Лечение больных, страдающих опухолями головного мозга . является одной из актуальных проблем современной медицины. Несмотря на успехи в области нейровизуализации и появление новых методик лучевого и фармакологического воздействия, выживаемость при злокачественных интракраниальных новообразованиях остается низкой. Консервативное воздействие на первичные опухоли головного мозга имеет большое значение в связи с высокой частотой нерадикальных нейрохирургических операций, связанных с невозможностью тотального удаления новообразования, а также относительной радио и химиорезистентностью большинства первичных опухолей.
Метастатическое же поражение чаще возникает после лечения основной опухоли, обычно включающего в себя неоднократные курсы химиотерапии (рак молочной железы, легкого и т.д.). Некоторые из этих пациентов подвергаются хирургическому лечению. Показанием к нему являются легко доступные единичные метастазы, расположенные в конвексиальных отделах, а также опухоли, расположенные инфратенториально.
Следует отметить, что достижение локального контроля очагов поражения или хотя бы их стабилизации является весьма важным, так как даже на фоне генерализации процесса при продолженном росте внутримозговых очагов больные погибают именно от них. При планировании воздействия следует также учитывать относительно низкую толерантность к облучению и химиолучевой терапии многих нормальных мозговых структур и сниженную биодоступность фармакологических препаратов ввиду наличия патологической васкуляризации опухоли и перитуморозного отека.
Общий принцип лечения пациентов со злокачественными опухолями головного мозга – комплексное воздей ствие, включающее в себя хирургическое пособие, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию. Основными задачами оперативного вмешательства являются максимально возможное удаление опухоли, снятие массэффекта, восстановление гемо и ликвородинамических показателей, получение морфологического материала для верификации диагноза. Комбинированная химиолучевая терапия применяется широко и оценена многими врачами.
По опубликованным в 1993 г. результатам метаанализа, в котором участвовали более 3000 пациентов со злокачественными глиальными опухолями, было показано, что комбинированная химиолучевая терапия увеличивает 1-летнюю выживаемость на 10% по сравнению с лучевым лечением.
При этом следует отметить, что последовательное химиолучевое лечение является менее эффективным по сравнению с одновременным. В последние годы намечается отчетливая тенденция к интенсификации химиолучевой терапии. Это представляется особенно перспективным в свете того, что «радиохирургический буст» т.е. увеличение дозы в дополнение к стандартной лучевой терапии в самостоятельном варианте не улучшает результатов по сравнению с конвенциональным облучением в комбинации с кармустином как при первичных, так и рецидивных опухолях.
В 1984 г. в Великобритании был синтезирован темозоломид (Темодал) – первый и пока единственный химиопрепарат, специально созданный для лечения больных со злокачественными глиомами. Учитывая полученные ранее данные о преимуществе комбинированной химиолучевой терапии, уже на начальных этапах исследования он применялся в дополнение к облучению.
При этом лучевая терапия является настолько мощным фактором эрадикации опухоли, что при комбинированном воздействии, в отличие от использования одного темодала, даже изменение метаболизма глюкозы (определяемое при ПЭТ) не является прогностическим фактором.
Проводятся также испытания с применением на фоне лучевой терапии антиангиогенных и таргетных препаратов, в частности, авастина и гливека. Авастин, кроме того, может снижать частоту радионекроза головного мозга. Весьма перспективным направлением является непосредственное введение в послеоперационную полость моноклональных антител, меченных радионуклидами.
При медуллобластомах, наиболее распространенных опухолях головного мозга, в педиатрической практике (30-40% всех новообразований данной локализации), также широко применяется одновременное и последовательное химиолучевое лечение. У детей раннего возраста химиотерапия используется для отсрочки краниоспинального облучения или даже отказа от него. Правда в последнем случае это сопровождается ухудшением результатов. Применение схемы MOPP (мустарген, винкристин, натулан, преднизолон) у новорожденных сопровождалось полной ремиссией у 8 из 18 пациентов при сроке наблюдения в 6 лет
Показатель 5-летней выживаемости составил 74% в группе химиолучевой терапии против 56% в группе только лучевой терапии. Таким образом, можно сделать вывод о том, что комбинированные методы лечения позволяют при умеренной токсичности увеличить продолжительность жизни пациентов.
За последние 30 лет успехи генетики и иммунологии позволили разработать новые методы сопровождения подобных пациентов. Несмотря на то, что иммунная и геннная терапия активно развиваются, пока еще они являются вспомогательными пособиями, применяемыми в дополнение к химиолучевой терапии. Их использование у больных злокачественными глиомами ограничено рядом особенностей: отсутствием локальной лимфатической сети, наличием гематоэнцефалического барьера, дефицитом опухолевоспецифичных антигенов и секрецией глиомами иммуносупрессивных факторов, включая трансформированный фактор роста (TGF%32) и интерлейкин-10.
В иммунотерапии, применяемой в лечении опухолей головного мозга, выделяют неспецифическую активную иммунотерапию (интерфероны, интерлейкин-2), специфическую активную иммунотерапию (вакцинотерапия), пассивную иммунотерапию с применением моно или поликлональных антител, конъюгатов с токсинами или радионуклидами, а также пассивную клеточную иммунотерапию с применением опухольинфильтрирующих лимфоцитов, лимфокиназактивных киллеров или LAK. При глиомах для стабилизации ремиссии с успехом применялся рекомбинантный интерферон β-1a.
Генная терапия с применением вирусов – другое активно исследуемое направление. Используются как трансгенные вирусы, экспрессия которых ведет к противоопухолевому эффекту, так и реплицируемые вирусы, которые размножаются в клетке и ведут к ее распаду. Аденовирусы могут ингибировать неоангиогенез, стимулировать антиопухолевые иммунные реакции, корректировать генетические дефекты (ген p53). Они должны при этом обладать селективной избирательностью воздействия на опухоль, однако трансдукция генов в опухолевой клетке и гетерогенность новообразования лимитируют проводимую терапию.
В отделении протонной терапии нашего центра ускоренное комбинированное лечение в период с 2002 по 2007 гг. получили 70 больных злокачественными глиомами головного мозга. Группу сравнения составили 82 пациента, разделенные на 3 подгруппы:
1) прошедшие только хирургическое лечение
3) последовательным послеоперационным цитостатическим и конвенциональным лучевым лечением.
Из общего числа больных было 93 (61,1%) мужчин и 59 (38,8%) женщин. Возраст пациентов на момент операции варьировал от 19 до 80 лет (в среднем 59,7 ± 12,38 лет). Полный курс ускоренной химиоиммунолучевой терапии прошли 27 человек, 23 больных получили только синхронное химиолучевое лечение (без ронколейкина), 20 человек по различным причинам не смогли полностью завершить запланированную терапию. Облучение проводили на линейном ускорителе электронов «Philips SL 75/5» с граничной энергией тормозного излучения 6 МэВ 1 раз в день, 5 раз в неделю. Разовая очаговая доза составляла 3Гр, суммарная физическая очаговая доза 51 Гр. При обширном опухолевом поражении производили уменьшение полей облучения после СОД 33 Гр. По достижении 18; 33 и 48 Гр производили внутривенное введение винкристина, разовая доза препарата составляла 0,6 мг/м2, т.е. в среднем 1 мг, суммарно – 3 мг.
На следующий день после него назначали производные нитрозомочевины (ломустин 80 мг перорально или кармустин 50 мг внутривенно). На протяжении 3 недель химиолучевого лечения осуществлялось 6 введений цитостатиков. По завершении курса химиолучевой терапии проводили курс иммуномодулирующей биотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 – препаратом ронколейкин. Основной эффект ронколейкина, как считают, заключается в активации пролиферации антиген-активированных Т-лимфоцитов и стимуляции натуральных киллеров.
Курс иммуностимулирующей терапии начинали с медленного внутривенного введения 1 млн. ед. ронколейкина, растворенного в 400 мл физиологического раствора с добавлением 10-%ного раствора альбумина. При отсутствии неблагоприятных реакций дозу ронколейкина в последующие дни увеличивали до 1,5 млн. ед. Суммарно вводилось 10 млн. ед. По окончании терапии, после двухнедельного перерыва, начинался поддерживающий курс химиоиммунотерапии. В первый день больному назначали 1 мг винкристина, а на следующий день – препараты нитрозомочевины (160 мг ломустина или 100 мг кармустина). Далее осуществляли введение ронколейкина по описанной схеме. Всего проводили 4 подобных курса с интервалом 2 недели. Сравнение результатов лечения злокачественных глиом проводили в однородных группах, сопоставимых по основным прогностическим факторам.
Средняя продолжительность жизни пациентов, получивших полный курс химиоиммунолучевой терапии при глиобластоме, оказалась достоверно выше по сравнению с больными, получившими только хирургическое лечение или хирургическое лечение, дополненное химиотерапией.
Статистически значимых различий при сравнении с другими группами получено не было, однако отмечалась тенденция к возрастанию выживаемости по мере увеличения числа компонентов терапии. У пациентов с анапластической астроцитомой существенные различия в выживаемости (p<0.05) отмечены лишь между группами химиоиммунолучевой терапии и хирургического лечения. Следует особо отметить, что длительность госпитализации пациентов, получивших курс одновременной ускоренной химиоиммуно-лучевой терапии, составила 30 ± 5 дней по сравнению с 52 ± 12 дня% ми (p<0,001) при последовательном цитостатическом и лучевом воздействии. Переносимость лечения была удовлетворительной, и оно не сопровождалось существенным возрастанием числа и степени тя жести осложнений по сравнению с контролем.
На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы . Применение комбинированных методов лечения больных анапластическими глиомами приводит к увеличению средней продолжительности жизни. Использование ускоренного курса одновременной химиоиммунолучевой терапии при глиобластомах позволяет повысить ее эффективность.
Существенно сокращается также пребывание пациента в стационаре без ухудшения результатов лечения. Особо следует отметить, что интенсификация воздействия у данного контингента пациентов не сопровождалась существенным возрастанием числа и степени тяжести осложнений. Невозможность радикального удаления злокачественных опухолей головного мозга неизбежно привела к необходимости интенсификации лечения и комбинации фармакологической и лучевой терапии.
Однако при этом растет также частота побочных эффектов лечения. В большинстве исследований, посвященных их оценке, произ водные нитрозомочевины использовались в режиме монотерапии, что позволило увеличить среднюю продолжительность жизни с 9,4 до 12 мес. по сравнению с лучевой терапией. При этом у пациентов, получавших химиолучевое лечение, отмечались миелосупресия и выраженная тошнота.
Дальнейшие исследования показали, что комбинация препаратов нитрозомочевины с винкристином и прокарбазином увеличивают туморицидный эффект, но также возрастает и число побочных эффектов. С увеличением дозы химиопрепаратов увеличивается частота и полиморфность неврологических осложнений. Из 94 пациентов с опухолями головного мозга, у которых применялась высокодозная химиотерапия с использованием этопозида, карбоплатина, препаратов нитрозомочевины с последующей аутотрансплантацией костного мозга, в 54 % случаев наблюдались тяжелые неврологические расстройства: от легкого оглушения с галлюцинаторным бредом до комы. Все они возникали остро, как реакция на введение цитостатиков.
При этом сопутствующая лучевая терапия не только потенцировала лечебный эффект, но и усиливала токсичность лечения. Интратекальное и внутривенное введение метотрексата во время облучения всего объе% ма головного мозга у детей с острым лимфобластным лейкозом вы зывало тяжелые неврологические осложнения. Лучевая терапия в дозе 24 Гр в режиме конвенционального фракционирования не превышает толерантности мозговой ткани, но при добавлении метотрексата у 45% пациентов развилась некротическая лейкоэнцефало патия. Следует особо отметить трудность интерпретации данных, получаемых при традиционной МРТ. Например, после высокодозной химиотерапии в комбинации с лучевым лечением невозможно дифференцировать признаки повреждения мозговой ткани и продолженного роста опухоли. Здесь неоспоримую помощь могут оказать МР-спектроскопия и ПЭТ. Следует особо отметить, что, несмотря на то, что увеличение разовой и суммарной доз, а также добавление химиотерапии повышает риск развития радионекроза головного мозга, выживаемость пациентов с этим грозным осложнением может быть выше остальных.
В целом, можно считать, что химиолучевая терапия является необходимым компонентом лечебного пособия при первичных и метастатических новообразованиях головного мозга. Воздействие должно быть тем более интенсивным, чем распространеннее процесс и короче ожидаемая продолжительность жизни пациента. Возникающие при этом осложнения являются нежелательной, но в современных условиях необходимой платой за улучшение результатов лечения столь неблагоприятного контингента больных.
Так как возможности радикального оперативного вмешательства ограничены, то необходимы дальнейшие поиски наиболее рациональных схем фармаколучевой терапии с осуществлением эффективной защиты нормальных тканей и применением дополнительных относительно малотоксичных (иммуномодуляторы, ингибиторы ангиогенеза) лечебных факторов.
В настоящее время клиническая онкология характеризуется разработкой различных комбинированных и комплексных методов лечения, заключающихся в сочетании местных противоопухолевым воздействий (хирургического и лучевого) с общими, к которым относятся химио-, гормоно- в ряде случаев иммунотерапия.
С точки зрения онкологического радикализма оперативные вмешательства, выполняемые при раке желудка, подошли к пределу технических возможностей. Лучевая терапия как самостоятельный метод лечения также имеет ряд серьезных ограничений, поскольку полного повреждения опухолевой паренхимы в большинстве случаев можно добиться только в результате подведения больших суммарных доз, заведомо превышающих толерантность нормальных тканей. В связи с этим возникла идея сочетанного использования этих методов при карциномах желудка, неудачи в лечении которых, прежде всего, обусловлены местными рецидивами. Клинический радикализм оперативных вмешательств предполагает удаление опухоли в пределах здоровых тканей в едином блоке с регионарными лимфатическими узлами. К сожалению, подобные вмешательства не могут гарантировать истинного радикализма, поскольку при операциях чрезвычайно велик риск оставления нераспознанных субклинических очагов опухоли. Этим и объясняются неудачи казалось бы абсолютно радикальных операций, выполняемых при распространенных стадиях процесса, ошибочно расцененных как ранний рак желудка. Вследствие этого оперативные вмешательства, выполненные при III стадии заболевания, правильнее было бы относить к относительно радикальным. Вторая отличительная черта современной онкохирургии заключается в разработке и определении показаний к паллиативным резекциям желудка, которые производят в основном для улучшения качества жизни пациентов и создания условий для проведения дополнительного противоопухолевого лечения.
До недавнего времени показаниями к комбинированному лечению с использованием комбинации предоперационного облучения с последующей операцией считалось опухолевое поражение проксимальных отделов желудка, выявление низкодифферецированных аденокарциномы, либо любой другой анаплазированной формы рака. Действительно, эти опухоли отличаются большей радиочувствительностью по сравнению с другими типами карцином желудка. Вместе с тем, опыт показывает, что предоперационное облучение целесообразно проводить во всех ситуациях при отсутствии противопоказаний. К противопоказаниям относят выраженный стеноз кардиального или выходного отдела желудка, распад опухоли, сопровождающийся рецидивирующими кровотечениями, критическую анемию.
В настоящее время применяются различные методики комбинированного лечения с использованием пред-, интра- и послеоперационной лучевой терапии. Лучевая терапия во всех случаях преследует единую цель - профилактику локорегионарных рецидивов и как следствие этого в определенной степени и отдаленного метастазирования. В случае предоперационного воздействия мишенью воздействия являются клинические и субклинические зоны опухолевого роста, при интра- и послеоперационном облучении - гипотетически сохранившиеся жизнеспособные отдельные опухолевые клетки либо их комплексы. К стратегическим задачам предоперационного облучения также относят снижение злокачественного потенциала новообразований за счет гибели анаплазированных, хорошо оксигенированных, наиболее радиочувствительных опухолевых клеток и изменения биологических свойств клеток, сохранивших жизнеспособность после сублетальных и потенциально летальных повреждений. До настоящего времени при комбинированном лечении больных раком желудка использовались в основном две схемы фракционирования дозы: классическое фракционирование (по 2 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 30-40 Гр) и интенсивноконцентрированный курс (по 4 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 20 Гр, что при пересчете на режим классического фракционирования молено считать эквивалентным 30 Гр). Следует признать, что обе эти методики не лишены недостатков: жаря классическом фракционировании неоправданно затягиваются сроки выполнения основного этапа лечения - операции, и в этой связи значительно возрастает опасность метастазирования. При интенсивноконцентрированном курсе за счет укрупнения разовой дозы увеличивается повреждение окружающих опухоль нормальных тканей, что приводит к росту числа осложнений без существенного увеличения повреждающего действия на опухоль. Данный факт заставляет использовать в комбинированном лечении нетрадиционные методики фракционирования суммарной очаговой дозы (СОД) с применением различных радиосенсибилизаторов гипоксических клеток (метронидазол), среди которым особого внимания заслуживает схема динамического фракционирования дозы (СДФ). Данная методика заключается в следующем: в первые 3 дня облучение проводят по 4 Гр, затем дважды в день по 1 Гр с интервалом в 5-6 часов до СОД 30 Гр (что эквивалентно 36 Гр классического фракционирования). Согласно радиобиологическим данным, первые 3 фракции (12 Гр) должны приводить к девитализации всех хорошо оксигенированных клеток опухоли. Последующее облучение в течение 9 дней (18 Гр) направлено на подавление пролиферативной активности оставшихся жизнеспособными гипоксических опухолевых клеток. В то же время за счет дневного дробления дозы обеспечивается максимальное сохранение окружающих опухоль нормальных тканей. В объем облучения при проведении предоперационного лечения включают весь желудок и зоны локо-регионарного метастазирования, которые сверху ограничены паракардиальной областью, снизу - уровнем поперечно-ободочной кишки, справа - воротами печени, слева - воротами селезенки. Задние отделы представлены забрюшинными лимфатическими узлами, передние - большим и малым сальником. При переходе опухоли на пищевод в зону облучения включают область параэзофагеальной клетчатки на 5 см выше уровня поражения, наддиафрагмальные и все группы бифуркационных лимфоузлов, поскольку при таком высоком распространении опухоли в них нередко выявляются метастазы. При лучевом лечении больных раком желудка чаще применяют противолежащие прямые фигурные поля (переднее и заднее). Также можно проводить трехпольное облучение. В этих случаях переднее поло располагают по парастернальной линии справа, второе (внешнее) - по лопаточной линии слева, третье - по левой срединноключичной линии. При использовании СДФ в качестве оптимального предоперационного интервала выбирается срок в 2 недели, т. к. именно в эти сроки происходит полное стихание клинических и субклинических проявлений побочного негативного влияния лучевой терапии на окружающие нормальные ткани, наряду с этим в опухоли не успевают проявиться восстановительные процессы. При облучении по ИКК операцию выполняют в первые 1-3 дня после завершения облучения.
Еще один вариант комбинированного лечения - интраоперационное облучение электронным пучком после удаления опухоли. Такое воздействие станет доступным практическим онкологическим учреждениям после широкого внедрения в практику ускорительной терапевтической техникой, генерирующей пучки электронов с энергией 8-15 МэВ. При этом доза однократного облучения может составлять от 15 до 30 Гр.
После завершения лучевого этапа комбинированного лечения примерно у 1/3 пациентов возникают общие лучевые реакции, которые выражаются в общей слабости, снижении аппетита, появлении тошноты или рвоты. Изучение радиочувствительности опухоли по такому косвенному показателю, как динамика рентгенологической картины после завершения облучения, показало большую радиочувствительность опухолей кардиоэзофагеальной зоны и относительную радиорезистентность антральных карцином.
В процессе операции при комбинированном лечении с использованием предоперационного облучения не отмечается каких-либо затруднений в их выпоолнении по сравнению с чисто хирургическим лечением. Предоперационное облучение не увеличивает числа послеоперационных осложнений и летальности.
Изучение лучевого патоморфоза показало, что при локализации опухоли в н/з желудка после облучения в 55% случаев отмечен лучевой патоморфоз II-III степени, а при одновременном использовании в качестве радиосенсибилизатора метронидазола - в 100%, что явно противоречит общепринятому мнению о радиорезистентности антрального рака.
Изучение 3-летних отдаленных результатов показало, что выживаемость больных раком желудка III стадии после комбинированного лечения составила 70%, а после хирургического - 34,5%. В группе комбинированного лечения выявлена зависимость показателей 3-летней выживаемости от методики предоперационного облучения: при использовании СДФ она составила 76%, при использовании СДФ с метронидазолом - 81,2%, при ИКК - 56%. При анализе зависимости 3-летней выживаемости от наличия регионарных метастазов выявлено, что облучение по СДФ позволяет улучшить результаты лечения при N(+) до 64% против 44,5% при ИКК и 21% - при чисто хирургическом лечении. Применение метронидазола повышает этот показатель до 80%.
Данные факты подтверждают преимущество комбинированного лечения перед чисто хирургическим у больных раком желудка, особенно при его распространенных формах.
Комплексное лечение подразумевает сочетание оперативного вмешательства с неоадъювантной (предоперационной) или адъювантной (послеоперационной) полихимиотерапией, либо с различными вариантами химиолучевого лечения. В последние годы проводятся работы по комплексному лечению распространенных форм рака желудка, в том числе и при наличии перитонеальной диссеминации, с использованием интраоперационной внутрибрюшной полихимиотерапии. Возможно применение как водных растворов цитостатиков в режиме гипер- и нормотермии, так и их депонированных форм на основе различных матриц, позволяющих осуществлять постепенный вывод химиопрепаратов в брюшную полость в течение длительного промежутка времени (до 2 недель). В последних случаях химиотерапии должен предшествовать хирургический этап лечения, в ходе которого выполняется радикальное удаление опухоли, либо значительно уменьшается ее масса (циторедуктивая операция) за счет выполнения паллиативной резекции желудка с удалением пораженных диссеминатами органов брюшной полости и париетальной брюшины. Подобные вмешательства, как правило выполняются у молодых и "сохранных" пациентов, существенно не улучшают отдаленных результатов лечения и в первую очередь направлены на улучшение качества их жизни.
Лучевое лечение
Лучевое лечение рака желудка не нашло широкого практического применения ввиду малой чувствительности аденокарцином желудка к облучению и опасности обширных лучевых повреждений органов брюшной полости в ходе радиотерапии. В ряде случаев у больных с резектабельными опухолями, особенно с локализацией в кардиоэзофагеальной зоне, отказавшихся от операции, или при наличии противопоказаний к ней показано проведение ложевой терапии в радикальных дозах, которую лучше проводить по расщепленному курсу. Целесообразно использовать классическое фракционирование, либо схемы динамического фракционирования. Такой же может быть лечебная тактика при рецидивах рака в культе желудка. В этих случаях можно использовать и сочетание наружного облучения с внутриполостным. При больших объемах поражения и существующей опасности распада опухоли, а также у ослабленных больных показано облучение через решетчатые диафрагмой в разовых дозах 3 Гр и суммарных 60-80 Гр под открытыми участками. В последние годы стало возможным проведение интраоперационной лучевой терапии в случаях выявления нерезектабельных опухолей. У таких больных после заживления послеоперационной раны проводят дополнительное послеоперационное облучение тормозным или электронным пучком высоких энергий. Применима также дистанционная гамма-терапия. Если нерезектабельность процесса очевидна и без оперативного вмешательства, то в отсутствие противопоказаний можно также рекомендовать наружное облучение с паллиативными целями. В 1/3 случаев после облучения происходит временное уменьшение опухоли и улучшение проходимости кардии.
Химиотерапия
Химиотерапию проводят при первично-нерезектабельном раке желудка, рецидивах и метастазах опухоли, а также после выполнения паллиативных оперативных вмешательств и пробным лапаротомий. Чаще всего для лечения применяют 5-фторурацил и фторафур как в виде монотерапии, так и в составе различных схем полихимиотерапии. 5-ФУ вводят внутривенно через день из расчета 15 мг на 1 кг массы больного (750-1000 мг). Суммарная доза препарата на курс лечения составляет 3,5-5 грамм. Другая методика заключается во введении препарата в той же разовой дозе, но с недельным перерывом. Продолжительность курса лечения в этих случаях составляет 6-8 недель. Повторные курсы проводят с интервалом 4-6 недель.
Фторафур вводят (внутривенно или перорально) в суточной дозе 30 мг/кг, которую делят на два приема с интервалом 12 часов (в среднем по 800 мг 2 раза в сутки). Суммарная доза при этом составляет 30-40 грамм. Данный препарат очень удобен для амбулаторного лечения, поскольку его можно принимать внутрь.
У "сохранных" пациентов с нерезектабельными опухолями можно рекомендовать химиолучевое лечение: облучение по классической методике в суммарных дозах 30-40 Гр и параллельно ежедневное внутривенное введение 250 мг 5-ФУ. Последний можно вводить и через день, тогда разовую дозу повышают до 500-750 мг. Суммарная курсовая доза цитостатика в обоих случаях не должна превышать 3-6 грамм.
Наиболее часто используемые схемы химиотерапии:
1. митомицин С 8 мг/м 2 в\в в 1 день
цисплатин 100 мг/м 2 в\в в 1 и 8 день
циклы повторяют каждые 28 дней
2. цисплатин 75 мг\м 2 в\в в 1 день
доцетаксел 85-100 мг\м 2 в\в 1 день
циклы повторяют каждые 3 недели, всего 5-6 циклов
3. цисплатин 100-120 мг\м 2 в\в в 1 день
фторурацил 500-1000 мг\м 2 в\в инфузии в течение 96-120 часов
4. иринотекан 80 мг\м 2 в\в в 1 день
цисплатин 80 мг\м 2 в\в во 2 день
Есть 3-х, 4-х и 5-и компонентные схемы лечения.
При развитии карциноматоза брюшины с развитием асцита неплохой паллиативный эффект дает внутрибрюшинная химиотерапия митоксантроном (новантроном) – синтетическим антраценедионам, сходным по механизму действия с антрациклиновыми антибиотиками. Наиболее часто используется методика: предварительно выпустив асцит в брюшную полость вводят митоксантрон в дозе 10-20 мг\м 2 в 2 литрах раствора Рингера 1 раз в 4 недели. Препарат оставляют в брюшной полости на 24 часа.
Реже в составе различных схем полихимиотерапии используют Вумон (тенипозид), вепезид (этопозид), фторафур
Лечение злокачественных опухолей относится к одной из самых сложных проблем медицины. Благодаря усилиям ведущих хирургов и онкологов нашей страны В. И. Казанского, Б. В. Петровского, Е. Л. Березова, Н. М. Амосова, А. И. Савицкого, Н. Н. Блохина, С. А. Холдина А. И. Ракова и многих других, в настоящее время разработаны радикальные оперативные вмешательства при раке пищевода, желудка, легкого, прямой и толстой кишок, при опухолях средостения.
Усовершенствование методов обезболивания, техники операций и ведения послеоперационного периода обеспечило значительное снижение послеоперационной летальности, однако отдаленные результаты хирургического лечения рака внутренних локализаций за последние десятилетия существенно не улучшились.
Не удалось достичь желаемых результатов лечения и при применении лучевой и химиотерапии, используемых в качестве самостоятельных методов лечения злокачественных новообразований.
Все это заставляет клиницистов-онкологов заниматься поисками наиболее рациональных сочетаний различных методов лечения с учетом биологических особенностей опухолей для получения максимального эффекта в свете непосредственных и отдаленных результатов.
Выбор оптимальных вариантов различных видов воздействия на опухоль является чрезвычайно трудной задачей, так как, с одной стороны, требуется максимально снизить биологическую агрессивность опухоли, а с другой, - не нарушать резко функционального состояния тех защитных систем организма, которые ответственны за сопротивляемость и иммунологическую реактивность.
Внимание хирургов давно привлекала лучевая терапия, которая оказывает выраженное повреждающее действие на , вследствие чего ее использовали как в предоперационном, так и послеоперационном периоде для профилактики рецидивов и метастазов опухоли, являющихся причиной гибели подавляющего большинства больных, подвергающихся радикальным операциям.
Однако применение предоперационного облучения методом мелкого фракционирования дозы при опухолях внутренних органов оказалось безуспешным.
Радиорезистентность железистых форм рака, значительное отдаление оперативного этапа лечения, развитие тяжелых лучевых осложнений, отсутствие ожидаемого эффекта привели к отказу от предоперационного облучения по обычной методике и продиктовали необходимость разработки новых методов облучения.
Одним из таких новых методов является интенсивно-концентрационный, позволяющий подвести к опухолевому очагу за короткий период времени дозу, снижающую жизнеспособность опухолевых клеток, которые диссеминируют при выполнении оперативных вмешательств. При этом методе сокращаются сроки предоперационного облучения до 5 - 6 дней, приближается проведение оперативного вмешательства, а репарационные способности окружающих нормальных тканей существенно не нарушаются.
Интенсивное предоперационное облучение как компонент комбинированного лечения мы применяли при злокачественных новообразованиях внутренних органов с 1967 г. Облучение больных проводили на аппарате «Рокус» методом ротации, ежедневными фракциями по 500 - 600 рад до суммарной дозы 3000 рад, операцию выполняли через 24 - 48 часов после завершения облучения. Такому лечению подвергалось более 1000 больных раком легкого, пищевода, кардиального отдела желудка, прямой кишки, матки, мочевого пузыря и других органов.
Для оценки эффективности лечения использовали следующие тесты:
морфологическое изучение характера и степени лучевого повреждения опухолевых клеток с подсчетом митотического индекса, установление жизнеспособности клеток облученной опухоли по их ДНК-синтезирующей функции и способности к росту в культуре ткани, цитологическое исследование смывов брюшной полости с целью изучения цитоморфологических особенностей облученных клеток опухоли, попавших в операционную рану, изучение иммунологической реактивности организма, а также особенностей течения послеоперационного периода, выяснение непосредственных и отдаленных результатов лечения.
Применение комбинированного метода лечения позволяет выполнять радикальные оперативные вмешательства у большего числа больных, чем при чисто хирургическом лечении, значительно уменьшает число послеоперационных рецидивов и на 10 - 12% повышает 5-летнюю выживаемость больных.
«Комбинированное лечение злокачественных опухолей»,
И.П.Дедков, В.А.Черниченко
На сегодняшний день можно наблюдать прирост онкологических заболеваний на фоне негативных факторов внешней среды и распространенности внутренних заболеваний человека. Именно это становится причиной развития злокачественных и доброкачественных опухолей, при этом их локализация может быть самой разнообразной. В связи с этим разрабатываются новые технологии, создаются новые принципы и проводится множество экспериментов с целью поиска наиболее безопасного и результативного лечения онкологии.
Общие принципы лечения раковых больных
Современные методики борьбы с раком построены на одних принципах, основой эффективного лечения является скорость, безопасность и комплексность. Невозможно полностью избавиться от онкологии, но есть шанс значительно улучшить качество жизни больного, путем поддержания нормального состояния организма и предупреждения рецидивов.
Основные задачи лечения онкологических пациентов.
- Применение комбинированного лечения, независимо от стадии и распространенности патологического процесса.
- Сочетание современных технологий с основными методами лечения.
- Планирование долгосрочного лечения, непрерывность терапевтических мероприятий на протяжении всей жизни больного.
- Постоянный контроль над онкологическим пациентом, коррекция лечения на основе последних диагностических анализов.
Помимо этого, основной целью современной медицины является своевременная диагностика, что и выступает залогом эффективного лечения.
Медикаментозное лечение онкологии
Применение медикаментозных препаратов с целью лечения онкологических больных проводится с учетом стадии и места локализации злокачественного процесса. Применяются противоопухолевые вакцины, гормональная и симптоматическая терапия лекарственными средствами. Такое лечение не может проводиться, как самостоятельный метод, и оно является только дополнением к основным мероприятиям при наличии злокачественного процесса в организме.
Разберем наиболее частые виды рака и суть их медикаментозной терапии.
- Рак молочной и предстательной железы – при локализации рака в молочной железе и простате рационально применять курс гормональной терапии. Также назначаются обезболивающие препараты, общеукрепляющие и противоопухолевые. Суть гормонального лечения в том, чтобы приостановить синтез гормонов, которые являются причиной прогрессивного роста опухоли. Обязательно назначаются цитостатические препараты, которые разрушают атипичные клетки, создавая все условия для их гибели.
- Рак головного или костного мозга – при таких заболеваниях медикаментозная терапия менее существенна, должно проводиться хирургическое лечение. Но с целью поддержания общего состояния назначаются препараты для повышения мозговой активности, улучшения памяти. У больных с раком мозга происходят различные психические нарушения, потому проводится симптоматическая терапия.
- Рак костей и хрящевой ткани – назначаются лекарства для укрепления костей. Очень часто у больных с опухолью в костях происходят переломы или трещины даже при незначительных нагрузках. Потому очень важно укрепить структуру костной ткани, путем витаминной терапии и других препаратов.
Какие препараты используют для лечения рака?
Все медикаментозные средства в борьбе с онкологией можно разделить на несколько групп.
- Гормональные средства – препараты, снижающие уровень тестостерона, это Герцептин, Таксол, тамоксифен, Авастин, Тироксин, Тиреоидин.
- Токсические препараты – направленные на уничтожение раковых клеток, путем токсического воздействия на них, это Целебрекс, Авастин, Доцетаксел. Также наркотические препараты – Морфин, Омнопон и Трамадол.
- Противовирусные – суть назначения этой группы препаратов в подержании иммунитета. В онкологии применяется как местные, так и внутренние противовоспалительные средства.
- Цитотоксины и цитостатики – под влиянием этих средств опухоль рассасывается и уменьшается в объемах, что необходимо для последующего операционного вмешательства.
- Противоопухолевые универсальные препараты – это Фторафур, антиметаболиты, Доксорубицин и другие.
Лучевая и химиотерапия
Лучевая терапия и химиотерапия относятся к основным методам лечения рака. Назначаются в предоперационный и послеоперационный период.
Лучевая терапия
Лучевая терапия назначается в случае чувствительности раковых клеток к такому виду облучения. Это мелкоклеточный рак, который чаще локализируется в органах дыхания, матке, в районе головы, а также может поражать легкие.
Применяется несколько методик лучевой терапии:
- дистанционная;
- внутриполостная;
- с использованием нейтронов, радиоактивных изотопов и протонов.
Лучевой метод лечения онкологии рационально применять перед проведением операции для того, чтобы локализировать основной очаг опухоли. Целью послеоперационной лучевой терапии является уничтожение оставшихся раковых клеток.
Химиотерапия
Химиотерапия – это также основной метод лечения рака, но применяется параллельно с радикальными мероприятиями. Препараты, которые при этом используются активно борются с патологическими клетками. Здоровые ткани также получают негативное воздействие, но в меньшей мере. Такая выборочность химических препаратов кроется в скорости роста клеток. Раковые структуры быстро размножаются, и они в первую очередь попадают под удар химиотерапии.
При раке яичек, матки, саркоме Юинга, раке молочной железы химиотерапия является основным методом лечения, и может полностью побороть рак на первой и второй стадии.
Радикальное удаление опухоли
Хирургическая операция, направленная на удаление основного очага опухоли и близлежащих тканей, применяется на первой, второй и третье стадии заболевания. Последняя стадия рака не подается хирургии, и операция противопоказана. Все потому что на 4 стадии рака происходит метастазирование, и удалить все метастазы из организма невозможно. Операция в таком случае только навредит больному, ослабит его (за исключением паллиативной хирургии).
Радикальная терапия в онкологии занимает первое место. Полное удаление опухоли на первых стадиях может полностью избавить от рака. В процессе хирургической операции проводится удаление не только очага и части пораженного органа, но и регионарных лимфатических узлов. После операции проводится обязательное обследование тканей, после чего назначается курс медикаментозного лечения.
Есть два основных варианта операции – органосохраняющая и расширенные.
- Расширенная операция проводится преимущественно при раке прямой кишки, матки, гениталий. Она подразумевает удаление самого органа и регионарных лимфатических узлов. Создана еще одна технология расширенных операций – суперрадикальная, при которой помимо причинного органа удаляются и несколько близлежащих. Противопоказания: наличие отдаленных метастазов.
- Органосохраняющая операция проводится при четкой локализации рака без метастатических процессов. Проводится при раке молочной железы, опухолей в районе лица. Это позволяет сохранить орган, что существенно влияет на психологическое состояние пациента. В некоторых случаях после радикального удаления проводятся косметические процедуры по восстановлению, что также позволяет повысить качество жизни больного.
Паллиативное лечение
Из всего комплекса лечения онкологии важно выделить и паллиативные мероприятия. Они направлены не на лечение, а на повышение качества и продолжительности жизни больных с 4-й стадией рака. У таких пациентов нет шанса на полное выздоровление, но это не значит, что можно спокойно умирать. Современная медицина предлагает таким больным комплекс процедур, которые устраняют основные симптомы рака. Это обезболивание, уменьшение рака, путем щадящей операции, прием общеукрепляющих препаратов, физиотерапевтические процедуры.
Лечение больных на 4-й стадии это сложная задача, такие пациенты страдают от мучительной боли, сильного похудения, психологических нарушений. Потому проводится отдельное лечение каждого из осложнений рака.
Симптоматическое лечение включает:
- наркотические анальгетики – морфин, фентанил, бупренорфин;
- ненаркотические анальгетики – парацетамол, метамизол, ибупрофен, диклофенак.
При неэффективности лечения болевого синдрома можно обратиться в Центр по лечению онкологической боли. Устранить боль – основная задача в лечении онкологического пациента.
5596 0
Радикальное и паллиативное лечение лечение злокачественных опухолей осуществляется с помощью различных противоопухолевых воздействий, которые с известной долей условности могут быть разделены на 3 основные группы (Мельников Р.А., Бавли Я.Л., Симонов Н.Н.,1989):
1) противоопухолевые воздействия местно-регионарного типа — хирургическое лечение, лучевая терапия;
2) противоопухолевые воздействия общего типа — системная химиотерапия, гормонотерапия, которые часто на практике объединяют терминами лекарственная терапия или просто химиотерапия;
3) вспомогательные противоопухолевые воздействия — иммунотерапия, обменно-метаболическая реабилитация, использование модифицирующих факторов (гипертермия, гипергликемия, гипероксигенация, магнитотерапия и др.).
Основу лечения рака легкого составляет хирургическое вмешательство. Только радикальная операция позволяет надеяться на длительное выживание больных и создает реальные перспективы их полного излечения от рака легкого.
Эффективность консервативных методов лечения, таких как: лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия и др., пока еще заметно уступает возможностям хирургического лечения заболевания, а их самостоятельное применение, как правило, не приводит к полному излечению от рака легкого. Однако эти методы позволяют применить лечение более широкому кругу пациентов и порой значительно продлить их жизнь, а в комбинации с оперативным вмешательством, существенно улучшить его результаты.
Каждый из различных видов противоопухолевых воздействий предназначается для выполнения конкретных задач, определяемых на основе анализа клинико-биологических проявлений опухоли, ее локализации, морфологической структуры, степени анаплазии, стадии распространения, индивидуальных особенностей организма пациента, его реакции на проведение того или иного вида лечения, возможности развития осложнений. Поэтому в последние десятилетия для лечения злокачественных опухолей многих локализаций все чаще применяется разработка индивидуальных программ радикального лечения онкологических больных, которые включают использование не одного какого-нибудь метода, а их сочетания — последовательно или одновременно.
Для пациентов с далеко зашедшими стадиями развития рака легкого подобный подход представляется наиболее логичным и обоснованным.
Для обозначения таких лечебных программ в онкологии используются специальные термины — комбинированное, комплексное и сочетанное лечение. Однако единообразия в их понимании не достигнуто. Для создания унифицированного представления о содержании этих определений Р.А.Мельников и соавт. (1989) предлагают подходить не с позиции простого сложения числа применяемых методов лечения, а исходя из представлений о сущности каждого из них.
Поэтому целесообразно, с точки зрения авторов, считать комбинированным лечение, при котором используются два или более различных метода, имеющих одинаковую направленность (например, соединение двух местно-регионарных воздействий — оперативного и лучевого). Комплексное лечение включает в себя противоопухолевые воздействия как местно-регионарного, так и общего типа (например, оперативное вмешательство и системная химиотерапия). Под сочетанным лечением следует подразумевать применение в рамках одного метода различных способов его проведения или использование различающихся по механизму действия противоопухолевых препаратов в процессе химиотерапии (например, полихимиотерапия, сочетание внутритканевого и наружного облучения и т.п.).
Комбинированное и комплексное хирургическое лечение больных раком легкого в далеко зашедших стадиях заболевания традиционно базируется на применении лучевой и химиотерапии. За многие годы, прошедшие с начала становления лучевых и химиотерапевтических методов лечения онкологических больных, приемы их сочетанного воздействия, направленные на повышение эффективности хирургического удаления опухоли и ее регионарных метастазов, продолжают совершенствоваться и углубляться. Это связано как с расширением круга знаний о биологии злокачественных опухолей, так и с созданием и применением мощных рентгенотерапевтических установок, гамматронов, бетатронов и линейных ускорителей, а также с открытием и синтезом новых групп противоопухолевых препаратов.
Применение вспомогательных (дополнительных) методов противоопухолевых воздействий (например, иммунотерапии) в комплексном хирургическом лечении рака легкого пока еще не привело к заметным результатам и имеет скорее перспективный, чем реальный характер, хотя существуют обнадеживающие сообщения об эффективности их применения и есть все основания предполагать, что в будующем они могут существенно дополнить или даже составить конкуренцию традиционным методам лечения онкологических больных.
Бисенков Л.Н., Гришаков С.В., Шалаев С.А.