МОКСИФЛОКСАЦИН
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетические свойства моксифлоксацина детально изучены и изложены в ряде публикаций Stass H.H. с соавторами (1996-2001 гг.). Вопросы фармакокинетики моксифлоксацина рассматриваются в ряде обзоров .
Всасывание. Концентрации в крови
Моксифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема препарата внутрь в дозе 400 мг максимальные концентрации в плазме (1,6 - 3,8 мг/л, в среднем - 2,5 мг/л) достигаются через 0,5 - 6 ч (в среднем через 2 ч) . После приема внутрь всасывается 86% принятой дозы. Кинетика концентраций моксифлоксацина в плазме после приема внутрь представлена на рис. 9, а фармакокинетические параметры - в табл. 29.
Рис. 9.
Концентрации моксифлоксацина в плазме здоровых людей после однократного приема внутрь (V) или внутривенной инфузии ( ) 400мг
После однократного приема моксифлоксацина в дозах 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мг максимальные концентрации в плазме и показатель AUC повышались пропорционально принятой дозе и определялись через 0,75-3 часа вне зависимости от дозы; другие фармакокинетические параметры моксифлоксацина (Т}/2, обший и почечный клиренсы, объем распределения) не зависели от дозы (табл. 30) . Фармакокинетика моксифлоксацина линейна после однократного применения в дозах от 50 до 800 мг .
Абсолютная биодоступность моксифлоксацина после приема внутрь почти полная (86-89%) и не зависит от дозы: при приеме 100 мг она составляет 92%, при приеме 400 мг - 86% .
Таблица 29.
Фармакокинетические параметры моксифлоксацина (геометрические средние) у 12 здоровых молодых людей после однократного приема внутрь или внутривенной 1-часовой инфузии 400 мг /57, в модификации]
Обозначения:
С макс - максимальные концентрации в плазме;
Т макс - время достижения максимальных концентраций в плазме;
Т 1/2 - время снижения концентраций в плазме в 2 раза;
MRT - среднее время удержания;
AUC - площадь под фармакокинетической кривой.
Таблица 30.
Фармакокинетические параметры моксифлоксацина после однократного приема внутрь или внутривенного введения
Способ применения, лоза (мг) | С макс, мг/л | Т макс, ч | T l /2 , ч | AUC, мг x ч/л | ОК, мл/ мин/кг | ПК, мл/ мин/кг | ОР, л/кг |
||
Прием внутрь |
|||||||||
Внутривенное введение |
|||||||||
Обозначения:
С макс - максимальные концентрации в крови;
Т макс - время достижения С макс;
T 1/2 - период полуэлиминации;
MRT - время удержания;
ОК - общий клиренс;
ПК - почечный клиренс;
ВМ - выведение с мочой;
ОР - объем распределения.
* В конце внутривенной инфузии.
Прием высококалорийного завтрака с высоким содержанием жира вызывает замедление всасывания моксифлоксацина (рис. 10): С макс снижается примерно на 16% (с 1,22 до 1,04 мг/л), а Т макс - удлиняется (с 1,4 -1,5 до 3,5 - 3,6 ч), но величина биодоступности не меняется . Йогурт мало влияет на всасывание моксифлоксацина: относительная биодоступность (всасывание после приема йогурта по сравнению со всасыванием натощак) при оценке показателей AUC составляет 85%, а при сравнении показателей С макс - 85%; Т макс при приеме йогурта удлиняется с 0,88 до 2,75 ч. .
Рис. 10.
Влияние высококалорийной пиши с большим содержанием жира на всасывание моксифлоксацина 163]
После повторного применения моксифлоксацина стационарные концентрации в плазме создавались в течение 2-3 дней .
После многодневного (5-10 дней) применения моксифлоксацина в разных дозах кумуляции препарата в крови не наблюдали . После 5-10-дневного применения моксифлоксацина в дозах 400 и 600 мг 1 раз в сутки отмечается тенденция к увеличению показателей С макс или AUC . После повторного применения моксифлоксацина по 400 мг 1 раз в сутки показатель AUC увеличивался в ряде случаев на 31%, а после применения по 600 мг 1 раз в сутки - на 20%; при применении по 100 или 200 мг 2 раза в сутки показатель AUC существенно не менялся . Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого накопления препарата в плазме при различных режимах перорального применения препарата (табл. 31).
После однократной 30-мин внутривенной инфузии моксифлоксацина в дозах 100, 200 и 400 мг в плазме создавались концентрации пропорционально введенной дозе. Концентрации препарата в плазме снижались линейно вне зависимости от дозы. Кинетика концентраций моксифлоксацина в плазме хорошо описывается трехкамерной моделью: быстрое начальное снижение концентраций (T 1/2 в альфа-фазе около 10-15 мин) с последующим бифазным снижением концентраций (Т 1/2 в бета-фазе примерно 4-5 ч, в гамма-фазе - около 20 ч). Большинство фармакокинетических параметров моксифлоксацина (T 1/2 , объем распределения, общий и почечный клиренсы и некоторые другие) не зависели от введенной дозы .
Таблица 31.
Фармакокинетические параметры моксифлоксацина у здоровых людей после повторного приема препарата внутрь в разных дозах
|
Режим дозирования, мг |
Время исследования |
С макс, мг/л |
Т макс, ч |
C мин, мг/л |
AUC, мг x ч/л |
Почечный клиренс, л/ч |
|
100 (2 раза в день) |
1-я доза |
|||||
|
200 (2 раза в день) |
1-я доза |
|||||
|
400 (один раз в день) |
1-я доза |
|||||
|
400 (один раз в день) |
1-я доза |
|||||
|
400 (один раз в день) |
1-я доза |
|||||
|
600 (один раз в день) |
1-я доза |
Обозначения: См. табл. 29;
С мин - минимальные определяемые концентрации в крови.
После внутривенного введения 400 мг С макс моксифлоксацина в крови здоровых людей равнялась в среднем 4,48 мг/л, AUC - 34 мгч/л, стационарный объем распределения - 1,9 л/кг, T 1/2 - 11,9 ч, обший клиренс 11,8 л/ч . После внутривенного введения максимальные концентрации моксифлоксацина в плазме были выше (на 31%), чем после приема внутрь, а величина показателя AUC при обоих способах применения была одинаковой .
Распределение
Моксифлоксацин связывается белками сыворотки крови (преимущественно альбумином) на 39%, при этом величина связывания не зависит от концентрации препарата в плазме в диапазоне 0,07 - 3,3 мг/л (табл. 32); соответственно свободная (не связанная белками фракция) составляет около 60% .
Быстрое снижение концентраций моксифлоксацина в плазме после окончания внутривенной инфузии указывает на его быстрое распределение в организме. Высокий показатель объема распределения препарата (см. табл. 29, 30) свидетельствует о его хорошем проникновении в органы, ткани и клетки.
Моксифлоксацин после однократного приема внутрь или внутривенного введения 400 мг быстро проникает в интерстициальную жидкость: после внутривенного введения С макс в интерстициальной жидкости в подкожных тканях составляли 0,47 мг/л, в мышечной ткани - 0,62 мг/л; величина T 1/2 в интерстициальной жидкости и в плазме было одинаковой и соствляла примерно 14 ч. Через 24 ч концентрации препарата в интерстициальной жидкости были приблизительно в 2 раза выше, чем в плазме .
Таблица 32.
Связывание (%) моксифлоксацина и его метаболитов белками плазмы человека
* Приводятся данные двух определений.
Моксифлоксацин быстро проникает в воспалительную жидкость кожного волдыря, полученного наложением на кожу кантаридинового пластыря. После приема внутрь 400 мг препарата максимальные концентрации в жидкости волдыря (2,8 мг/л) были ниже, чем в плазме (4,9 мг/л) и достигались позже (Т макс соответственно 3,1 и 1 ч); показатель T 1/2 в жидкости волдыря был немного больше (10 ч), чем в плазме (8,3 ч), а величина AUC - меньше (соответственно 32,5 и 39 мг-ч/л). Примерно такие же тенденции отмечены при внутривенном введении препарата. Показатель проникновения моксифлоксацина в воспалительную жидкость после приема внутрь составил 83,5%, а после внутривенного введения - 93,7% .
После внутривенного введения 400 мг моксифлоксацина С макс в слюне составляли в среднем 4,95 мг/л, а в плазме - 4,19 мг/л . С увеличением дозы моксифлоксацина повышались его концентрации в слюне. Фармакокинетические параметры препарата в слюне были в целом близки параметрам, установленным для плазмы, - после внутривенного введения в дозах 100, 200 и 400 мг С макс равнялись соответственно 1,09; 2,88 и 6,3 мг/л, AUC - 6,6; 15,8 и 40,9 мг-ч/л, Т 1/2 - 16,9; 12,3 и 12,6 ч, MRT - 17,4; 14,6 и 14,5 ч, стационарный объем распределения - 3,1; 2,0 и 1,6 л/кг, обший клиренс -254, 210 и 163 мл/мин .
У18 больных, которым была проведена диагностическая бронхоскопия, концентрации моксифлоксацина в плазме через 3, 12 и 24 ч после однократного приема 400 мг равнялись соответственно 3,28; 1,27 и 0,5 мг/л, в слизистойбронхов - 5,5; 2,2 и 1 мг/кг, в жидкости эпителиальной выстилки - 24,4; 8,4 и 3,5 мг/л . Концентрации моксифлоксацина в слизистой бронхов (5,5 мг/кг после приема 400 мг) были такими же, как после приема 600 мг грепафлоксацина (5,3 мг/кг), превосходили концентрации тровафлоксацина (1,5 мг/кг после приема 200 мг), спарфлоксацина (1,3 мг/кг после приема 400 мг) и были несколько ниже, чем левофлоксацина (8,3 мг/кг) после приема 500 мг .
Таблица 33.
Концентрации моксифлоксацина (мг/л, мг/кг) в различных тканях человека после однократного приема внутрь 400 мг
* - данные через 10ч после применения;
** - концентрации несвязанного препарата;
*** - концентрации через 3 - 36 ч.
Сводные данные по содержанию моксифлоксацина в различных жидкостях и тканях человека представлены в табл. 33.
Проникновение в клетки макроорганизма
Моксифлоксацин хорошо проникает и в больших количествах содержится в клетках макроорганизма. В опытах с полиморфноядерными нейтрофилами человека было показано, что моксифлоксацин быстро проникает внутрь клеток, создавая концентрации почти в 10 раз выше, чем во внеклеточной среде (рис. 11). На проникновение фторхинолона в нейтрофилы влияют температура и рН инкубационной среды, присутствие ингибиторов метаболизма (флуорида натрия, цианида натрия, карбонил-цианид-m-хлорфенилгидразона и 2,4-динитрофенола) и мембранных активаторов; поглощение моксифлоксацина убитыми клетками было таким же, как живыми (табл. 34). После отмывания нейтрофилов от препарата происходит быстрый его выход из клеток (рис. 10). Аналогичные результаты получены с культивируемыми эпителиальными клетками (McCoy) . При терапевтических внеклеточных концентрациях моксифлоксацин показал выраженную внутриклеточную активность в отношении S.aureus в нейтрофилах человека . Моксифлоксацин подавлял внутриклеточное размножение L.maltophila в моноцитах человека линии ТНР-1 и альвеолярных эпителиальных клетках линии А549 в концентрации 0,008 мг/л; ципрофлоксацин ингибировал внутриклеточные легионеллы в указанных клетках в концентрациях 0,016 и 0,064 мг/л соответственно .
Список литературы
МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов
| Далее -
Фармакокинетика
Фармакокинетика (от греч. Pharmakon - лекарство, яд, зелья, kinetikos - то, что касается движения) - раздел фармакологии, изучающий поступления (пути введения), всасывания (адсорбции), раздел, преобразование (биотрансформацию) лекарственных средств в организме, выведения (выведение, элиминацию) их из организма, а также эффективность и переносимость препаратов в зависимости от этих процессов.
Для определения фармакокинетических параметров регистрируют количество медикамента в крови, принимая во внимание, что в большинстве случаев существует зависимость между концентрацией вещества в крови и ее количеством в области рецептора. На основе полученных данных строят график - фармакокинетической кривой, где на оси ординат отмечают концентрацию вещества в плазме крови, а на оси абсцисс - срок исследования.
Основные понятия и термины фармакокинетики
Камера - условное понятие в фармакокинетике, под которым понимают пространство, имеющее определенный объем и концентрацию лекарств в этом пространстве. Понятие "камера" не отражает какой анатомический пространство. Это единица формализованной фармакокинетического системы, принятой в мире для математического моделирования процессов, происходящих в организме при взаимодействии лекарств с организмом.
Выделяют центральную камеру, за которую принимают кровь и органы, имеющие сильное кровоснабжение: сердце, почки, легкие, эндокринные органы, печень, кишечник. К периферической камеры относят органы, имеющие менее интенсивное кровоснабжение кожа, подкожная клетчатка, мышцы, жировая ткань и др.
Условно простейшая модель взаимодействия лекарственного вещества с организмом рассматривается как однокамерная или многокамерная модель и характеризуется концентрацией лекарств (СД) и объемом распределения (Vd).
Концентрация лекарства (С k) - количество препарата в определенном объеме крови в конкретный момент после введения лекарств в организм. Концентрацию лекарств в организме определяют спектрофотометрическим, хроматографическим, ферментным, радиоиммунным и другими методами и выражают в мг / л, мкг / мл, мм / л или в%.
Динамика концентрации лекарств в организме зависит от пути введения, дозы, физико-химических, квантово-химических свойств, длительности действия препарата и др. Самая фармакокинетическая модель - однокамерная модель, где организм представляется в виде гомогенной единой камеры. Однокамерные модели применяют для определения концентрации лекарства в крови, плазме и сыворотке, а также в моче.
Фармакокинетические процессы в наибольшей степени соответствуют процессам в организме в случаях двух- и трехкамерной модели.
Объем распределения (Vd) (воображаемый гипотетический объем распределения препарата) - условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения (раствора) введенной дозы лекарств к концентрации, определяется в крови в момент исследования (литров на килограмм массы тела - л / кг).
Объем распределения лекарств в определенной степени характеризует степень проникновения лекарств из плазмы крови и внеклеточной жидкости в ткани и создание депо лекарственного препарата в органах. Например, для антибиотиков группы аминогликозидов, которые мало растворимые в липидах, объем распределения близок к объему внеклеточной жидкости, а для хорошо растворимых в липидах тетрациклинов - значительно выше. Если препарат активно проникает в органы и ткани, это свидетельствует о высоком значении объема распределения. Объем распределения зависит от путей введения, дозы, физико-химических свойств лекарств (растворимость в липидах и воде, степень ионизации и полярности, молекулярная масса), а также возраста, пола, количества жидкости в организме, патологического состояния организма (заболеваний печени, почек, сердечно-сосудистой системы, кишечника).
Однокамерная модель может быть использована для определения концентрации лекарственных средств в таких средах организма, как цельная кровь (или сыворотка, плазма) и моча. Следует отметить, что моча может быть применена для исследования веществ, способных быстро распределяться между различными средами (жидкостями и тканями) организма. Суть данной модели в том, что она предусматривает однотипную динамику изменений концентрации веществ в плазме и тканях, а также быстрее установления равновесия между процессами поступления и выведения их из организма.
На самом деле, для большинства препаратов характерно медленное всасывание и выведение из тканей. К тому же, согласно принятой концепции по однокамерной модели, скорость элиминации лекарственных средств постоянна. Но скорость элиминации многих веществ напрямую зависит от их концентрации в крови. Так полученные сведения при исследованиях с применением однокамерной модели для большинства веществ являются некорректными.
Площадь под кинетической кривой "концентрация - время" (area under curve, AUC). AUC при линейной кинетической кривой (линейной зависимости) пропорциональна количеству лекарств, находящихся в системном кровотоке.
Биодоступность (F) определяется относительным количеством лекарств, выделяется из лекарственной формы, инактивируется в печени при первом прохождении, поступает в общий круг кровообращения и взаимодействует с тканевыми рецепторами. Биодоступность выражают в%.
Биодоступность зависит от химического строения вещества, технологии изготовления лекарственной формы и от степени абсорбции лекарств в кровь из пищеварительной при эн теральному введении, биотрансформации при первом пассаже через печень, скорости рассасывания при парентеральном введении препарата. Биодоступность лекарств при введении непосредственно в кровь принимают за 100% и при других путях введения - выражают в %.
Биоэквивалентность (сравнительная биодоступность) - отношение количества лекарств, поступающего в кровь при применении в той или иной лекарственной форме или в лекарственных препаратах, которые выпускают различные фирмы. Изучение биоэквивалентности позволяет сравнивать препараты в клинической практике, что очень важно для определения эффективности медикаментов различных производителей.
Биофаза - участок непосредственного взаимодействия лекарств с рецептором или тканевой структурой, включая клеточную оболочку и внешнюю, митохондриальную, эндоплазматическая, лизосомальную, рибосом.
Общий клиренс - условный объем плазмы или крови, освобождается ("очищается") от лекарственного средства за единицу времени; выражают в объемных единицах (л / мин., мл / мин.). Почечный клиренс (С12) отражает элиминацию препарата из организма.
Период полувыведения - Т1 / 2 (период полувыведения) - фармакокинетический показатель срока, за который количество медикамента в теоретической камере или его концентрация в исследуемой ткани, а именно в крови, уменьшается на 50 %. Считается, что за один период полувыведения выводится 50% введенного медикамента, за два периода - 75%, за три - 90%.
Константа элиминации (Кel) - процент уменьшения концентрации лекарства в крови за единицу времени. Чем больше Кel, тем быстрее лекарственное средство выводится из крови.
Фармакокинетический процесс лекарственных средств можно представить в виде следующих взаимосвязанных этапов.
1. Пути введения (поступления) препаратов в организм.
2. Высвобождение лекарств из лекарственной формы.
3. Абсорбция лекарственного средства - проникновение через биологические мембраны в сосудистое русло и в ткани к специфическому клеточного рецептора.
4. Распределение лекарственного средства в биологических жидкостях, органах и тканях.
5. Метаболизм (преобразования) лекарственных средств - это биохимические процессы преобразования (метаболизма) лекарственных средств с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма.
6. Вывод (экскреция, элиминация) лекарственного средства или его метаболитов из организма.
Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения, биотрансформацию, связь с белками крови, распределение и выведение лекарственных средств (JIC).
Один из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, - концентрация ЛC в области рецептора, однако в условиях целостного организма установить её невозможно. Экспериментально доказано, что в большинстве случаев имеется корреляция между концентрацией препарата в крови и его содержанием в других биологических жидкостях и тканях (рис. 1-1).
Поэтому для определения фармакокинетических параметров ЛC изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, определяют содержание ЛC в плазме крови в течение длительного времени, используя методы жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунный и иммуноферментный анализы, спектрофотометрический метод. На основании полученных данных строят график (фармакокинетическую кривую), отмечая на оси абсцисс время исследования, а на оси ординат - концентрацию ЛC в плазме крови.
В связи со сложностью описания деталей процесса распределения ЛC во всех органах и тканях, организм условно представляют в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛC распределяется. Этот вид моделирования называют камерным. За центральную камеру обычно принимают кровь и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы), за периферическую - менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани (мышцы, кожу, жировую ткань). В этих камерах ЛC распределяется с разной скоростью: быстрее - в центральной, медленнее - в периферической. К наиболее простым относят однокамерную модель, когда предполагают, что после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.
Кажущийся объём распределения (V d) - гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛC (введённой дозы) в концентрации, аналогичной таковой в плазме крови. Этот показатель измеряют в л/кг. При внутривенном введении объём распределения равен отношению дозы ЛC к его начальной концентрации в крови.
Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что JIC активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом, если JIC активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. Поэтому этот показатель и называют кажущимся объёмом распределения.
Объём распределения зависит от различных факторов.
· Физико-химические свойства ЛC (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны.
· Физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жировой ткани в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых V d снижен.
· Патологические состояния, особенно заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы (ССС).
Максимальная концентрация (С мах) и время наступления максимальной концентрации (Т мах). При поступлении ЛC в системный кровоток (в случае внесосудистого введения) его концентрация постепенно возрастает, достигая значения (С мах) в момент Т мах, а затем начинает снижаться.
Если процесс абсорбции имеет линейный характер (скорость процесса прямо пропорциональна количеству ЛС в системе), скорость этого процесса характеризуется константой абсорбции (k abs), измеряемой в часах и рассчитывается через период полувсасывания (T 1/2) - время, в течение которого всасывается 1/2 введённой дозы препарата.
Биодоступность (F) - часть дозы ЛС (в%), достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (в этом случае не всё количество препарата достигает системного кровотока).
Абсолютную биодоступность определяют соотношением значений площади под кинетической кривой (area under curve, AUC) при внесосудистом и внутривенном введениях препарата.
Биоэквивалентность (относительная биодоступность) - соотношение количества ЛС, поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных формах или лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Если сравниваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная форма), но изготовлены разными производителями, их называют дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэквивалентности. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.
Константа скорости элиминации (к е) - процент снижения концентрации вещества в крови в единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени). Элиминация складывается из процессов биотрансформации и экскреции. Константа скорости элиминации характеризует элиминацию в рамках однокамерной модели при линейном характере процесса выведения.
Период полувыведения (Т 1/2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50% в результате элиминации. В рамках линейной модели Т 1/2 рассчитывают по формуле:
Г 1/2 =0, 693/*.
Практически за один Т 1/2 из организма выводится 50% JIC, за два периода - 75%, за 3 периода - приблизительно 90% и т. д.
Зависимость между Т 1/2 и к е1 важна для подбора режима дозирования и особенно для определения интервала между дозами.
Клиренс (CI) - объём плазмы или крови, полностью освобождающийся от J1C в единицу времени. Этот показатель количественно характеризует выведение препарата и выражается в мл/мин или л/ч. В рамках линейной модели клиренс рассчитывают по формуле:
Cl = V d -k el = D/AUC,
где С/ - клиренс, V d - объём распределения, К е1 - константа скорости элиминации, D - доза, AUC-- площадь под кинетической кривой.
Общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов (так как эти органы служат основными путями выведения ЛC). (Другие пути выведения или внепечёночный метаболизм при расчёте общего клиренса обычно не учитывают.)
Печёночный клиренс характеризует биотрансформацию ЛC в печени (метаболический клиренс) и выведение с жёлчью (жёлчный клиренс).
Почечный клиренс отражает выведение препарата с мочой. Например, почечный клиренс циметидина приблизительно составляет 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин, жёлчный - 10 мл/мин, поэтому общий клиренс равен 810 мл/мин.
Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, - функциональное состояние основных физиологических систем организма, объём притекающей крови и скорость кровотока в органе. Печёночный клиренс зависит от скорости печёночного кровотока или функциональной способности метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, интенсивно метаболизируемого печёночными ферментами, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени (т. е. от объёма притекающей крови и скорости кровотока), поэтому, например, при застойной сердечной недостаточности он снижен. Клиренс же фенотиазинов зависит в основном от активности метаболизирующих ферментов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс препаратов этой группы резко снижается, вследствие чего концентрация их в крови значительно возрастает.
Равновесная (или стационарная) концентрация (C ss) - концентрация, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛC равно количеству элиминируемого [т. е. при стационарном (steady state), или равновесном, состоянии]. Т. е. если ЛC вводят в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, продолжительность которых меньше времени элиминации, его концентрация в крови возрастает, а затем колеблется в пределах средней величины между максимальными и минимальными значениями.
При достижении C ss проявляется в полном объёме клинический эффект ЛC. Чем меньше Т 1/2 ЛC, тем скорее достигается С и тем выраженнее будут её колебания. Например, Т 1/2 новокаинамида равен 2-3 ч, и при назначении через каждые 6 ч его C ss характеризуется большим разбросом значений. Поэтому для предупреждения и уменьшения колебаний C ss в крови всё большее распространение получают лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества.
На практике C s вещества можно вычислить по его концентрации в крови после однократного введения:
с _ 1, 44 F D- Т и2 V d -t
где F - биодоступность, D - доза, Т 1/2 - период полувыведения, V d - объём распределения, t- интервал времени между приёмами.
В клинической практике фармакокинетические параметры используют, в частности, для расчёта назначаемых доз препаратов.
Для расчёта нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой эффективной концентрации JIC в крови, используют объём распределения:
С, где D Haep - нагрузочная доза, V D - объём распределения, С - концентрация JIC в плазме крови.
Для расчёта поддерживающей дозы, т. е. дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации J1C в крови, используют значение клиренса:
Под ss, где D nod - поддерживающая доза, С - общий клиренс, С м - равновесная концентрация.
| Таблица 1-1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров |
Клиническое значение основных фармакокинетических параметров приведено в табл. 1-1.
К основным фармакокинетическим процессам относят всасывание, метаболизм (биотрансформацию), распределение и выведение JIC.
Всасывание лекарственных средств
Всасывание (абсорбция) - процесс поступления ЛC из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание зависит от пути введения, растворимости ЛC в тканях в месте введения и кровотока в этих тканях, лекарственной формы и физико-химических свойств ЛC.
От пути введения ЛC зависят скорость развития, выраженность и длительность эффекта, а в отдельных случаях и характер действия ЛC. Выделяют энтеральные [через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)] и парентеральные (минуя ЖКТ) пути введения, всасывание при которых различаются (при внутривенном и внутриартериальном введении ЛC сразу и полностью попадает в общий кровоток).
Всасывание при пероральном введении
Наиболее распространённый и доступный путь введения ЛC - через рот (пероральный).
Механизмы всасывания
При энтеральном введении всасывание реализуется посредством пассивной диффузии, активного транспорта, фильтрации через поры и пиноцитоза (рис. 1-2). При всасывании ЛC обычно преобладает один из перечисленных механизмов в зависимости от пути введения и физико-химических свойств ЛC. Так, в ротовой полости, желудке,
толстой и прямой кишках, а также с поверхности кожи всасывание происходит в основном путём пассивной диффузии и в меньшей степени - фильтрации.
Пассивная диффузия - наиболее распространённый механизм всасывания ЛC. Он не требует затрат энергии, количество всосавшегося вещества прямо пропорционально градиенту концентрации и коэффициенту распределения в средах «липиды-вода». Жирорастворимые ЛC всасываются быстрее водорастворимых, между двумя JIC сходного химического состава отсутствует конкуренция за всасывание. При всасывании ЛC сначала проникает в жидкость на поверхности клеточной мембраны, затем растворяется в её липидном слое и, наконец, проникает в водную фазу на внутренней стороне мембраны. Всасывание ЛC зависит от его физико-химических свойств, особенно степени ионизации в просвете ЖКТ. Диффузии подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации ЛC определяются рН содержимого желудка и кишечника. При снижении рН лучше всасываются слабые кислоты (в кислой среде они находятся в менее ионизированном состоянии), а повышение рН облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот. Теоретически кислоты лучше всасываются в желудке (при низком значении рН желудочного соддержимого они находятся в менее ионизированном состоянии), чем в кишечнике, однако короткий срок их пребывания в желудке и ограниченная по сравнению с кишечником площадь абсорбирующей поверхности практически устраняют значение фактора рН. Необходимо подчеркнуть, что ЛC путём пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих JIC с замедленным выделением действующего вещества, а также введения ЛC ректальным путём.
Активный транспорт подразумевает энергетические затраты для перемещения ЛC через клеточную мембрану, часто против градиента концентрации. Этот механизм высокоспецифичен и характерен для всасывания природных веществ (например, аминокислот, Сахаров и некоторых витаминов), а также имеющих с ними структурное сходство ЛC (например, метилдопы). Степень всасывания ЛC зависит от дозы препараты, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков».
Фильтрация через поры. Ранее считали, что этим путём могут всасываться лишь ЛC с молекулярной массой менее 100 Да, однако последние исследования свидетельствуют о его большем значении.
Пиноцитоз - всасывание, заключающееся в поглощении частиц вещества клеточной мембраной. Этот механизм не имеет большого значения во всасывании ЛC.
Факторы, влияющие на всасывание
Всасывание ЛC зависит от физико-химических свойств ЛC и лекарственной формы, состояния ЖКТ пациента, взаимодействия ЛC с содержимым желудка и кишечника, параметров фармакокинетики ЛC.
Физико-химические свойства ЛC и лекарственной формы:
Длительность расщепления таблетки или капсулы;
Время растворения в содержимом желудка и кишечника;
Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или капсуле;
Стабильность в ЖКТ;
Физико-химические свойства ЛC (жирорастворимость, гидрофильность, рК а).
Состояние ЖКТ пациента:
РН содержимого ЖКТ;
Скорость опорожнения желудка;
Время прохождения ЛC по тонкой кишке;
Наличие заболеваний ЖКТ;
Интенсивность кровоснабжения ЖКТ;
Активность ферментов.
Взаимодействие ЛC с содержимым желудка и кишечника:
Взаимодействие с другими ЛC;
Взаимодействие с пищей.
Фармакокинетические характеристики препарата:
Метаболизм в стенке кишечника;
Метаболизм под действием кишечной микрофлоры.
Форма выпуска ЛC может определять его растворимость и дальнейшее всасывание. Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ), ранее считавшихся инертными, также может изменить всасывание препарата. Например, бентонит - компонент некоторых гранулированных форм парааминосалициловой кислоты - может адсорбировать рифампицин и ухудшать его всасывание при комбинированном применении.
Скорость опорожнения желудка определяет скорость попадания ЛC в тонкую кишку, где всасывается большинство ЛC. Обычно ЛC, замедляющие опорожнение желудка, способствуют снижению скорости всасывания большинства ЛC. Однако всасывание некоторых ЛC, например плохо растворимых или неравномерно всасывающихся, может увеличиться при замедлении опорожнения желудка или перистальтики тонкой кишки.
Ухудшение всасывания некоторых ЛC может быть результатом синдрома недостаточности всасывания (мальабсорбции), обусловленным нарушением всасывания через слизистую оболочку тонкой кишки одного или нескольких питательных веществ с последующим нарушением обменных процессов. Выделяют первичный (наследственно обусловленный) и вторичный (приобретённый) синдромы мальабсорбции. Влияние патологии ЖКТ на всасывание JIC приведено в табл. 1-2.
Таблица 1-2. Влияние заболеваний и патологических состояний ЖКТ на всасывание лекарственных средств
|
На всасывание ЛC могут влиять другие ЛC, а также пищевые продукты (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).
Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ (нутриентов)
Многие ЛC могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов и др.), приводят при длительном применении к их дефициту (табл. 1-3).
Некоторые ЛC (например, бигуаниды, акарбоза) уменьшают всасывание углеводов. Бигуаниды также усиливают утилизацию глюкозы в периферических тканях, угнетают глюконеогенез в печени и снижают повышенное содержание инсулина у больных сахарным диабетом II типа и страдающих ожирением. Акарбоза угнетает а-глюкозидазы кишечника и снижает ферментативное разложение ди
Таблица 1-3. Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ (нутриентов)
|
олиго- и полисахаридов до моносахаридов, тем самым уменьшая всасывание глюкозы из кишечника и послеобеденную гипергликемию. Акарбоза снижает абсорбцию большинства углеводов, например крахмала, мальтозы, сахарозы, при этом сам препарат не всасывается.
Существуют ЛC, уменьшающее всасывание жиров, например орлистат - специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз. Он образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов (ТГ). Нерасщеплённые ТГ не всасываются.
Пероральные системы доставки лекарственных средств с контролируемой скоростью высвобождения
Некоторые ЛC с коротким Т 2 (например, прокаинамид) для поддержания устойчивой концентрации в крови необходимо принимать через короткие интервалы времени. При пероральном приёме других J1C (например, индометацина, карбамазепина) активное вещество быстро высвобождается в ЖКТ и, следовательно, быстро достигается его высокая концентрация в плазме, что может вызвать нежелательные лекарственные реакции. Основное решение этих проблем - разработка лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества.
Основой системы служит полупроницаемая мембрана, окружающая осмотически активную сердцевину ЛC. В каждой капсуле с применением лазерных технологий просверлено по одному отверстию. После попадания капсулы в ЖКТ вода из тонкой кишки через полупроницаемую мембрану поступает в ядро капсулы, растворяя ЛC на его поверхности. Таким образом, внутри устройства создаётся стабильное осмотическое давление, выталкивающее через отверстие раствор ЛC наружу. Скорость доставки ЛC главным образом регулируется размером отверстия. Скорость высвобождения остаётся постоянной до полного растворения содержимого капсулы, а затем, по мере уменьшения концентрации ЛC в ядре, она постепенно будет снижаться. Впервые эту систему начали широко использовать в пролонгированных лекарственных формах индометацина, затем - (3-адреноблокаторов.
Разработаны различные системы контролируемого высвобождения ЛC. Их назначение следующее:
поступление в организм оптимального количества ЛC;
обеспечение хорошего контроля приемлемой для пациента лекарственной терапии.
Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональных контрацептивов (подкожные имплантаты), из которых необходимое количество гормона высвобождается с относительно постоянной скоростью в течение нескольких лет.
Всасывание из полости рта и носа
Буккальное и сублингвальное применение ЛC способствуют его быстрому всасыванию, при этом отсутствует эффект «первого прохождения» (отмечаемый при всасывании ряда препаратов из тонкой кишки). К недостаткам этих путей введения относят неприятный вкус препарата и необходимость держать его во рту, не разжёвывая и не проглатывая. Сублингвально традиционно применяют нитраты, однако часто - и другие препараты, например каптоприл, пентазоцин. При сублингвальном применении бупренорфина и морфина аналгезирующее действие развивается быстрее, чем при пероральном приёме в той же дозе.
Фармакология как наука (в частности это касается клинической фармакологии) включает в себя два важнейших раздела: фармакодинамику и фарма-кокннетику. Если фармакодинамика занимается изучением биологического и терапевтического действия различных лекарственных средств на организм, то основной задачей фармакокинетики является изучение абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции (выведения) медицинских препаратов. Таким образом, можно сказать, что фармакодинамика изучает отношение «лекарство - человек», а фармакокинетика - «человек - лекарство». Итак, фармакокинетика - это один из главных разделов клинической фармакологии, предметом изучения которого являются процессы распределения, всасывания, связывания с организма, биотрансформации и выведения лекарственных препаратов.Для описания процессов, которые происходят с фармакологическими препаратами, после того, как они введены в организм, принят целый ряд специальных параметров:
1) константа (постоянная) скорости абсорбции (К а) - это показатель, который характеризует скорость поступления лекарственного вещества из места введения в кровь ;
2) константа скорости элиминации (K et) - отражает скорость исчезновения конкретного препарата из организма посредством его биотрансформации и экскреции;
3) константа скорости экскреции (К ех) - это показатель, который определяет скорость выведения фармакологического препарата с выделениями (мочой, калом, слюной), а также другими путями;
4) период полувыведения (7/2) - это то время, которое необходимо для снижения уменьшения концентрации вещества в крови пациента в 2 раза; данный показатель напрямую зависит от упомянутой константы скорости элиминации (Ti/2 = 0,693/K e i);
5) период полуабсорбции (Ti/ 2 a) - это время, которое требуется для всасывания 1 /2 дозы определенного фармакологического препарата из места введения в кровь; данный показатель пропорционален константе скорости абсорбции (П/2а = 0,6Q3/K a);
6) кажущаяся начальная концентрация (Со) - это концентрация вещества, которая могла быть достигнута "(в плазме крови) при внутривенном пути введения и моментальном распределении препарата по различным тканям и органам;
7) равновесная концентрация (C S 3) - данный показатель отражает концентрацию вещества, которая устанавливается в плазме крови при условии его поступления в организм с определенной скоростью. Если осуществляется прерывистое введение (или же прием) фармакологического препарата через одинаковые отрезки времени и в одинаковых
дозах, то принято выделять максимальную равновесную концентрацию (C asm ax) и минимальную равновесную концентрацию (C ssmin);
8) объем распределения препарата (Vd) определяет степень захвата определенного вещества различными тканями организма из плазмы крови. V d (Yd = D/Co) - это некий условный объем жидкости, который необходим для растворения всей поступившей в организм дозы фармакологического препарата (D) для достижения концентрации, равной (Со), т. е. кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови;
9) общий клиренс препарата (Ck) - это показатель, который характеризует скорость полного освобождения организма от определенного медицинского препарата. Принято рассматривать почечный клиренс (С1 Г) и внепочечный клиренс (С1 ег). Эти два показателя отражают выведение фармакологического препарата, соответственно, с мочой и прочими путями (главным образом, с желчью). Таким образом, общий клиренс представляет собой сумму почечного и внепочечного клиренсов;
10) площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) - это площадь условной фигуры, которая при построении ограничена фармакокинетической кривой и осями координат (AUC = Со/К е {). Величина (AUC) непосредственно связана с такими фармакокинетическими параметрами, как объем распределения и общий клиренс препарата. При линейности кинетики определенного вещества в организме данная величина (AUС) пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, которое поступило в кровеносную систему. Нередко определяют площадь фигуры под отдельной частью кривой (от нулевой отметки до определенного времени t); данный параметр принято обозначать как AUCu так, к примеру, AUC 4 - площадь под кривой от 0 до 4 ч;
11) абсолютная биодоступность (/) - под этим термином подразумевается некоторая часть от общего объема (дозы) вещества (в %), которая попадает в системный кровоток при внесосудистом введении; данная величина равна отношению AUC после введения определенным методом к AUC после введения в вену;
12) относительная биодоступность - это параметр, который необходим для сравнения биодоступности двух различных препаратов (лекарственных форм), предназначенных для внесосудистого введения. Относительная биодоступность равна отношению (AUC/AUC) j (£>/£>");
13) общая биодоступность - это часть принятой внутрь дозы фармакологического препарата, которая попала в системный кровоток в неизмененном виде, а также в виде различных метаболитов. В данном случае, имеются в виду