рис, кукуруза, фасоль, соя, пшеница. Следует отметить, что некоторые вещества, присутствующие в рыбе и мясе, увеличивают биодоступность негемового железа. Таким образом, мясо одновременно является и источником гемового железа и усиливает всасывание негемового железа (Charlton и Bothwell, 1982).
1.4. Латентный дефицит железа и умственные нарушения
Эпидемиология, этиология и патогенез описаны в предыдущих главах.
Такие симптомы как слабость, упадок сил, рассеянное внимание, пониженная работоспособность, трудности с подбором правильных слов и забывчивость, часто ассоциируются с анемией. Принято объяснять эти клинические проявления исключительно сниженной способностью эритроцитов переносить кислород.
В этой главе кратко показано, что железо само по себе оказывает влияние на мозг и, следовательно, на умственные процессы. Поэтому такие симптомы могут встречаться и у лиц, имеющих лишь дефицит железа при отсутствии анемии (латентный дефицит железа).
1.4.1. Влияние содержания железа на функции головного мозга
В исследовании, включавшем 69 студентов - правшей, Tucker с соавторами (1984) исследовали уровень сывороточного железа и ферритина, а также активность головного мозга, как в покое, так и в состоянии напряжения, пытаясь выявить возможные корреляции между гематологическими параметрами и активностью мозга, а также умственными способностями. Полученные результаты были неожиданными. От уровня железа в организме зависели и активность левого полушария, и умственные способности. Было установлено, что, чем ниже уровень ферритина, тем слабее активность не только левого полушария, но и затылочной доли обоих полушарий.
Это означает, что, если уровень ферритина сыворотки низкий, доминантное полушарие в целом, и зоны центров оптической памяти обоих полушарий, менее активны. А поскольку эти центры, а также область визуальной речи и область сенсорной речи левого полушария являются основными в функции памяти, становится очевидным, что состояние дефицита железа может привести к ослаблению памяти.
Одновременно результаты этого исследования показали корреляцию между уровнем железа и познавательной активностью. В частности, беглость речи (измеряемая способностью человека придумывать слова, начинающиеся и заканчивающиеся определенными буквами) была снижена при уменьшенных запасах железа. Это не удивительно, так как области речи доминантного полушария менее активны, при низком уровне железа.
Суммируя приведенные результаты, можно сказать, что и активность мозга, и познавательные способности зависят от уровня железа в организме. (Tucker с соавторами, 1984).
В этой связи, встает вопрос о том, какой механизм лежит в основе латерализации активности мозга. Ранее предполагалось, что типичные симптомы недостатка железа, такие как слабость, плохая концентрация внимания и т.д., обусловлены только низким уровнем гемоглобина. Однако, маловероятно, чтобы низкий уровень гемоглобина смог уменьшить активность только определенных областей мозга.
Это исследование, также как и ряд других (Oski с соавторами, 1983; Lozoff с соавторами, 1991), показали, что познавательные способности были снижены у больных с латентным дефицитом железа.
Существует два различных пути влияния дефицита железа на функциональную активность мозга.
Как показал Youdim с соавторами (1989), обмен железа в головном мозге находится на очень низком уровне, а способность мозга запасать железо значительно менее выражена, чем у печени. Однако, в отличие от печени, головной мозг в большей степени удерживает железо и препятствует истощению его запасов. Уменьшение запасов железа, вызванное его нехваткой, происходит быстрее в печени, чем в головном мозге. С другой стороны, после восполнения запасов железа, его уровень возрастает намного быстрее в печени, чем в мозге, и, кроме того, уровень железа в печени также выше, чем в мозге.
Рисунок 1-3
Познавательная активность головного мозга и уровень железа.
Переработано из материалов Tucker с соавторами (1984)
Единственным объяснением более медленного изменения уровня железа в головном мозге является то, что процесс, благодаря которому железо проходит гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), отличается от процессов всасывания железа в кишечнике и хранения его в печени. ГЭБ пропускает дополнительное количество железа только в том случае, когда имеется дефицит железа.
Физиология нервных синапсов:
В результате генерации электрического импульса происходит высвобождение допамина. Допамин связывается как постсинаптически, т.е. последующей нервной клеткой, так и пресинаптически, т.е. данной клеткой. Если он был захвачен последующей нервной клеткой, то он фиксируется допамин-2-рецептором (Д2-рецептор) и стимулирует нервную клетку. Таким образом, импульс переходит с одной клетки на другую. Если допамин захватывается выделившей его клеткой, он связывается с допамин-1-рецептором и посылает обратный сигнал, который прекращает дальнейший синтез допамина. В случае недостатка железа, количество или чувствительность Д2-рецепторов снижается (Youdim с соавторами, 1989). В результате, стимулирующий эффект допамина на следующую клетку уменьшается, и количество проходящих импульсов сокращается.
Было описано три возможных железо-зависимых механизма, которые могут привести к уменьшению количества и чувствительности допамин-2-рецепторов (Yehuda и Youdim, 1989):
1. Железо может входить в состав участка допаминового рецептора, к которому прикрепляются нейротрансмиттеры.
2. Железо является компонентом двойного мембранно-липидного слоя, в который включены рецепторы.
3. Железо вовлечено в синтез допамин-2-рецепторов.
Рисунок 1-4
Допаминовые рецепторы.
В условиях дефицита железа, количество или чувствительность Д2-рецепторов снижается. (Youdim с соавторами, 1989).
Влияние Д2-рецепторов на процесс обучения:
Области мозга, в которых, как известно, концентрация железа наиболее высокая, также имеют самую густую сеть нейронов, специфически реагирующих на опиатные пептиды (энкефалины, эндорфины и т.д.). За последние несколько лет стало очевидным, что эндогенные опиатные пептиды вовлечены в процессы памяти и обучения, так как введение таких пептидов вызывает амнезию и забывчивость (Pablo, 1983 и 1985).
Yehuda с соавторами (1988) показал, что у крыс с недостатком железа имеется очевидное увеличение опиатных пептидов. Лежащий в основе этого механизм изучен недостаточно полно, тем не менее, считается, что допамин является ингибитором опиатов. Другими словами, оказалось, что опиаты уменьшают способность к обучению, а допамин является ингибитором опиатов. Чем меньше Д2-рецепторов, тем менее выражен эффект допамина, что влечет за собой увеличение содержания опиатов (см. Рис. 1-5).
Рисунок 1-5
Способность к обучению.
Переработано из материалов Yehuda с соавторами (1988)
Влияние железа на миелинизацию:
Yu с соавторами показали в исследовании на крысятах (1986), что недостаток железа у самки во время беременности и лактации, приводит к снижению миелинизации нервных клеток у крысят по сравнению с потомством крыс, имевших достаточное содержание железа. Очевидно, что если миелиновые оболочки дефектны, то импульсы не могут проходить должным образом, и, в результате, нормальная работа нервных клеток нарушается. Вследствие этого могут развиваться психические нарушения, часто необратимые (см. главу 4.1.2.).
Рисунок 1-6
Нейрон и синапс.
При нарушении целостности миелиновой оболочки нарушается процесс прохождения импульсов и функции нервной клетки. В результате возникают психические отклонения, которые могут быть необратимы.
Преимущественное развитие мозга человека происходит в перинатальном периоде и в первые годы жизни. Поэтому очень важно избежать дефицита железа именно в это время.
Как уже упоминалось ранее, скрытый недостаток железа встречается не только в детском возрасте, но также может развиваться у подростков и молодых женщин. Исследование, проведенное в Японии, показало, что 71,8% школьниц страдают от скрытого недостатка железа уже через три года после начала менструации (Kagamimori с соавторами, 1988).
1.4.2. Симптомы скрытого недостатка железа:
1.5. Диагностика
1.5.1. Методы оценки содержания железа
Такие признаки и симптомы анемии, как бледность кожи и конъюнктивы, слабость, одышка или сниженный аппетит, не являются специфичными и выявляются с трудом. Кроме того, на клиническую диагностику анемии влияют множество факторов, например, толщина кожи и степень ее пигментации. Поэтому, указанные симптомы не могут считаться надежными до тех пор, пока анемия не станет очень тяжелой. Таким образом, для диагностики латентного дефицита железа следует использовать лабораторные тесты (см. Рис. 1-7). Поскольку латентный дефицит железа не упоминается на Рис. 1-7, пожалуйста, посмотрите в главе 1.3.1. показатели, рекомендуемые для изучения начальной стадии анемии, а также ее выраженности.
Рисунок 1-7
Стадии развития железодефицитной анемии.
Схема, иллюстрирующая различные уровни железа в условиях его избытка и недостатка. (Danielson с соавторами, 1996).
Наиболее информативные тесты для диагностики анемии включают оценку общего объема всех эритроцитов (гематокрит) или концентрацию гемоглобина в циркулирующей крови. Оба измерения могут проводиться как в капиллярной крови, получаемой после прокола кожи, так и венозной крови, забираемой путем венепункции (DeMaeyer с соавторами, 1989).
В.В.Долгов, С.А.Луговская,
В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь
Российская медицинская академия
последипломного образования
Железо является необходимым биохимическим компонентом в ключевых процессах метаболизма, роста и пролиферации клеток. Исключительная роль железа определяется важными биологическими функциями белков, в состав которых входит этот биометалл. К наиболее известным железосодержащим белкам относятся гемоглобин и миоглобин.
Помимо последних, железо находится в составе значительного количества ферментов, участвующих в процессах энергообразования (цитохромы), в биосинтезе ДНК и делении клеток, детоксикации продуктов эндогенного распада, нейтрализующих активные формы кислорода (пероксидазы, цитохромоксидазы, каталазы). В последние годы установлена роль железосодержащих белков (ферритин) в реализации клеточного иммунитета, регуляции кроветворения.
Вместе с тем железо может быть исключительно токсичным элементом, если присутствует в организме в повышенных концентрациях, превышающих емкость железосодержащих белков. Потенциальная токсичность свободного двухвалентного железа (Fе +2) объясняется его способностью запускать цепные свободнорадикальные реакции, приводящие к перекисному окислению липидов биологических мембран и токсическому повреждению белков и нуклеиновых кислот.
Общее количество железа в организме здорового человека составляет 3,5-5,0 г. Оно распределено следующим образом (табл. 3).
Обмен железа в организме человека достаточно экономичен. Постоянно происходит обмен железа между сохраняемым и активно метаболизируемым пулами (рис. 12).
Обмен железа в организме состоит из нескольких этапов: всасывание в желудочно-кишечном тракте, транспорт, внутриклеточный метаболизм и депонирование, утилизация и реутилизация, экскреция из организма.
Наиболее простая схема метаболизма железа представлена на рис. 13.
Всасывание железа
Основным местом всасывания железа является тонкий кишечник. Железо в пище содержится в основном в форме Fе +3 , но лучше всасывается в двухвалентной форме Fе +2 . Под воздействием соляной кислоты желудочного сока железо высвобождается из пищи и превращается из Fе +3 в Fе +2 . Этот процесс ускоряется аскорбиновой кислотой, ионами меди, которые способствуют всасыванию железа в организме. При нарушении нормальной функции желудка абсорбция железа в кишечнике ухудшается. До 90% железа всасывается в двенадцатиперстной кишке и начальных отделах тощей кишки. При дефиците железа зона всасывания расширяется дистально, захватывая слизистую верхнего отдела подвздошной кишки, что обеспечивает усиление его абсорбции.
Молекулярные механизмы всасывания железа изучены недостаточно. Определено несколько специфических белков, содержащихся в энтероците, способствующих всасыванию железа: мобилферрин, интегрин и ферроредуктаза. Свободное неорганическое железо или геминовое железо (Fе +2) поступает в энтероциты по градиенту концентрации. Основной барьер для железа, по-видимому, не участок щеточной каймы энтероцита, а мембрана между энтероцитом и капилляром, где присутствует специфический переносчик двухвалентных катионов (divalent cation transporter 1 - DCT1), связывающий Fе 2+ . Данный белок синтезируется только в криптах двенадцатиперстной кишки. При сидеропении синтез его увеличивается, что приводит к увеличению скорости всасывания алиментарного железа. Присутствие высоких концентраций кальция, являющегося конкурентным ингибитором DСТ1, снижает всасывание железа.
В энтероцитах содержатся трансферрин и ферритин, которые регулируют в них абсорбцию железа. Между трансферрином и ферритином существует динамическое равновесие по связыванию железа. Трансферрин связывает железо и переносит его к мембранному переносчику. Регуляция активности мембранного переносчика осуществляется апоферритином (белковая часть ферритина) (рис. 14). В случае, когда организму не требуется железо, происходит избыточный синтез апоферритина для связывания железа, которое задерживается в клетке в комплексе с ферритином и удаляется со слущивающимся кишечным эпителием. Наоборот, при дефиците железа в организме, синтез апоферритина снижен (нет необходимости запасать железо), одновременно увеличивается перенос железа DCT1 через мембрану энтероцит-капилляр.
Таким образом, транспортная система энтероцитов кишечника способна поддерживать оптимальный уровень абсорбции железа, поступающего с пищей.
Транспорт железа в крови
Железо в сосудистом русле соединяется с трансферрином - гликопротеид с Мм 88 кДа, синтезируется в печени. Трансферрин связывает 2 молекулы Fе +3 . В физиологических условиях и при дефиците железа только трансферрин важен как железотранспортирующий белок; с гаптоглобином и гемопексином транспортируется исключительно гем. Неспецифическое связывание железа с другими транспортными белками, в частности альбумином, наблюдается при перегрузке железом при высоком уровне насыщения трансферрина. Биологическая функция трансферрина заключается в его способности легко образовывать диссоциирующие комплексы с железом, что обеспечивает создание нетоксического пула железа в кровотоке, который доступен и позволяет распределять и депонировать железо в организме.Металлосвязывающий участок молекулы трансферрина не является строго специфичным для железа. Трансферрин может связывать также хром, медь, магний, цинк, кобальт, однако сродство этих металлов ниже, чем железа.
Основным источником сывороточного пула железа (трансферрин-связанного железа) является поступление его из ретикулоэндотелиальной системы (РЭС - печень, селезенка), где происходит распад старых эритроцитов и утилизация освобождающегося железа. Небольшое количество железа поступает в плазму при абсорбции его в тонком кишечнике.
В норме только треть трансферрина насыщена железом.
Внутриклеточный метаболизм железа
Большинство клеток, в том числе эритрокариоциты и гепатоциты, содержат на мембране рецепторы к трансферрину, необходимые для поступления железа в клетку. Трансферриновый рецептор - трансмембранный гликопротеин, состоящий из 2 идентичных полипептидных цепей, связанных дисульфидными мостиками.
Комплекс Fе 3+ - трансферрин попадает в клетки с помощью эндоцитоза (рис. 15). В клетке ионы железа освобождаются, а комплекс трансферрин-рецептор расщепляется, в результате чего рецепторы и трансферрин независимо возвращаются на поверхность клетки. Внутриклеточный свободный пул железа играет важную роль в регуляции пролиферации клетки, синтезе геминовых белков, экспрессии трансферриновых рецепторов, синтезе активных радикалов кислорода и др. Неиспользуемая часть Fе хранится внутриклеточно в молекуле ферритина в нетоксичной форме. Эритробласт может одновременно присоединить до 100 000 молекул трансферрина и получить 200 000 молекул железа.
Экспрессия трансферриновых рецепторов (СD71) зависит от потребности клетки в железе. Определенная часть рецепторов к трансферрину в виде мономеров сбрасывается клеткой в сосудистое русло, образуя растворимые трансферриновые рецепторы, способные связывать трансферрин. При перегрузке железом число клеточных и растворимых рецепторов к трансферрину снижается. При сидеропении лишенная железа клетка реагирует повышенной экспрессией трансферриновых рецепторов на своей мембране, увеличением растворимых трансферриновых рецепторов и снижением количества внутриклеточного ферритина. Установлено, что чем выше плотность экспрессии трансферриновых рецепторов, тем выраженнее пролиферативная активность клетки. Таким образом, экспрессия рецепторов трансферрина зависит от двух факторов - количества депонированного железа в составе ферритина и пролиферативной активности клетки.
Депонирование железа
Основными формами депонированного железа являются ферритин и гемосидерин, которые связывают "избыточное" железо и откладываются, практически, во всех тканях организма, но особенно интенсивно в печени, селезенке, мышцах, костном мозге.
Ферритин - комплекс, состоящий из гидрата закиси Fе +3 и белка апоферритина, представляет собой полукристаллическую структуру (рис. 16). Молекулярная масса апоферритина 441 кД, максимальная емкость молекулы около 4300 FеООН; в среднем одна молекула ферритина содержит около 2000 атомов Fе +3 .
Апоферритин покрывает в виде оболочки ядро из гидроксифосфата железа. Внутри молекулы (в ядре) содержится 1 или несколько кристаллов FеООН. Молекула ферритина по форме и виду в электронном микроскопе напоминает вирус. Она содержит 24 однотипных цилиндрических субъединицы, образующих сферическую структуру с внутренним пространством диаметром приблизительно 70 А, сфера имеет поры диаметром 10 А. Ионы Fе +2 диффундируют через поры, окисляются до Fе +3 , превращаются в FеООН и кристаллизируются. Железо может мобилизоваться из ферритина при участии супероксидрадикалов, образующихся в активированных лейкоцитах.
Ферритин содержит примерно 15-20% общего железа в организме. Молекулы ферритина растворимы в воде, каждая из них может аккумулировать до 4500 атомов железа. Железо высвобождается из ферритина в двухвалентной форме. Ферритин локализуется преимущественно внутриклеточно, где играет важную роль в кратковременном и длительном депонировании железа, регуляции клеточного метаболизма и детоксикации избытка железа. Предполагается, что основными источниками сывороточного ферритина являются моноциты крови, макрофаги печени (клетки Купфера) и селезенки.
Ферритин, циркулирующий в крови, практически не участвует в депонировании железа, однако концентрация ферритина в сыворотке в физиологических условиях прямо коррелирует с количеством депонированного железа в организме. При дефиците железа, которое не сопровождается другими заболеваниями, так же, как при первичной или вторичной перегрузке железом, показатели ферритина в сыворотке дают достаточно точное представление о количестве железа в организме. Поэтому в клинической диагностике ферритин должен использоваться в первую очередь как параметр, оценивающий депонированное железо.
| Таблица 4. Лабораторные показатели нормального обмена железа | |
| Сывороточное железо | |
| Мужчины: | 0,5-1,7 мг/л (11,6-31,3 мкмоль/л) |
| Женщины: | 0,4-1,6 мг/л (9-30,4 мкмоль/л) |
| Дети: до 2 лет | 0,4-1,0 мг/л (7-18 мкмоль/л) |
| Дети: 7-16 лет | 0,5-1,2 мг/л (9-21,5 мкмоль/л) |
| Общая железосвязывающая способность (ОЖСС) | 2,6-5,0 г/л (46-90 мкмоль/л) |
| Трансферрин | |
| Дети (3 мес. - 10 лет) | 2,0-3,6 мг/л |
| Взрослые | 2-4 мг/л (23-45 мкмоль/л) |
| Пожилые (старше 60 лет) | 1,8-3,8 мг/л |
| Насыщение трансферрина железом (НТЖ) | 15-45% |
| Ферритин сыворотки крови | |
| Мужчины: | 15-200 мкг/л |
| Женщины: | 12-150 мкг/л |
| Дети: 2-5 месяцев | 50-200 мкг/л 0,5-1 |
| Дети: 6 лет | 7-140 мкг/л |
Гемосидерин по структуре мало отличается от ферритина. Это ферритин в макрофаге в аморфном состоянии. После того как макрофаг поглощает молекулы железа, например, после фагоцитоза старых эритроцитов, немедленно начинается синтез апоферритина, который накапливается в цитоплазме, связывает железо, образуя ферритин. Макрофаг насыщается железом в течение 4 ч, после чего в условиях перегрузки железом в цитоплазме молекулы ферритина агрегируют в мембранно-связанные частицы, известные как сидеросомы. В сидеросомах молекулы ферритина кристаллизуются (рис. 17), формируется гемосидерин. Гемосидерин "упакован" в лизосомах и включает комплекс, состоящий из ферритина, окисленных остатков ли-пидов и других компонентов. Гранулы гемосидерина представляют собой внутриклеточные отложения железа, которые выявляются при окраске цитологических и гистологических препаратов по Перлсу. В отличие от ферритина гемосидерин не растворим в воде, поэтому железо гемосидерина с трудом подлежит мобилизации и практически не используется организмом.
Выведение железа
Физиологические потери железа организмом практически неизменны. За сутки из организма мужчины теряется около 1 мг железа с мочой, потом, при стрижке ногтей, волос, слущивающимся эпителием кожи. Кал содержит как невсосавшееся железо, так и железо, выделяющееся с желчью и в составе слущивающегося эпителия кишечника. У женщин наибольшая потеря железа происходит с менструацией. В среднем потеря крови за одну менструацию составляет около 30 мл, что соответствует 15 мг железа (за сутки женщина теряет от 0,8 до 1,5 мг железа). Исходя из этого, суточная потребность в железе у женщин детородного возраста увеличивается до 2-4 мг в зависимости от объема кровопотери.
Согласно современным представлениям, наиболее адекватными тестами для оценки метаболизма железа в организме являются определение уровня железа, трансферрина, насыщения трансферрина железом, ферритина, содержания растворимых трансферриновых рецепторов в сыворотке.
БИБЛИОГРАФИЯ [показать]
- Беркоу Р. Руководство по медицине The Merck manual. - М.: Мир, 1997.
- Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. - М.: Медицина, 1985.
- Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа: Учебное пособие. - М., 1996.
- Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. - М.: Триада-Х, 1997.
- Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. - М., Триада-Х, 2000.
- Козинец Г.И., Хакимова Я.Х., Быкова И.А. и др. Цитологические особенности эритрона при анемиях. - Ташкент: Медицина, 1988.
- Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. - М.-СПб., 1999.
- Мосягина Е.Н., Владимирская Е.Б., Торубарова Н.А., Мызина Н.В. Кинетика форменных элементов крови. - М.: Медицина, 1976.
- Рябое С.И., Шостка Г.Д. Молекулярно-генетические аспекты эритропоэза. - М.: Медицина, 1973.
- Наследственные анемии и гемоглобинопатии / Под ред. Ю.Н. Токарева, С.Р. Холлан, Ф. Корраля-Альмонте. - М.: Медицина, 1983.
- Троицкая О.В., Юшкова Н.М., Волкова Н.В. Гемоглобинопатии. - М.: Изд-во Российского университета дружбы народов, 1996.
- Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. - М.-СПб., 2000.
- Baynes J., Dominiczak M.H. Medical Biochemistry. - L.: Mosby, 1999.
Источник : В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. - Тверь: "Губернская медицина", 2001
Темы
13.1. Синтез гема и его регуляция
13.2. Обмен железа
13.3. Катаболизм гема
Цели изучения Уметь:
1. Описать диагностические признаки порфирий, железодефицитной анемии, гемохроматоза, желтух разной этиологии, используя знания о молекулярных механизмах нарушений метаболизма гема и железа.
2. Интерпретировать уровни биохимических показателей продуктов катаболизма гема в биологических жидкостях для диагностики различных типов желтух.
Знать:
1. Роль железа в метаболизме, пути его поступления, транспорта, депонирования, реутилизации и потерь в организме.
2. Основные этапы синтеза и катаболизма гема.
3. Значение определения концентрации билирубина в биологических жидкостях для диагностики желтух разной этиологии.
ТЕМА 13.1. СИНТЕЗ ГЕМА И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ
1. Гем является простетической группой гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы.
2. Гем синтезируется во всех клетках, но наиболее активно синтез идет в печени и костном мозге. Эти ткани нуждаются в больших количествах гема, необходимого для образования гемоглобина и цитохромов. Субстратами синтеза гема являются глицин, сукцинил-КоА и Fe 2 +. В матриксе митохондрий из глицина и сукцинил-КоА под действием пиридоксальзависимого фермента 5-аминолевулинатсинтазы образуется 5-аминолевулиновая кислота, которая поступает в цитоплазму. В цитоплазме фермент 5 -аминолевулинатдегидратаза катализирует реакцию конденсации двух молекул 5-аминолевулиновой кислоты с образованием порфобилиногена. Далее из четырех молекул порфобилиногена последовательно образуются промежуточные метаболиты - порфириногены, последний из которых поступает в митохондрии и превращается в протопорфирин ГХ. Фермент феррохелатаза завершает образование гема, присоединяя Fe 2 + к протопорфирину IX (рис. 13.1).
Рис. 13.1. Синтез гема.
В митохондриях клеток пиридоксальзависимый фермент 5-аминолевулинатсинтаза катализирует первую реакцию синтеза гема. Затем 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму, где 5-аминолевулинатдегидратаза катализирует превращение двух молекул 5-аминолевулината в порфобилиноген, имеющий циклическое строение. В результате последовательных реакций в цитоплазме образуется протопорфирин IX. Он поступает в митохондрии и под действием фермента феррохелатазы соединяется с Fe+ 2 с образованием гема
3. Две первые реакции синтеза гема катализируют ферменты, аллостерическим ингибитором которых является гем. Вместе с тем гем является индуктором синтеза α- и β-цепей гемоглобина. В ретикулоцитах Fe 2 + индуцирует синтез 5-аминолевулинатсинтазы (рис. 13.2). Стероидные гормоны и некоторые лекарства (барбитураты, диклофенак, сульфаниламиды, эстрогены, прогестины) являются индукторами синтеза 5-аминолевулинатсинтазы.
4. В результате генетических дефектов или нарушений регуляции ферментов, участвующих в биосинтезе гема, развиваются порфирии. Первичные порфирии обусловлены генетическими дефектами в структуре генов,
Рис. 13.2. Регуляция синтеза гема и гемоглобина.
Гем по принципу отрицательной обратной связи ингибирует 5-аминолевулинатсин- тазу и 5-аминолевулинатдегидратазу, а также является индуктором трансляции α- и β-цепей гемоглобина. Ионы Fe 2 + индуцируют синтез 5-аминолевулинатсинтазы
кодирующих ферменты синтеза гема, вторичные - связаны с нарушениями регуляции реакций синтеза гема. Порфирии может вызвать прием лекарственных препаратов, являющихся индукторами синтеза 5-аминолевулинат- синтазы. Эти заболевания сопровождаются накоплением в клетках промежуточных метаболитов синтеза гема порфириногенов, которые оказывают токсическое действие на нервную систему и вызывают нейропсихические симптомы. Порфириногены на свету превращаются в порфирины, которые при взаимодействии с кислородом образуют активные радикалы, повреждающие клетки кожи.
ТЕМА 13.2. ОБМЕН ЖЕЛЕЗА
Железо входит в состав гемсодержащих белков, а также металлофлавопротеинов, железосерных белков, трансферрина, ферритина.
1. Источником железа при биосинтезе белков, содержащих железо, являются пищевые продукты. Обычно всасывается не более 10% железа пищи. Железо, освобождающееся при постоянном распаде эритроцитов в клетках печени и селезенки, может повторно использоваться для синтеза железосодержащих белков.
Кислая среда желудка и присутствие в пище аскорбиновой кислоты, восстанавливающей Fe 3 +, способствуют освобождению железа из солей органических кислот пищи (рис. 13.3).
2. Поступление железа из энтероцитов в кровь зависит от скорости синтеза в них белка апоферритина. Апоферритин улавливает железо в клетках слизистой кишечника и превращается в ферритин, который остается
Рис. 13.3. Обмен железа.
Железо поступает с пищей, транспортируется кровью в форме трансферрина, запасается в виде ферритина и используется для синтеза цитохромов, железосодержащих ферментов, гемоглобина и миоглобина.
Организм теряет железо с мочой, калом, потом и при кровотечениях.
Гемосидерин аккумулирует избыток железа
в энтероцитах. Это снижает поступление железа в кровь из клеток кишечника. Когда потребности в железе невелики, скорость синтеза апоферритина повышается. Слущивание клеток слизистой оболочки кишечника освобождает организм от излишков железа. При недостатке железа в организме апоферритин в энтероцитах почти не синтезируется.
Фермент крови ферроксидаза (церулоплазмин) окисляет железо, оно связывается с гликопротеином крови трансферрином и транспортируется кровью (рис. 13.4).
3. Трансферрин взаимодействует со специфическими рецепторами и поступает в клетки. Количество рецепторов трансферрина зависит от содержания железа в клетках и регулируется на уровне транскрипции гена белкарецептора. При снижении содержания железа в клетках скорость синтеза рецепторов повышается, и наоборот.
Рис. 13.4. Поступление экзогенного железа в ткани.
В полости кишечника Fe 3 + высвобождается из белков и солей органических кислот пищи. Усвоение Fe 3 + улучшает аскорбиновая кислота, восстанавливающая его до Fe+ 2 . Поступление Fe 2 + из слизистой оболочки кишечника в кровь сопровождается окислением железа медьсодержащим ферментом плазмы крови ферроксидазой. Избыток поступившего в клетки слизистой оболочки кишечника железа соединяется с белком апоферритином, который окисляет железо и превращается в ферритин. В крови Fe 3 + транспортирует белок плазмы крови трансферрин. В тканях Fe 2 + используется для синтеза железосодержащих белков или депонируется в составе ферритина.
4. Белок ферритин играет роль депо железа в клетках печени, селезенки, костного мозга. Избыток железа аккумулируется в печени и других тканях в составе гранул гемосидерина. Если количество железа в клетках превышает объем ферритинового депо, то оно откладывается в белковой части молекулы ферритина. Таким образом ферритин превращается в гемосидерин, который плохо растворим в воде и может содержать до 37% железа. Накопление гранул гемосидерина в ретикулоэндотелиоцитах печени и селезенки может привести к повреждению органа - гемохроматозу.
При недостаточном поступлении или нарушении утилизации железа развивается железодефицитная анемия.
ТЕМА 13.3. КАТАБОЛИЗМ ГЕМА
1. Распад гема происходит в эндоплазматическом ретикулуме клеток эндотелиальной системы селезенки, костного мозга и печени при участии ферментов гемоксигеназной системы (рис. 13.5). В результате ряда превращений образуется непрямой (не дающий прямую реакцию с диазореактивом, так как связан с белком альбумином) - неконъюгированный билирубин. Билирубин плохо растворим в воде и транспортируется кровью в печень в комплексе с альбумином.
Рис. 13.5. Катаболизм гема
2. Билирубин поступает в гепатоциты по механизму облегченной диффузии с помощью белков-переносчиков лигандина и протеина Z. В печени билирубин конъюгирует с глюкуроновой кислотой под действием ферментов эндоплазматического ретикулума УДФ-глюкуронилтрансферазы I, катализирующей образование билирубинмоноглюкуронида и УДФ-глюкуронилтрансферазы II, образующей билирубиндиглюкуронид. В результате реакций конъюгации образуется прямой или конъюгированный, билирубин (рис. 13.6).
Рис. 13.6. Образование билирубинмоноглюкуронида и билирубиндиглюкуронида (прямого билирубина) в гепатоцитах
Синтез УДФ-глюкуронилтрансфераз индуцируют некоторые лекарственные препараты, например, фенобарбитал.
3. По механизму активного транспорта прямой билирубин в составе желчи поступает в двенадцатиперстную кишку. В кишечнике ферментами микрофлоры он гидролизуется с образованием билирубина и глюкуроновой кислоты. Билирубин в результате нескольких реакций восстановления превращается в бесцветные тетрапирролы - уробилиногены. В результате окисления они превращаются в уробилин, который выводится из организма, являясь пигментом кала уробилином (стеркобилином) (200-300 мг/сут). Небольшая часть уробилиногенов всасывается в кишечнике, с кровью воротной вены транспортируется в печень, оттуда поступает в кровь, затем в почки и, окисляясь в пигмент желтого цвета уробилин, удаляется с мочой(3-4 мг/ сут).
4. Концентрация общего билирубина в крови здорового человека составляет 1,7-17 мкмоль/л (0,1-1 мг/дл). Повышение концентрации билирубина в крови - гипербилирубинемия - может быть обусловлено увеличением образования билирубина, превышающим способность гепатоцитов его конъюгировать и экскретировать в кишечник, закупоркой желчевыводящих протоков, генетическими дефектами ферментов и белков, участвующих в метаболизме билирубина в печени. Когда концентрация билирубина в крови превышает норму более чем в 2,5 раза, он поступает в ткани, окрашивая их в желтый цвет. Пожелтение склер глаз, кожи и слизистых оболочек из-за отложения в них билирубина называют желтухой.
5. При дифференциальной диагностике желтух в крови определяют концентрацию прямого, непрямого и общего билирубина, в моче - содержание прямого билирубина и уробилина, в кале - содержание уробилина (стеркобилина). В зависимости от механизма возникновения различают несколько типов желтух.
Гемолитическая (надпеченочная) желтуха является следствием ускоренного гемолиза эритроцитов при генетических дефектах глюкозо- 6-фосфат дегидрогеназы, пируваткиназы или белков плазматической мембраны эритроцитов, отравлении сильными окислителями, переливании несовместимых групп крови. При этом увеличивается по сравнению с нормой поступление билирубина в кровь и образование непрямого билирубина. Уровень непрямого билирубина в крови возрастает в 2-3 раза по сравнению с нормой, так как потенциальная способность гепатоцитов инактивировать билирубин ограничена. В моче и кале повышено содержание уробилина и стеркобилина, соответственно.
Механическая (подпеченочная) желтуха является результатом нарушения секреции желчи, вызванным закупоркой желчных протоков камнями или послеоперационными рубцами. В крови повышается концентрация непрямого и прямого билирубина, который поступает в мочу, придавая ей коричневый цвет. В моче и кале отсутствуют уробилин и стеркобилин, поэтому кал больных ахолический (бесцветный).
Печеночно-клеточная (печеночная) желтуха сопровождает разные формы гепатита. В этом случае снижается способность гепатоцитов захватывать билирубин из крови и экскретировать его в кишечник, поэтому в крови повышается концентрация прямого и непрямого билирубина, а в моче и кале снижается содержание конечных продуктов распада гема. Поскольку концентрация прямого билирубина в крови превышает почечный порог, то он фильтруется в мочу, окрашивая ее в коричневый цвет. Из-за снижения содержания стеркобилина кал больных светлый.
Желтуха новорожденных - это «физиологическая» желтуха. Она обусловлена большим по сравнению взрослым организмом количеством эритроцитов в расчете на массу тела. После рождения ребенка эритроциты разрушаются, так как HbF замещается HbA. Кроме того, у новорожденных может наблюдаться запаздывание «включения» гена глюкуронилтрансферазы, недостачная способность гепатоцитов улавливать билирубин из крови и экскретировать прямой билирубин в желчь. Неконъюгированный билирубин проходит через гематоэнцефалический барьер и, являясь разобщителем окислительного фосфорилирования, снижает синтез АТФ в клетках головного мозга и вызывает пирогенное действие. Дегенеративные изменения нервных клеток приводят к билирубиновой энцефалопатии. Новорожденным назначают барбитураты для индукции синтеза глюкуронилтрансферазы. Кроме того, для снижения уровня неконъюгированного билирубина используют фототерапию новорожденных сине-зеленым светом с длиной волны 620 нм. В результате такого облучения билирубин окисляется и превращается в гидрофильные фотоизомеры, которые поступают в почки и выводятся из организма с мочой.
Наследственные желтухи обусловлены генетическими дефектами белков, участвующих в метаболизме билирубина в печени. Например, синдром Жильбера связан с генетическими дефектами белков, захватывающих билирубин из крови, синдром Дубина-Джонса - с дефектом белков, участвующих в экскреции прямого билирубина в кишечник, а при синдроме Криглера-Найяра нарушена первичная структура глюкуронилтрансферазы.
ЗАДАНИЯ ДЛЯ ВНЕАУДИТОРНОЙ РАБОТЫ
1. Составьте схему синтеза гема, указав регуляторные ферменты и их аллостерические ингибиторы.
2. Рассчитайте количество молекул глицина, необходимое для синтеза молекулы гема, и число атомов азота аминогрупп глицина, включающихся в состав пиррольных колец гема.
3. Объясните, почему при наследственных дефектах ферментов синтеза гема кожа больных обладает повышенной чувствительностью к солнечному облучению, а моча приобретает красный цвет. Накопление каких промежуточных продуктов синтеза гема вызывает эти симптомы? Как называются болезни, обусловленные генетическими дефектами ферментов синтеза гема?
4. Укажите причину возникновения порфирий у некоторых новорожденных при лечении сульфаниламидами.
5. Используя схему метаболизма железа (рис. 13.7), укажите обозначенные цифрами:
1 - условия среды и витамин, способствующие освобождению железа из
солей органических кислот, содержащихся в пище;
2 - белок, регулирующий поступление железа из энтероцитов в капил-
ляры крови;
3 - белок, связывающий избыток железа в энтероцитах;
4 - фермент, окисляющий железо в крови и облегчающий включение
железа в апотрансферрин;
5 - белок, транспортирующий железо в крови;
6, 7 - белки, которые аккумулируют и депонируют железо в тканях; основные железосодержащие белки:
8 - костного мозга;
10-других тканей;
11-основной гемсодержащий белок эритроцитов.
6. Перенесите в тетрадь и заполните таблицу 13.1. Таблица 13.1. Анемии и их характеристики
Рис. 13.7. Поступление, транпорт и использование железа в организме
7. В схеме превращения билирубиндиглюкуронида в кишечнике (рис. 13.8) укажите вещества А, Б, В, Г.
Рис. 13.8. Превращения билирубиндиглюкуронида в кишечнике
Таблица 13.2. Дифференциальная диагностика различных видов наследственных желтух
Синдром | Причины возникновения | Биохимические показатели обмена билирубина |
|||||
Кровь | Моча | ||||||
Общий билирубин | Билирубин непрямой | Билирубин прямой | Билирубин прямой | Уробилин | Стеркобилин |
||
Синдром Жильбера | Нарушен захват гепатоцитами билирубина из крови | ||||||
Криглера- | Дефект глюкуронилтранс- феразы | ||||||
Синдром Ротора и Дубина- Джонсана | Нарушено выделение билирубина в желчь | ||||||
ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
1. Выберите правильные ответы. Синтез гема:
A. Происходит в эритроцитах
Б. Снижается при авитаминозе В 6
B. Регулируется гемом и гемоглобином
Г. Тормозится при дефиците железа в организме Д. Локализован в митохондриях
2. Выберите правильный ответ. Феррохелатаза:
A. Активируется аскорбиновой кислотой Б. Содержит кофермент биотин
B. Присоединяет железо к порфобилиногену Г. Является аллостерическим ферментом
Д. Присоединяет железо к протопорфирину
3. Выберите правильные ответы.
A. Суточная потребность в железе - 10-20 мг
Б. Причина макроцитарной анемии - дефицит железа в организме
B. После распада гема железо используется повторно
Г. Основная часть железа в организме содержится в геме
Д. Большая часть железа в организме находится в ферритине
4. Выберите правильные ответы. Железо в организме:
A. Необходимо для синтеза гемопротеинов Б. Депонируется в ферритине
B. Транспортируется церулоплазмином
Г. Избыток аккумулируется гемосидерином Д. Транспортируется гемоглобином
5. Выберите правильные ответы. Железодефицитные анемии могут возникнуть при:
A. Систематических кровопотерях
Б. Повышении свертываемости крови
B. Снижении синтеза трансферрина Г. Беременности
Д. Недостатке железа в пище
6. Выберите правильные ответы. Причинами гемохроматоза могут быть:
A. Недостаточность синтеза ферритина Б. Интенсивная лактация
B. Частые переливания крови
Г. Повышение всасывания железа в кишечнике Д. Снижение свертываемости крови
7. Установите правильную последовательность событий. При катаболизме гема:
A. Гемоксигеназная система эндоплазматического ретикулума превращает гемоглобин в биливердин
Б. Билирубин соединяется с альбумином
B. Биливердинредуктаза восстанавливает биливердин в билирубин Г. В гепатоцитах образуется конъюгированный билирубин
Д. Непрямой билирубин транспортируется кровью в печень
8. Выберите правильные ответы. Глюкуронилтрансфераза:
A. Катализирует реакцию конъюгации
Б. Индуцируется фенобарбиталом и этанолом
B. Участвует в образовании прямого билирубина Г. Содержится в гепатоцитах
Д. Необходима для обезвреживания прямого билирубина
9. Установите соответствие.
A. Непрямой билирубин
Б. Билирубиндиглюкуронид
B. Уробилиноген Г. Биливердин Д. Уробилин
1. Концентрация в крови повышается при гемолитической желтухе
2. В составе желчи секретируется в кишечник
3. В норме содержится в моче
10. Выберите правильные ответы. При паренхиматозной желтухе:
A. Увеличивается концентрация прямого билирубина в крови Б. В моче присутствует билирубин
B. В кале увеличено содержание стеркобилина
Г. Повышается уровень непрямого билирубина в крови Д. Кал ахолический (обесцвечен)
ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К «ЗАДАНИЯМ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ»
1. Б, В, Г
3. В, Г
4. А, Б, Г
5. А, В, Г, Д
6. В, Г
7. А→В→Б→Д→Г
8. А, Б, В, Г
9. 1-А, 2-Б, 3-Д
10. А, Б, Г
ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ
2. Порфирии
3. Ферритин
4. Ферроксидаза (церулоплазмин)
5. Трансферрин
6. Железодефицитная анемия
7. Гемохроматоз
8. Биливердин
9. Билирубин (прямой и непрямой)
10. Уробилиногены
11. Уробилин
12. Стеркобилин
13. Желтухи: гемолитическая (надпеченочная), печеночно-клеточная (печеночная), механическая (подпеченочная), новорожденных, наследственные.
ЗАДАНИЯ ДЛЯ АУДИТОРНОЙ РАБОТЫ
Решите задачи
1. Молодая девушка обратилась к дерматологу по поводу красноты, отечности и зуда, появившихся на открытых участках кожи после загородной прогулки в солнечный день. Врач выяснил, что пациентка принимала лекарство
бисептол (препарат, содержащий сульфаниламид) в связи с обострением хронического бронхита. В крови больной обнаружены 5-аминолевулинат и порфобилиноген, моча окрашена в красный цвет. Объясните причину фотодерматоза у этой пациентки и установите заболевание, которым она страдает. Для этого:
а) напишите две первые реакции метаболического пути, в котором обнаруженные в крови пациентки вещества являются промежуточными продуктами;
б) назовите фермент, синтез которого индуцируют сульфаниламиды, укажите механизм его регуляции;
в) объясните молекулярные механизмы возникновения симптомов заболевания.
2. Больному, страдающему железодефицитной анемией, врач назначил лекарственный препарат ферро-фольгамма, содержащий аскорбиновую кислоту, сульфат железа, фолиевую кислоту и витамин В 12 Обоснуйте рекомендацию врача, описав роль каждого компонета препарата в метаболизме железа, синтезе гема и гемоглобина.
3. Врожденная атрансферринемия (болезнь Хелмейера) сопровождается нарушением включения железа в синтез гема. Объясните причину железодефицитного состояния, обусловленного недостаточностью трансферрина. Для этого:
а) опишите этапы поступления экзогенного железа в клетки;
б) укажите роль трансферрина в метаболизме железа.
4. В инфекционное отделение больницы поступил пациент с жалобами на слабость, повышенную температуру - 38,5 °С и с выраженной желтушной окраской кожи и слизистых оболочек. Концентрации прямого и непрямого билирубина в крови пациента повышены. В моче присутствует прямой билирубин, содержание уробилина в моче и стеркобилина в кале снижено. Каким типом желтухи страдает пациент? Для ответа на вопрос:
а) представьте схему образования непрямого билирубина;
б) напишите схему реакций конъюгации билирубина;
в) перечислите свойства прямого и непрямого билирубина, объясните причины токсичности неконъюгированного (непрямого) билирубина;
г) укажите, активность каких органоспецифичных ферментов гепатоцитов определяют в крови для диагностики патологий печени, и опишите основные принципы, лежащие в основе энзимодиагностики.
5. Двум новорожденным, у которых была обнаружена желтуха, врач рекомендовал фототерапию. У одного ребенка состояние улучшилось и симптомы желтухи исчезли. Второму ребенку облучение сине-зеленым светом не помогло, поэтому ему назначили фенобарбитал. Однако такое лечение оказалось неэффективным, и у ребенка появились симптомы энцефалопатии. Обоснуйте рекомендации врача и объясните результаты лечения. Для этого:
а) объясните возможные причины возникновения «физиологической» желтухи новорожденных;
б) укажите, как изменяется концентрация билирубина в крови, стеркобилина и уробилина соответственно в кале и моче больных детей;
в) объясните механизмы лечебного действия фототерапии и фенобарбитала и напишите схему реакции, на скорость которой влияет фенобарбитал;
г) перечислите возможные причины желтухи у второго новорожденного.
6. У больного с генетическим дефектом белка плазматической мембраны эритроцитов появилась желтушность склер, слизистых оболочек и кожи. В крови пациента повышена концентрация непрямого билирубина, кал интенсивно окрашен, в моче билирубин отсутствует. Какой диагноз можно поставить этому пациенту? Для ответа на вопрос:
а) укажите концентрацию общего билирубина в крови в норме;
б) опишите этапы катаболизма гема;
в) объясните причину повышения непрямого билирубина в крови пациента.
7. При определении концентрации прямого и непрямого билирубина в крови трех больных с желтушностью склер, слизистых оболочек и кожи были получены результаты, представленные в табл. 13.3.
Таблица 13.3. Содержание прямого и непрямого билирубина в крови мкмоль/л
Установив соответствие, определите, каким типом желтухи страдает каждый из обследованных пациентов:
а) гемолитическая желтуха, вызваннная генетическим дефектом белка плазматической мембраны эритроцитов;
б) паренхиматозная желтуха, развившаяся при вирусном гепатите;
в) обтурационная желтуха, вызванная обострением желчнокаменной болезни.
Алиментарная недостаточность железа, к сожалению, не утратила своей актуальности. Недостаток мясных продуктов в пище, отказ от еды по причине утраты аппетита, вегетарианство могут привести к абсолютному дефициту железа.
Анемия у девочек 14–17 лет – так называемый ранний хлороз. И хотя в социально-культурном аспекте многое изменилось с момента описания этого заболевания, оно не перестало существовать. Происхождение абсолютного дефицита железа у девочек 14–17 лет имеет связь с течением беременности у мамы.
Если мама сама имела дефицит железа и/или девочка родилась недоношенной, то она не получила достаточный объем депо железа к моменту рождения. Депо железа у плода формируется в последнем триместре беременности. Как правило, такие дети отличаются плохим аппетитом с детства, не любят есть мясо. Но отрицательный баланс поступления и потерь железа начинает проявлять себя после начала менструации, особенно если есть избыточная менструальная кровопотеря. В таком случае при отсутствии дополнительной болезни в организме только в результате менструальных кровопотерь возникает ЖДА.
Далее на протяжении нескольких страниц излагаются дополнительные сведения об обмене железа в организме. Если эти сведения покажутся излишними, смело переходите к вопросу, что следует знать о ЖДА.
Что важно знать об обмене железа в организме?
Железо – один из наиболее важных микроэлементов в организме человека. В норме у человека есть определенный запас железа, то есть депо. Железо входит в состав гемоглобина эритроцитов, миоглобина – белка миоцитов (клеток мышечной ткани), ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных процессах. Не более 30 % от общего количества железа составляет резервный пул, который может быть использован на эритропоэз.
Содержание и распределение железа в организме
Содержание железа в организме взрослого здорового человека:
мужчины – 50 мг/кг, при весе 70 кг – 3,5 г;
женщины – 35 мг/кг, при весе 60 кг – 2,1 г.
Распределение железа:
железо гемоглобина – до 2,0 г;
резервный пул – депо железа (преимущественно в виде ферритина):
у мужчин – 0,5–2,0 г;
у женщин – 0,2–0,4 г;
железо миоглобина – 0,13.
Ежедневно организм человека теряет определенное количество железа и одновременно с этим получает его посредством всасывания из пищи через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ).
Обычная постоянная потеря железа составляет 1 мг в сутки. Она связана со слущиванием эпителиальных клеток ЖКТ, мочевыводящих путей, кожи. Железо – физиологический компонент пота. Дополнительные потери железа обусловлены у женщин менструальными кровопотерями и скрытыми кровотечениями из ЖКТ (преимущественно у мужчин, но могут быть и у женщин). Значительные потери резервного железа происходят в период беременности, когда резервное железо расходуется на образование плаценты, эритроцитов плода и пр.
Потери железа из организма
Физиологические потери:
у взрослого мужчины и неменструирующей женщины – 1,0 мг в день (от 0,6 до 1,6 мг);
Дополнительные потери.
Менструирующие женщины:
в норме – 0,36 мг/д;
при избыточной менструации – до 1,5 мг/д.
Беременные женщины – до 3,5 мг/д.
В норме общее количество железа в организме имеет тенденцию оставаться в относительно постоянном количестве. Потери железа должны быть компенсированы поглощением железа из пищи. С возрастом для мужчин, не имеющих хронических кровопотерь, характерно увеличение запасов железа в организме.
При сбалансированном питании в организм поступает 10–20 мг железа с пищей в сутки, при относительно невысокой степени всасываемости, около 10 %. Эта пропорция может увеличиться приблизительно в 3–5 раз, если депо железа исчерпано.
Но следует помнить, что при возникновении абсолютного дефицита железа компенсировать его только поступлением железа с пищей невозможно.
В целом обмен железа уникален в том, что достигнуто управление поглощением железа, а не его выделением. Главное место всасывания железа – верхние отделы тонкого кишечника.
Какие пищевые продукты являются основным поставщиком железа для организма?
Для человека существуют два источника железа, первый – железо из гема и второй – железо в форме иона (хелатное железо). Железо из пищи должно быть преобразовано в одну из этих двух форм, чтобы быть поглощенным. Источником гемового железа являются белки пищевых продуктов животного происхождения – мясо любого вида, печень. Гемовое железо наиболее легко усваивается организмом. Его всасывание практически не зависит от дополнительных факторов. Однако следует помнить, что только 10–15 % железа в невегетарианских диетах развитых стран находится в форме гема.
Точный источник негемового железа не известен. Это, главным образом, растительные белки, сахара, соли лимонной, молочной кислоты, аминокислоты. Принято считать, что негемовым железом богата огородная зелень – укроп, петрушка, щавель, шпинат. Некоторые пищевые продукты, включая муку и детские смеси, обогащены железом и могут быть важным источником железа в диете.
Что влияет на всасывание гемового и негемового железа из пищи?
Поглощение гемового железа практически не зависит от состава диеты. Однако эффекты влияния на всасывание негемового железа достаточно велики. Аскорбиновая кислота и мясо усиливают поглощение негемового железа. Различные виды мяса, включая говядину, баранину, свинину, курятину, и рыба также значительно расширяют поглощение негемового железа.
Яичный белок, белки молока, за исключением грудного молока, растительные белки зерновых культур, отруби и другая грубоволокни-стая пища подавляют всасывание негемового железа.
Наличие высокой концентрации полифенолов объясняет бедное поглощение железа из бобов, чая, кофе и красного вина. Фосфаты и фосфопротеины подавляют поглощение железа от яичного желтка.
Желудочный сок важен для поглощения негемового железа, поэтому этот процесс затрудняется у пациентов после удаления желудка или с ахлоргидрией.
Какие механизмы обеспечивают всасывание железа?
Железо всасывается в организм из просвета кишечной трубки в эпителиальную клетку слизистой оболочки кишечной стенки, а потом внутрь кровеносного сосуда.
При относительно высоких концентрациях в диете железо пересекает слизистую оболочку пассивно.
При обычной диете необходимы специальные механизмы поглощения – энергозависимые, активные транспортные процессы. Переменные количества железа, поступившего в клетку слизистой оболочки кишки, далее в течение нескольких часов поступают в плазму крови. Излишки преобразуются в ферритин внутри клеток слизистой оболочки, большая часть которого вместе с клетками слущивается в просвет кишечника через 3–4 дня. Данный механизм предотвращает избыточное поглощение железа из пищи.
Два фактора определяют скорость поглощения железа:
1) количество железа в депо. Когда оно исчерпано, поглощение железа увеличивается;
2) скорость эритропоэза. Поглощение железа увеличено, когда скорость продукции эритроцитов увеличена, и наоборот.
Каким образом можно оценить состояние депо железа у конкретного человека?
Основным способом определения состояния депо железа в организме является определение концентрации ферритина в сыворотке крови иммуноферментным методом. Крупные лаборатории областных и городских лечебно-диагностических учреждений, как правило, располагают данным диагностическим методом.
Сывороточный ферритин (СФ) – это белок, осуществляющий обратимое связывание и хранение молекул железа. Это относительно специфический индикатор накопления железа в ретикулоэндотелиальной системе. В норме концентрация СФ у женщин составляет 20–100 мкг/л, у мужчин – 30–300 мкг/л. Установлено, что концентрация СФ – 100 мкг/л соответствует 1 г резервного железа в организме.
Концентрация СФ менее 15 мкг/л – признак абсолютного дефицита железа.
Кроме этого, отрицательный баланс железа в организме, приводящий к дефициту железа, может быть определен с помощью индекса насыщения трасферрина (ИНТФ). Трансферрин – это белок, непосредственно осуществляющий транспорт железа, поступившего из клетки слизистой оболочки кишечной стенки, к органам-мишеням – в костный мозг на нужды образования эритроцитов и в печень для депонирования в форме ферритина. ИНТФ рассчитывается на формуле:
где СЖ – концентрация сывороточного железа; ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки – не что иное, как концентрация белка трансферрина.
В норме ИНТФ составляет 20–40 %. ИНТФ менее 20 % свидетельствует о неактивном обмене железа, способном привести к железодефицитному эритропоэзу
О каких типах дефицита железа в организме принято говорить?
Латентный дефицит железа – это своего рода предстадия ЖДА, требующая принятия мер по устранению дефицита железа.
Функциональный дефицит железа – это состояние, при котором, несмотря на достаточные запасы железа в организме (СФ в норме), происходит недостаточное обеспечение железом эритропоэза (железодефицитный эритропоэз). Наиболее характерным примером функционального дефицита железа являются ситуации, когда осуществляется фармакологическая стимуляция эритропоэза (терапия эритропоэтином) при хронических воспалительных процессах и злокачественных новообразованиях.
Хронические воспалительные процессы имеют различное происхождение. Они могут быть обусловлены инфекционными агентами или связаны с иммунным воспалением. В последнем случае речь может идти в том числе и о ревматоидном артрите.
Что следует знать о лечении ЖДА?
Лечение ЖДА, конечно, назначает врач. Но достаточно часто приходится сталкиваться с ситуациями, когда рекомендованное врачом лечение, которое привело к временному улучшению самочувствия, было нарушено самим пациентом раньше положенного срока. При ухудшении самочувствия пациент, уже не обращаясь к специалисту, пытается начать лечение самостоятельно.
Этот факт и то, что сейчас все более общепризнанным среди врачей становится мнение о необходимости расширения знаний у пациентов об их заболевании, методах его лечения и профилактики, заставляют изложить в этой книге самые основные аспекты проблемы лечения ЖДА.
Почти 30 лет назад Л.И. Идельсоном были сформулированы принципы лечения ЖДА, не утратившие своей актуальности и сегодня.
Принципы лечения ЖДА
1. Возместить дефицит железа при ЖДА только диетотерапией без лекарственных железосодержащих препаратов невозможно.
2. Терапию ЖДА проводят преимущественно препаратами железа для приема внутрь.
3. Терапию ЖДА не прекращают после нормализации уровня гемоглобина.
4. Гемотрансфузии при ЖДА проводят только по жизненным показаниям.
Место диеты в профилактике и лечении ЖДА
Несмотря на то что диетой нельзя возместить абсолютный дефицит железа, следует помнить, что отдельные продукты помогают максимальному всасыванию железа из продуктов питания и из лекарственных препаратов.
Если есть все основания предполагать у себя возможность возникновения ЖДА, следует помнить, что развитию анемии препятствует диета, содержащая достаточное количество красного мяса, потрохов, птицы, рыбы и огородной зелени. Препятствием для усвоения железа из пищи бывает таннин, содержащийся в чае. Другим фактором, препятствующим усвоению железа, может быть фитиновая кислота, содержащаяся в пшеничных отрубях и коричневом рисе.
Организм легче усваивает гемовое железо, содержащееся в мясе и рыбе, чем негемовое железо, получаемое из огородной зелени, зерновых, бобовых и другой растительной пищи. Лучшему усвоению железа из растительной пищи будет способствовать наличие в блюдах продуктов с высоким содержанием витамина С, будь то салат из помидоров или апельсиновый сок. Хорошим источником железа служат также обогащенные хлебные злаки.
Если вы начали принимать препараты железа, то следует помнить, что отдельные лекарственные препараты могут усиливать или ослаблять всасывание элементарного железа.