Из лимфоцитов и макрофагов. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие.

Подавляет высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и бета-липотропина, но не снижает содержание циркулирующего бета-эндорфина. Угнетает секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Повышает возбудимость центральной нервной системы (ЦНС), снижает количество лимфоцитов и эозинофилов, увеличивает - эритроцитов (стимулирует выработку эритропоэтинов).

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами, образует комплекс, проникающий в ядро клетки, стимулирует синтез мРНК, которая индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, которые опосредуют клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, Pg, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и др.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов (ТГ), перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность
фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза.

Водно-электролитный обмен: задерживает Na+ и воду в организме, стимулирует выведение К+ (МКС активность), снижает абсорбцию Са2+ из ЖКТ, "вымывает" Са2+ из костей, повышает выведение Са2+ почками.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и др. биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения количества Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) действие основывается главным образом на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет угнетения или сокращения ее продукции.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо - и ксенобиотиков.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина1, интерлейкина2; интерферона гамма) из лимфоцитов и макрофагов.

Подавляет синтез и секрецию АКТГ, и вторично - синтез эндогенных ГКС. Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Особенность действия - значительное ингибирование функции гипофиза и практически полное отсутствие МКС активности. Дозы 1-1.5 мг/сут угнетают кору надпочечников; биологический T 1/2 - 32-72 ч (продолжительность угнетения системы гипоталамус-гипофиз-корковый слой надпочечников).

По силе глюкокортикостероидной активности 0.5 мг дексаметазона соответствуют примерно 3.5 мг преднизона (или преднизолона), 15 мг гидрокортизона или 17.5 мг кортизона.

Фармакокинетика

Дексаметазон быстро и практически полностью всасывается после приёма внутрь. Биодоступность таблеток дексаметазона составляет примерно 80%. C max в плазме крови и максимальный эффект после приёма внутрь достигаются через 1-2 ч; после приёма однократной дозы эффект сохраняется в течение примерно 2.75 дней.

В плазме крови примерно 77% дексаметазона связывается с белками, преимущественно с альбумином. Незначительное количество дексаметазона связывается с неальбуминовыми белками. Дексаметазон - жирорастворимое вещество, которое может проникать во вне- и внутриклеточные пространства. В ЦНС (гипоталамус, гипофиз) его эффекты обусловлены связыванием с мембранными рецепторами. В периферических тканях он связывается с цитоплазматическими рецепторами. Его распад происходит в месте его действия, т.е. в клетке. Метаболизируется преимущественно в печени до образования неактивных метаболитов. Выводится почками.

Дозировка

Дозы устанавливаются индивидуально для каждого пациента, в зависимости от характера заболевания, ожидаемой продолжительности лечения, переносимости препарата и реакции пациента на проводимую терапию.

Обычная поддерживающая доза - от 0.5 мг до 3 мг/сут.

Минимально эффективная суточная доза – 0.5-1 мг.

Максимальная суточная доза - 10-15 мг.

Суточную дозу можно разделить на 2-4 приёма.

После достижения терапевтического эффекта дозу постепенно уменьшают (обычно на 0.5 мг каждые 3 дня до достижения поддерживающей дозы).

При длительном применении высоких доз внутрь, препарат рекомендуется принимать во время еды, а в промежутках между приёмами пищи необходим приём антацидов. Продолжительность применения дексаметазона зависит от характера патологического процесса и эффективности лечения и составляет от нескольких дней до нескольких месяцев и более. Лечение прекращают постепенно (в конце назначают несколько инъекций кортикотропина).

— при бронхиальной астме , ревматоидном артрите, язвенном колите - 1.5-3 мг/сут.;

— при системной красной волчанке - 2-4.5 мг/сут.;

— при онкогематологических заболеваниях - 7.5-10 мг.

Для лечения острых аллергических заболеваний целесообразно комбинировать парентеральное и пероральное применение: 1 день - 4-8 мг парентерально; 2 день - внутрь, 4 мг 3 раза в день; 3, 4 день - внутрь, 4 мг 2 раза в день; 5, 6 день - 4 мг/сут., внутрь; 7 день - отмена препарата.

Дозирование у детей

Детям (в зависимости от возраста) назначают 2.5-10 мг/м 2 площади поверхности тела/сут., разделив суточную дозу на 3-4 приема.

Диагностические пробы при гиперфункции коры надпочечников

Короткий 1-мг дексаметазоновый тест: 1 мг дексаметазона внутрь в 11.00.; забор крови для определения кортизола сыворотки в 8.00 на следующий день.

Специальный 2-дневный тест с 2 мг дексаметазона: 2 мг дексаметазона внутрь каждые 6 ч в течение 2 дней; собирается суточная моча для определения концентарции 17-гидроксикортикостероидов.

Передозировка

Однократное применение большого количества таблеток не приводит к клинически значимой интоксикации.

Симптомы: возможно усиление дозозависимых побочных эффектов. В этом случае дозу препарата следует уменьшить.

Лечение: поддерживающее и симптоматическое.

Специфического антидота не существует.

Гемодиализ неэффективен.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение дексаметазона и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) повышает риск развития и формирования язв желудочно-кишечного тракта.

Действие дексаметазона уменьшается при одновременном применении индукторов изофермента CYPЗА4 (например, фенитоина , фенобарбитона, карбамазепина, примидона, рифабутина, рифампицина) или препаратов, повышающих метаболический клиренс глюкокортикоидов (эфедрин и аминоглютетимид); в таких случаях необходимо увеличить дозу дексаметазона.

Взаимодействие между дексаметазоном и вышеперечисленными препаратами может искажать результаты дексаметазоновых супрессионных проб. Если пробы с дексаметазоном должны проводиться во время терапии одним из перечисленных препаратов, это взаимодействие должно учитываться при интерпретации результатов проб.

Одновременное применение дексаметазона и ингибиторов изофермента CYPЗА4 (например, кетоконазол , макролидные антибиотики) может привести к увеличению концентрации дексаметазона в крови.

Одновременное применение препаратов, которые метаболизируются CYPЗА4 (например, индинавир, эритромицин) может увеличивать их клиренс, что может сопровождаться снижением их сывороточных концентраций.

Дексаметазон уменьшает эффективность гипогликемических лекарственных средств, гипотензивных средств, празиквантеля и натрийуретиков (необходимо увеличить дозу этих препаратов); повышает активность гепарина, албендазола и калийсберегающих диуретиков (при необходимости дозу этих препаратов уменьшают).

Дексаметазон может изменять действие кумариновых антикоагулянтов, поэтому во время терапии рекомендуется более частый контроль протромбинового времени. Антациды уменьшают всасывание дексаметазона в желудке. Курение не влияет на фармакокинетику дексаметазона.

При одновременном применении пероральных контрацептивов может увеличиваться T 1/2 глюкокортикостероидов, с соответствующим усилением их биологических эффектов и повышением частоты неблагоприятных побочных эффектов.

Противопоказано одновременное применение ритодрина и дексаметазона в период родовой деятельности, поскольку это может привести к гибели матери из-за отёка лёгких. Совместное применение дексаметазона и талидомида может вызывать токсический эпидермальный некролиз.

Потенциальные, терапевтически выгодные взаимодействия: одновременное применение дексаметазона и метоклопрамида, дифенгидрамина, прохлорперазина или антагонистов 5-НТ 3 рецепторов (серотониновые или 5-гидрокситриптаминовые рецепторы 3 типа), таких как ондансетрон или гранисетрон, эффективен при профилактике тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (цисплатином, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом).

Беременность и лактация

Во время беременности (особенно в первом триместре) препарат Дексаметазон может быть применен только тогда, когда ожидаемый лечебный эффект превышает потенциальный риск для плода. При длительной терапии дексаметазоном в период беременности не исключена возможность нарушения роста плода. В случае применения препарата Дексаметазон в последнем триместре беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

Если женщина в период беременности получала глюкортикостероиды, в процессе родов рекомендуется дополнительное применение глюкокортикостероидов. Если родовая деятельность затягивается или планируется кесарево сечение, в перипартальный период рекомендуется внутривенно вводить по 100 мг гидрокортизона каждые 8 ч. В случае необходимости терапии препаратом Дексаметазон грудное вскармливание следует прекратить.

Побочные действия

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто >1/10, часто от > 1/100 до < 1/10, нечасто от > 1/1000 до < 1/100, редко от >1/10000 до < 1/1000, очень редко от < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности, уменьшение иммунного ответа и повышение восприимчивости к инфекциям.

часто - транзиторная надпочечниковая недостаточность, замедление роста у детей и подростков, недостаточность и атрофия надпочечников (уменьшение ответной реакции на стресс), синдром Иценко-Кушинга, нарушение менструального цикла, гирсуитизм, переход латентного сахарного диабета в клинически манифестный, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических лекарственных средствах у пациентов с сахарным диабетом, задержка натрия и воды, усиление потери калия; очень редко - гипокалиемический алкалоз, отрицательный азотный баланс вследствие катаболизма белков.

Нарушения метаболизма и питания: часто - снижение толерантности к углеводам, повышение аппетита и прибавка веса, ожирение; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто - психические расстройства; нечасто - отёк сосочков зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (псевдоопухоль головного мозга) после отмены терапии, головокружение, головная боль; очень редко - судороги, эйфория, бессонница, раздражительность, гиперкинезия, депрессия; редко - психозы.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - пептические язвы, острый панкреатит, тошнота, икота, язвы желудка или 12-перстной кишки; очень редко - эзофагит, перфорация язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта (гематомезис, мелена), панкреатит, перфорации желчного пузыря и кишечника (особенно у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями толстого кишечника).

Со стороны органов чувств: нечасто - задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия, гипертоническая энцефалопатия; очень редко - полифокальные желудочковые экстрасистолы, преходящая брадикардия, сердечная недостаточность, разрыв миокарда после недавно перенесённого острого инфаркта.

Со стороны кожных покровов: часто - эритема, истончение и хрупкость кожи, замедленное заживление ран, стрии, петехии и экхимозы, повышенная потливость, стероидные угри, подавление кожной реакции при проведении аллергологических тестов; очень редко - ангиневротический отёк, аллергический дерматит, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - атрофия мышц, остеопороз, мышечная слабость, стероидная миопатия (мышечная слабость вследствие катаболизма мышечной ткани); нечасто - асептический некроз костей; очень редко - компрессионные переломы позвонков, разрывы сухожилий (особенно при совместном применении некоторых хинолонов), повреждение суставных хрящей и некрозы костей (связаны с частыми внутрисуставными инъекциями).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоэмболические осложнения, уменьшение количества моноцитов и/или лимфоцитов, лейкоцитоз, эозинофилия (как и у других глюкокортикостероидов), тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилактический шок.

Со стороны мочеполовой системы: редко - импотенция.

Признаки и симптомы синдрома отмены глюкокортикостероидов

Если у пациента, длительно принимающего глюкокортикостероиды, быстро уменьшить дозу препарата, может развиться признаки надпочечниковой недостаточности, артериальная гипотензия, смерть.

В некоторых случаях симптомы отмены могут быть аналогичны симптомам и признакам обострения или рецидива заболевания, по поводу которого пациент получает лечение. При развитии тяжёлых нежелательных явлений лечение препаратом Дексаметазон должно быть прекращено.

Условия и сроки хранения

Препарат хранить при температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 5 лет. Не использовать препарат после истечения срока годности.

Показания

Со стороны эндокринной системы: заместительная терапия первичной и вторичной (гипофизарной) надпочечниковой недостаточности, врождённая гиперплазия надпочечников, подострый тиреоидит и тяжёлые формы послелучевого тиреоидита. Ревматические заболевания:ревматоидный артрит (включая ювенильный хронический артрит) и внесуставные поражения при ревматоидном артрите (лёгкие, сердце, глаза, кожный васкулит).

Системные заболевания соединительной ткани, васкулиты и амилоидоз(в составе комбинированной терапии): системная красная волчанка (лечение полисерозитов и поражений внутренних органов), синдром Шегрена (лечение поражений лёгких, почек и головного мозга), системный склероз (лечение миозитов, перикардита и альвеолита), полимиозиты, дерматомиозиты, системные васкулиты, амилоидоз (заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности), склеродермия.

Заболевания кожи: пемфигоид, буллёзный дерматит, герпетиформный дерматит, эксфолиативный дерматит, экссудативная эритема (тяжёлые формы), узелковая эритема, себорейный дерматит (тяжёлые формы), псориаз (тяжёлые формы), лишай, фунгоидные микозы, отёк Квинке, бронхиальная астма, контактный дерматит, атопический дерматит, сывороточная болезнь, аллергический ринит, лекарственная болезнь (повышенная чувствительность к лекарственным препаратам), крапивница после переливания крови, системные иммунные заболевания (саркоидоз, височный артериит).

Заболевания глаз: пролиферативные изменения в орбите (эндокринная офтальмопатия, псевдоопухоли), симпатическая офтальмия, иммуносупрессивная терапия при трансплантации роговицы.

язвенный колит (тяжёлые обострения), болезнь Крона (тяжёлые обострения), хронический аутоиммунный гепатит, реакция отторжения после трансплантации печени.

Заболевания крови: врождённая или приобретённая острая чистая апластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, вторичные тромбоцитопении у взрослых, эритробластопения, острый лимфобластный лейкоз (индукционная терапия), миелодиспластический синдром, ангиоиммунобластная злокачественная Т-клеточная лимфома (в комбинации с цитостатиками), пластоцитома (в комбинации с цитостатиками), анемия после миелофиброза с миелоидной метаплазией или лимфоплазмацитоидной иммуноцитомы, системный гистиоцитоз (системный процесс).

Заболевания почек: первичный и вторичный гломерулонефрит (синдром Гудпасчера), поражения почек при системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, синдром Шегрена), системные васкулиты (обычно в сочетании с циклофосфамидом), гломерулонефрит при узелковом полиартериите, синдром Чарга-Штраусса, гранулёматоз Вегенера пурпура Шонляйна-Геноха, смешанная криоглобулинемия, поражения почек при артериите Такаясу, интерстициальный нефрит, иммуносупрессивная терапия после трансплантации почек, индуцирование диуреза или уменьшение протеинемии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и при поражении почек на фоне системной красной волчанки.

Злокачественные заболевания: паллиативная терапия лейкемии и лимфомы у взрослых, острая лейкемия у детей, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.

Другие показания: туберкулёзный менингит с субарахноидальной блокадой (в сочетании с адекватной противотуберкулёзной терапией), трихиноз с неврологическими или миокардиальными проявлениями.

Противопоказания

Для кратковременного применения по «жизненным» показаниям единственным противопоказанием является повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата.

Препарат Дексаметазон противопоказан пациентам с галактоземией, дефицитом лактазы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, в связи с тем, что в состав препарата входит лактоза.

Заболевания желудочно-кишечного тракта: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит.

Заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия.

Эндокринные заболевания: сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга.

Тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз; гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению; системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, ожирение (III-IV ст.), полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открытоугольная и закрытоугольная глаукома, период лактации.

Особые указания

У пациентов, нуждающихся в длительной терапии дексаметазоном, после прекращения терапии может развиться синдром «отмены» (также без отчётливых признаков надпочечниковой недостаточности): лихорадка, выделения из носа, гиперемия конъюнктивы, головная боль, головокружение, сонливость и раздражительность, боль в мышцах и суставах, рвота, снижение веса, слабость, судороги. Поэтому дексаметазон необходимо отменять путём постепенного снижения дозы. Быстрая отмена препарата может быть фатальной.

У пациентов, получавших длительную терапию дексаметазоном и подвергшихся стрессу после его отмены, необходимо возобновить применение дексаметазона, в связи с тем, что индуцированная надпочечниковая недостаточность может сохраняться в течение нескольких месяцев после отмены препарата.

Терапия дексаметазоном может маскировать признаки существующих или новых инфекций и признаки перфорации кишечника у пациентов с язвенным колитом. Дексаметазон может усугублять течение системных грибковых инфекций, латентного амёбиаза или туберкулёза лёгких.

Пациентам с острым туберкулёзом лёгких дексаметазон можно назначать (вместе с противотуберкулёзными препаратами) только в случае фульминантного или тяжёлого диссеминированного процесса. Пациенты с неактивным туберкулёзом лёгких, получающие терапию дексаметазоном, или пациенты с положительными туберкулиновыми пробами должны параллельно получать противотуберкулёзную химиопрофилактику.

Особое внимание и тщательное медицинское наблюдение необходимо пациентам с остеопорозом, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, туберкулёзом, глаукомой, печёночной или почечной недостаточностью, сахарным диабетом, активными пептическими язвами, свежими кишечными анастомозами, язвенным колитом и эпилепсией. С осторожностью препарат назначается в первые недели после острого инфаркта миокарда, пациентам с тромбоэмболиями, с миастенией, глаукомой, гипотиреозом, психозом или психоневрозами, а также пациентам старше 65 лет.

Во время терапии дексаметазоном возможна декомпенсация сахарного диабета или переход латентного в клинически манифестный сахарный диабет.

При длительном лечении необходим контроль уровня калия в сыворотке крови.

Во время терапии дексаметазоном противопоказаны вакцинации живыми вакцинами.

Иммунизация убитыми вирусными или бактериальными вакцинами не даёт ожидаемого роста титра специфических антител и поэтому не оказывает необходимого защитного действия. Дексаметазон обычно не назначается за 8 недель до вакцинации и в течение 2 недель после вакцинации.

Пациенты, принимающие высокие дозы дексаметазона в течение длительного времени, должны избегать контакта с больными корью; при возникновении случайного контакта рекомендуется профилактическое лечение иммуноглобулином.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, недавно перенесших хирургическое вмешательство или перелом костей, поскольку дексаметазон может замедлять заживление ран и переломов.

Действие глюкокортикостероидов усиливается у пациентов с циррозом печени или гипотиреозом.

Дексаметазон применяется у детей и подростков только по строгим показаниям. В ходе лечения необходим строгий контроль роста и развития ребёнка или подростка.

Специальная информация о некоторых компонентах препарата

В состав препарата Дексаметазон входит лактоза, в связи с чем, применение его у пациентов с галактоземией, дефицитом лактазы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.

Влияние на способность управления автотранспортом и другими сложными механизмами

Дексаметазон не оказывает влияния на способность управления автотранспортом и работу с техническими устройствами, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия отпуска из аптек

Лимфома – это патология, требующая незамедлительного лечения. Для купирования опухоли применяют комбинированную методику, в которой основную роль занимает химиотерапия. При лечении лимфомы применяют различные варианты химиотерапии с применением определенных препаратов.

Лимфома представляет собой образование злокачественного характера, поражающее клетки лимфатической жидкости. В результате прогрессирующего снижения лимфоцитов, патология получает быстрое развитие. Для лимфомы характерно многообразное проявление. Одним из методов лечения патологии является химиотерапия.

Химиотерапия – представляет собой лечение злокачественных образований, путем внедрения в организм сильных токсинов и ядов , активных в отношении онкологических клеток. Используемые средства представлены в виде специальных медикаментозных препаратов. Данная терапия может проводиться как до хирургического вмешательства, так и после.

Препараты

Для химиотерапии используют только сильнодействующие препараты, способные привести к гибели раковых клеток или снижению интенсивности их распространения. Дозировки и комбинация средств подбирается индивидуально в зависимости от степени злокачественного поражения, возраста пациента, сопутствующих патологий.

Терапия проводится циклично. Каждый цикл составляет несколько недель. Всего проводится до 8 циклов с интервалом для восстановления, продолжительностью от 2 до 3 недель.

Наиболее эффективными препаратами, которые на данный момент используют для химиотерапии, считают следующие:

Хлорамбуцил. Относится к препаратам алкилирующей группы. Обладает цитостатическим, противоопухолевым и иммунодепрессивным действием. Воздействует на патологические ткани за счет связывания нуклеопротеидами ядер клетки. После его введения образуются высокоактивные радикалы этиленимония. За счет их повышенной токсичности происходит угнетение раковых клеток.

Отличается избирательным действием, преимущественно в отношении лимфоидной ткани. После первого введения препарата в организм, положительный эффект наблюдается уже через 4 дня. Хлорамбуцил может назначаться только через 5 недель после лучевой терапии или лечения системных патологий. Дозировка и схема подбирается строго в индивидуальном порядке.

Мабтера. В данном препарате в качестве основного компонента выступает ритуксимаб. Это вещество обладает выраженным иммунодепрессивным действием и содержит антитела моноклонального типа, активных по отношению к раковому образованию.

Антитела напрямую связываются с антигеном лимфоцитов, различной степени зрелости. После связывания, ограничивается поступление вещества во внеклеточное пространство, что снижает интенсивность осложнений, характерных для данного типа лечения.

Особо эффективен препарат при низкораковых, химиоустойчивых и рецидивирующих опухолях. Чаще всего Мабтера назначается при лимфоме фолликулярного типа. Для приготовления раствора смешивают до 4 мг средства с декстрозой или натрия хлоридом.

Флударабин – антиметаболитик, устойчивый к дезаминированию аденозиндезаминазой. После введения, флударабин, в течение 2 минут метаболизируется до трифосфата в активной форме, который блокирует процессы синтезы ДНК и белка.

Способствует активизации фрагментации ДНК. В основном средство используют при лимфомах с невысоким индексом злокачественности. Препарат предназначен для медленного инфузионного или внутривенного введения в течение 5 дней, через каждые 28 суток.

Циклофосфан , где действующим веществом является циклофосфамид. Он оказывает действие на нуклеопротеиды ядер клеток и воздействует на цепочку ДНК, за счет образования радикалов высокой степени активности. Оказывает выраженный угнетающий эффект как на уже образовавшиеся клетки рака, так и на формирующиеся.

Применяется для лечения неходжкинской лимфомы 3 степени. Клиническое действие начинает проявляться через 3 недели после введения. Препарат не может быть сразу назначен после лучевой терапии и терапии патологий системного характера.

Митоксантрон – обладает выраженным противоопухолевым эффектом, который достигается за счет блокировки топоизомеразы и процессов репликации. Основным показанием для его использования служит гормональноустойчивая лимфома разных степеней развития, в том числе и в 4 стадии.

Препарат вводят 1 раз в месяц в дозировке в 30 мг. При повторной химиотерапии дозировка уменьшается до 12 мг. Отличается длительным ретенционным периодом, который продолжается около 48 часов.

Винкристин. Противоопухолевый препарат на основе алкалоида, который имеет растительное происхождение. Основное вещество было выделено из барвинка розового. Препарат способен остановить митотическое деление раковых клеток на стадиях метафаз. Активное вещество способно на 90% связываться с пораженными тканями.

Средство применяется при лимфоме неходжкинского типа, путем введения 1 раз в неделю количество инъекций и дозировка определяется врачом. Между инъекциями должен быть интервал не менее недели. Препарат не требует медленного введения.

Доксорубицин – антибиотик с противоопухолевым и армокологическим действием. Он активно подавляет процессы синтезы РНК и ДНК. Средство приводит к расщеплению патологических клеток, за счет образования радикалов свободного типа. Также, наблюдается нарушений большинства функций клеток.

Отличается низкой избирательной действенностью и высокой активностью против рака. Обладает выраженным канцерогенным действием и тератогенным эффектом. Дозировка назначается индивидуально. В курс включается 1 введение. Перерыв между каждым курсом должен составлять не менее 3 недель.

Этопозид – средство растительного происхождения, активно подавляющее рост и распространение раковых клеток. Назначается при осложненных лимфомах на последних стадиях развития. Препарат предназначен для медленного введения в дозировке до 100 мг в течение 5 суток или через день.

Интервал между курсами составляет 4 недели или до момента восстановления периферических показателей крови.

Цисплатин – цитостатический аппарат алкилирующего и противоопухолевого действия, направленный на подавление биосинтеза нуклеиновой кислоты, благодаря чему происходит гибель раковых клеток.

Препарат назначают для регрессии первичных опухолей, а также метастазов. Но при длительном применении, цисплатин может вызывать раковые поражения вторичного типа. Препарат назначается однократно в 7 дней, на протяжении 3 недель. Лечение включает в себя 4 курса с интервалами в 3 недели.

Цитарабин – относится к группе антиметаболитов. Представляет собой антагонист метаболитов структурного типа, относящегося к пиримидиновому ряду. Терапевтическое действие оказывает за счет угнетения нуклеиновой кислоты.

Обладает направленным действием, оказывая противораковое воздействие в основном в тканях и жидкостях лимфатической системы. Схема лечения данным препаратом, подбирается в зависимости от клинической картины патологии и возраста пациента.

Кроме медикаментов противоракового действия, совместно с ними могут назначаться гормональные средства. Чаще всего для этого применяют Дексаметазон или Преднизолон.

Методы

Методы химиотерапии для лечения лимфомы подбираются исходя из клинической картины, где особое внимание уделяют степени вовлечения окружающих тканей, возрастной категории пациента, наличию дополнительных патологий общего типа, осложняющих терапию.

С учетом всех данных, врачом может быть предложена терапия, проводимая интратекальным или внутривенным методом.

Интратекальная

Данная методика представляет собой введение медикаментов в жидкость спинного мозга и окружающую головной. Для этого используют средства с цитотоксических и противораковым действием. После попадания препарата в жидкости, он разносится по всему организму, достигая пораженных клеток.

Показаниями для интратекального метода являются:

• лимфомы, распространяющиеся на нервную систему;
• лейкемия;
• опухоли в области субарахноидального пространства.

Данная процедура позволяет доставить действующие вещества, в места, недоступные для кровотока.

Вся процедура в чем-то схожа со спинномозговой пункцией и проходит следующим образом:

1. В зависимости от ситуации, пациенту вводится общий или местный наркоз , после чего приступают к введению препарата.
2. Для инъекции применяют специальную тонкую иглу удлиненной формы, которые вводят в позвоночный канал.
3. Осуществляется люмбальная пункция.
4. Затем вводится медикамент.
5. В случае если пациенту предстоит провести несколько введений с небольшим интервалом, устанавливается специальный катетер. Это освободит пациента, от регулярных новых проколов. Катетер удаляют только после проведения полного курса химиотерапии.

При таком методе, интервал между курсами составляет 2 недели.

Внутривенная

Внутривенная терапия подразумевает введение средств для химиолечения, непосредственно в кровоток, с помощью капельниц или инъекций.

Данная процедура совершенно безболезненна. Время проведения будет зависеть от препарата. Для некоторых медикаментов требуется кратковременное введение за 30 минут , а другие должны вводиться от 60 минут до 24 часов.

Введение препаратов внутривенным методом проводится с помощью специальных устройств:

1. Канюля – представляет собой удлиненную эластичную трубочку небольшого размера, которая устанавливается в вену, на предплечье или тыльной поверхности ладони. Устройство водится вену с помощью металлического штифта, который затем удаляется. Канюля фиксируется в вене до окончания курса терапии.
2. Порт – это металлический или пластиковый диск миниатюрного размера, помещаемый под кожу. Он соединяется с основной веной в грудном отделе с помощью катетера. Для подачи лекарства, катетер вводится в порт и фиксируется там на весь курс терапии.

Преимуществом использования данных средств является минимизация травмирования кожных покровов и других тканей. Но при этом часто наблюдается инфицирование области введения приспособлений, из-за недостаточного качества гигиены.

Осложнения

При лечении лимфомы ядовитыми препаратами, токсичное действие оказывается не только на область поражения раком, но и на весь организм. Вследствие этого, химиотерапия всегда отягощается осложнениями моментального и отсроченного типа, к которым относятся:

1. Нарушение структуры слизистой оболочки пищевого тракта. Действие токсинов может привести к образованию стоматита, язв горла, желудка, нарушению его секреции.
2. Медикаменты приводят к отмиранию волосяных фолликул , вследствие чего начинается усиленное выпадение волос, вплоть до облысения.
3. Постоянное появление синяков, гематом, кровотечений, так как токсины приводят к временной дисфункции печени и хрупкости сосудов.
4. Тошнота или рвота – наступают от переизбытка токсинов в организме.
5. Нарушение детородных функций , которые могут восстановиться через длительный период.
6. Периодически может повышаться температура.

Онкологическая практика дает основание разделить методы оказания лечебной помощи больным со злокачественными новообразованиями на радикальные, паллиативные и симптоматические.

Паллиативное лечение в основном подразумевает получение временного противоопухолевого эффекта. Рано или поздно, когда другие методы исчерпаны, единственно возможным способом оказания помощи больному являются симптоматические мероприятия.

По классификации Всемирной организации здравоохранения, паллиативная помощь - это направление медицинской и социальной деятельности, целью которого является улучшение качества жизни инкурабельных больных и их семей посредством предупреждения и облегчения их страданий благодаря раннему выявлению, тщательной оценке и купированию боли и других симптомов - физических, психологических и духовных .

Одним из принципов паллиативной помощи является повышение качества жизни пациента и возможность оказать положительное влияние на течение заболевания. В потоке стремительного развития паллиативного направления в мировом здравоохранении постепенно усовершенствовалась и паллиативная терапия в онкологии. Целью паллиативной терапии в онкологии является не только улучшение качества, но и, что еще важнее, - продление жизни больного. Паллиативная терапия - это совокупность специфических лечебных мероприятий, направленных на уменьшение выраженности или временное приостановление клинических симптомов запущенного злокачественного процесса.

Все основные методы лечения в онкологии - хирургия, химио-, гормоно-, иммуно-, радиотерапия - могут быть применены в качестве паллиативной помощи .

Паллиативные хирургические операции в соответствии с их целями можно условно разделить на две группы:

• циторедуктивные - направлены на уменьшение объема новообразования или удаление единичных отдаленных метастазов;
• симптоматические - хирургические вмешательства с целью предупреждения развития жизненно опасных осложнений, а также восстановления жизненно важных функций - дыхания, питания, отведения мочи, содержимого кишечника и т.п.

Паллиативную лучевую терапию в основном применяют для снижения темпа роста опухоли при ряде клинических симптомов - явлений компрессии жизненно важных органов, деструктивном поражений костной системы, а также для достижения длительного регионарного контроля при некоторых видах местно-распространенных опухолей или метастазов . В около 34–50% случаев радиотерапию проводят именно с паллиативной целью.

Основная роль в паллиативном лечении больных онкологического профиля принадлежит лекарственному лечению, характер которого в большей мере лечебный, чем симптоматический, что позволяет продлить жизнь больных на месяцы или даже годы. Клинические испытания демонстрируют определенное улучшение качества жизни и выживаемости с помощью паллиативной химиотерапии (ХТ) при метастатическом раке грудной железы, яичника, легкого, метастатическом колоректальном раке и неходжкинских лимфомах (НХЛ) .

Новые разработанные режимы паллиативной ХТ в настоящее время направлены не на излечение больного, а на уменьшение выраженности симптомов при сохранении качества жизни пациента. Некоторые специалисты относят к паллиативной ХТ так называемую ХТ спасения (salvage chemotherapy), что неверно, поскольку такой вид лечения представляет собой интенсивную ХТ при резистентных, но не запущенных формах злокачественных процессов и преследует цель полного излечения . Само понятие интенсивной ХТ противоречит принципу паллиативной ХТ - поддержания качества жизни больного. При паллиативном лечении именно непосредственные объективные и субъективные эффекты лечения имеют первостепенное значение. Полихимио­терапия (ПХТ) может продолжаться неопределенно долго, пока позволяет общее состояние больного и опухоль остается чувствительной к лечению.

Еще одним важным вопросом ПХТ является выбор методов лечения. В паллиативном режиме не все средства оправдывают цели, то есть стандартная ХТ, применяемая в куративном лечении, не всегда подходит в качестве паллиативной ПХТ. В частности, речь идет о выборе режимов проведения лечения. Различия куративной и паллиативной терапии касаются требований к ожидаемой токсичности ХТ и удобству ее проведения . Высокая токсичность терапии, по принципу максимально переносимой дозы в минимальный промежуток времени (maximum tollerated dose), допустима при курабельных опухолях и не может быть оправдана при лечении распространенных процессов.

Трудность паллиативной терапии состоит в обеспечении баланса между качеством и длительностью жизни. Задача в том, что одна цель частично противоречит другой: для продления жизни больного необходима эффективная ХТ, которая, в свою очередь, обладая ощутимыми побочными действиями, отрицательно сказывается на качестве жизни больного в течение лечения. Фактически, пациент избавляется от симптомов заболевания ценой побочных эффектов ХТ. В то же время продолжительность жизни находится в прямой зависимости от длительности лечения.

Следовательно, ключевыми вопросами при выборе лечебной тактики являются следующие :

• каково влияние онкологического заболевания на продолжительность и качество жизни больного?
• способен ли пациент перенести ХТ?
• каково соотношение пользы и вреда от противоопухолевой терапии?

То есть, побочные симптомы ХТ не должны отягощать пациента больше, чем симптомы самого заболевания.

К сожалению, в настоящее время не существует единых стандартных критериев отбора больных онкологического профиля для паллиативной ХТ. Отсутствие четких условий отбора при назначении ПХТ заставляет врачей в большей степени ориентироваться на собственный опыт и немногочисленные данные международных исследований в этой области . На практике довольно сложно справиться с подобного рода задачами. В каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход к больному. Порой трудно определить, до какой поры продолжать специфическое лечение, когда перейти на симптоматическое. Возможно, больной сам вправе решать, что ему важнее - качество жизни или ее длительность.

Удобство проведения лечения не имеет большого значения при операбельных формах рака и выступает важным фактом при распространенных поражениях, требующих длительного применения противоопухолевых препаратов.

Общее состояние больного определяет возможности ХТ. Больным в терминальном состоянии с огромной массой опухолевой ткани, значительным нарушением функции жизненно важных органов ХТ может принести скорее вред, чем облегчение . При предварительной оценке возможных осложнений ХТ, конечно же, важно оценить текущее состояние того органа или системы, на которую будет направлен основной токсический удар.

В настоящее время при большинстве опухолей обсуждается не целесообразность и эффективность ХТ, а детали ее использования (показания к назначению конкретного противоопухолевого агента или их комбинаций, методика введения, дозы). Именно в деталях, методике использования химиопрепаратов заключается главная практическая проблема ХТ .

К основным принципам проведения паллиативного химиотерапевтического лечения, имеющим практическое значение, относят :

• подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия;
• выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающих лечебный эффект без необратимых побочных явлений;
• учет факторов, требующих коррекции доз и режимов, во избежание тяжелых осложнений ХТ.

В последние годы в области лечения злокачественной лимфомы достигнут большой прогресс. Ныне удается добиться стойкой ремиссии или даже выздоровления у многих пациентов. Но существует потребность в эффективной и нетоксичной паллиативной ХТ для лечения пациентов с НХЛ и лимфомой Ходжкина (ЛХ), у которых развивается рецидив после терапии 1-й или 2-й линии; в плохом соматическом состоянии; у которых рецидив возникает после высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией стволовых клеток периферической крови. В качестве паллиативной ХТ пытались применять препараты разных групп, в различных дозах и режимах введения, как монотерапию и в комбинации с другими химиопрепаратами.

В начале 1990-х годов в Университете Флориды (University of Florida), Гейнсвилл, США, разработали протокол с применением таблетированных форм химиопрепаратов для использования ПХТ в лечении рефрактерной/рецидивирующей ЛХ. Этот протокол основан на более ранней европейской схеме CEP, но, так как преднимустин был недоступен в США, его заменили на циклофосфамид и преднизолон. Полученный протокол, CCEP, с успехом использован не только при терапии рефрактерной и рецидивной формы ЛХ. В эту схему входят следующие препараты: циклофосфамид 100 мг внутрь в 1-й, 10-й день, ломустин (CCNU) 80 мг/м 2 внутрь, этопозид 100 мг/м 2 в 1-й, 5-й день внутрь, преднизолон 60 мг/м 2 в 1-й, 14-й день внутрь. Следующий курс начинался на 28-й день .

Разработано еще несколько схем паллиативной ХТ, в которых не все препараты применяются перорально. Режим CCEP (с прокарбазином вместо преднизона) с 6-недельными интервалами был использован у больных со СПИДом и НХЛ. Общая частота ответа составила 61%, среди которых у 39% пациентов зафиксирован полный ответ (ПО). Однако смертность, связанная с лечением, была достаточно высокой и составила 11%. Наиболее частым и серьезным осложнением терапии была миелосупрессия. Такое же исследование, проведенное в странах Африки, в котором изучали эти препараты, показало сходные результаты: общий ответ составил 78% с общей выживаемостью 12,3 мес. 33% из этих пациентов с ВИЧ-ассоциированной НХЛ прожили более 5 лет .

Другой протокол, РЕРС, в котором использовали прокарбазин вместо ломустина (CCNU), проводили в виде метрономной терапии. Общий ответ составил 69%, в том числе 36% ПО и 33% частичных ответов (ЧО). О смертях, связанных с терапией, не сообщалось, хотя миелосупрессия была существенной .

17 пациентов с НХЛ получали пероральную монохимиотерапию препаратом трофосфамид в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Средний возраст пациентов составил 62 года (диапазон: 45–78 лет). Большинство пациентов до этого получили несколько линий комбинированной ХТ . Общий ответ (полная и частичная ремиссия) составил 53% (95% доверительный интервал 29–77), средняя продолжительность ответа - 7 мес. Перекрестная резистентность между трофосфамидом и хлорамбуцилом не отмечена. У 16 пациентов зафиксирована гематологическая токсичность I–III степени. Среди других побочных эффектов возникали тошнота легкой или умеренной степени, нейротоксичность, облысение и усталость, которые не требовали коррекции дозы.

Целекоксиб в высоких дозах и циклофосфамид в низких дозах в метрономном режиме зарекомендовали себя в качестве эффективной и безопасной терапии пациентов с рецидивными и рефрактерными агрессивными НХЛ. Циклофосфамид в низких дозах (50 мг р.о. ежедневно) и целекоксиб в высоких дозах (400 мг р.о. 2 раза в сутки) у взрослых пациентов с рецидивными и рефрактерными агрессивными НХЛ оценивали в многоцентровом проспективном исследовании II фазы с вовлечением 35 больных, средний возраст которых составил 62 года. Пациенты с рецидивом заболевания (63%) были предварительно существенно пролечены (в среднем получили 3 режима предыду­щей терапии) и относились к группе высокого риска (International Prognostic Index >2). У 34% был рецидив после ауто­логичной трансплантации стволовых клеток периферической крови. Медиана наблюдения составила 8,4 мес. Общий уровень ответа достиг 37% (2 ПО и 9 ЧО). Медиана общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования составила 14,4 и 4,7 мес соответственно. Медиана продолжительности ответа - 8,2 мес. Среди наиболее частого проявления токсичности отмечена кожная сыпь. Миелосупрессию и гастроинтестинальные побочные эффекты наблюдали редко .

Винбластин в монорежиме применяли в терапии при рецидиве ЛХ после аутологичной трансплантации костного мозга. Провели ретроспективный анализ лечения 17 пациентов, у которых отмечена прогрессия после аутологичной трансплантации костного мозга. Пациенты получали винбластин в дозе 4–6 мг/м 2 1 раз в 1–2 нед. Терапия продолжалась до получения подтверждения прогрессии. Средний возраст больных составил 31 год, статус по ECOG 2, в качестве предшествующей терапии пациенты получили в среднем 3 линии лечения. У 12 (71%) пациентов были распространенные стадии заболевания. 10 (59%) больных достигли объективного ответа на терапию, среди которых 2 (12%) - полного и 8 (47%) - частичного. 2 пациентов без измеряемых очагов заболевания достигли клинического улучшения на протяжении более чем 6 мес, и еще у 1 больного стабилизация процесса длилась 18 мес. Медиана наблюдения составила 20,4 мес, средняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 8,3 и 38,8 мес соответственно. 2 пациентов, достигших ПО, оставались в ремиссии 4,6 и 9 лет. Монотерапия винбластином хорошо переносилась. Только 3% курсов сопровождались лихорадкой и нейтропенией, не отмечено кумулятивной или хронической токсичности. Таким образом, винбластин может быть эффективно использован для проведения паллиативной терапии с низкой токсичностью у пациентов с рецидивом ЛХ после аутологичной трансплантации костного мозга .

Схемы ХТ, содержащие ломустин (CCNU), при лечении прогрессирующей ЛХ в поздних стадиях показали достаточно хорошие результаты. Scotland and Newcastle Lymphoma Group (SNLG) провели исследование с участием пациентов с рецидивом и рефрактерными формами ЛХ, которые не хотели при дальнейшем лечении получать внутривенные (в/в) инъекции. Режим PECC, содержащий ломустин, этопозид, хлорамбуцил и преднизолон, повторяли с 6-недельным интервалом до получения максимального ответа или развития цитопении. Режим оценивали у 15 пациентов, из них 12 (80%) получали предварительно интенсивное лечение, у 11 (73%) выявлены экстранодальные очаги, и у большинства был плохой соматический статус. Частота ПО составила 54% и общего ответа - 86%. 3 пациента с ПО получили в последующем аутологичную трансплантацию стволовых клеток и не имели признаков заболевания. Поэтому исследователи сделали вывод, что режим PECC можно рекомендовать как эффективную схему паллиативной ПХТ. Дозы должны быть модифицированы следующим образом: ломустин (CCNU) 80 мг/м 2 в 1-й день (максимально 160 мг/сут), этопозид 150 мг/м 2 в 1–3-й день, хлорамбуцил 15 мг/м 2 в 1–4-й день (максимально 30 мг/сут); следует поменять кортикостероид на дексаметазон 6 мг/м 2 в 1–5-й день. При проведении такого курса ПХТ необходимо осуществлять строгий гематологический мониторинг .

Преднизолон, этопозид, прокарбазин и циклофосфамид (курс ПХТ по схеме PEP-C) применяют в качестве низкодозной метрономной терапии. Метрономная ХТ потенциально менее токсичная, но достаточно эффективная стратегия лечения. В исследовании 75 пациентов с лимфомой получали курс ПХТ по схеме PEP-C. 80% больных ранее уже проходили предшествующую терапию. Программа лечения предусматривала прием внутрь: преднизолон 20 мг после завтрака, циклофосфамид 50 мг после обеда, этопозид 50 мг после ужина и прокарбазин 50 мг на ночь в сочетании с антиэметиками. Терапия продолжалась до снижения уровня лейкоцитов <3,0 10 9 /л. Дозы были постоянными и не модифицировались. У 69% пациентов достигнут объективный ответ после применения PEP-C, ПО - у 36% и у 33% - ЧО. Пациенты с индолентными лимфомами имели лучший уровень общего и ПО, чем те пациенты, у которых лимфома была агрессивной. В целом, лечение переносилось хорошо. Метрономная терапия с низкими дозами оральных химиотерапевтических средств, вводимых в комбинации для непрерывного длительного лечения с минимальными интервалами, представляет собой новую, активную, легко переносимую опцию для лечения пациентов с рецедивирующей, особенно индолентной, лимфомой .

ПХТ с использованием преднизолона, этопозида, циклофосфамида, прокарбазина (PEP-C) является эффективным курсом также и для ослабленных больных с агрессивной лимфомой. С учетом того, что интенсивная ХТ не может применяться у ослабленных пациентов с агрессивной лимфомой в 1-й линии или при рецидиве, проведено ретроспективное исследование, в котором анализировали эффективность и переносимость курса ПХТ по схеме PEP-C, применяемой с паллиативной целью, с или без ритуксимаба (R). 7 пациентов с лимфомой (средний возраст 77 лет, диапазон 69–82 года, 6 мужчин, 1 женщина) получали курс ПХТ по схеме PEP-C. Среди них 2 больных имели лимфому из клеток мантии, 4 - диффузную В-крупноклеточную лимфому и 1 - ангиоиммунобластную лимфому. Ответ на лечение и токсичность контролировали с использованием критериев Common Toxicity Criteria of U.S. National Cancer Institute (CTC NCI). Препараты назначали в соответствии с протоколом до достижения уровня лейкоцитов не ниже 3,0 10 9 /л. 3 пациента получили лечение по схеме PEP-C в качестве 1-й линии терапии; еще 3 - в качестве терапии рецидива после инициального лечения по схеме R-CHOP, CHOР. Средняя длительность терапии составила в среднем 246 дней (диапазон 30–553 дней). 1 пациент был исключен из исследования после 3 дней терапии и не включен в анализ. ПО получен у 4 (66%) пациентов, у 1 (17%) - ЧО и у 1 (17%) наблюдалась прогрессия заболевания. Медиана общей выживаемости составила 333 (диапазон 50–601) дня, а выживаемость без прогрессирования - 312 (диапазон 30–569) дней. Токсичность, как правило, не была выражена, но часто отмечали усталость, вирус Herpes zoster -ассоциированные язвы, анемию, цитомегаловирусный ретинит и нейтропению. Таким образом, сделан вывод о том, что терапия по схеме PEP-C удовлетворительно переносится ослабленными пациентами с агрессивными лимфомами и улучшает как продолжительность, так и качество жизни .

ХТ в таблетированной форме удобна для применения пациентами в амбулаторных условиях. Пероральный прием не требует никаких затрат на расходные материалы для в/в введения, участия медицинского работника, позволяет избежать осложнений при обеспечении в/в доступа, при этом нет необходимости в титровании дозы. Противоопухолевый эффект может быть удовлетворительным, миелосупрессия и другая токсичность - приемлемой, а качество жизни пациентов может улучшиться.

Ниже приведена сводная таблица химиотерапевтических агентов, которые в настоящее время применяют при назначении ХТ с паллиативной целью больным с НХЛ, ЛХ и множественной миеломой. Их назначение всегда требует знания диагноза, наличия сопутствующих заболеваний, анамнеза болезни, предыдущей терапии и токсичности и понимания цели лечения. В таблице перечислены возможные дозы и режимы введения химиотерапевтических препаратов, но каждый выбор должен быть индивидуализирован с подбором дозы и режима введения. При необходимости снижения дозы препаратов при развитии токсичности решение принимается индивидуально. При проведении паллиативной ХТ в большинстве случаев необходимо корректировать стандартные режимы ХТ, подстраивая их под функциональное состояние органов/систем и возраст пациента, а также переносимость лечения .
Таблица. Схемы паллиативной химиотерапии для рефрактерных форм и рецидивов ЛХ, НХЛ и множественной миеломы

Заболевание	Препарат	Доза	Интервал дозы	Режим введения
НХЛ и ЛХилимножественная миелома	Циклофосфамид	600 мг/м 2 в/в 300 мг/м 2 /сут 5 дней внутрь	400–1200 мг/м 2 200–450 мг/м 2	3–4 нед 3–4 нед
	Хлорамбуцил	0,1 мг/кг/сут внутрь 0,2 мг/кг/сут 21 день внутрь0,4 мг/кг внутрь	0,3–0,8 мг/кг	6–8 нед 2–3 нед
	Винкристин	1,2 мг/м 2 в/в	0,8–1,4 мг/м 2	2–3 нед
	Преднизолон	40 мг/м 2 внутрь	20–60 мг/м 2	­Ежедневно или через день
	Доксорубицин	50 мг/м 2	30–60 мг/м 2	3–4 нед
	Прокарбазин	100 мг/м 2 /сут 14 дней внутрь	60–100 мг/м 2	4–6 нед
	Этопозид	50 мг/м 2 /сут 3–5 дней в/в 100 мг/м 2 /сут от 3 до 5 дней внутрь 20 мг/сут 5 дней внутрь или в/в	50–150 мг/м 2 50–300 мг/м 2	3–4 нед 3–4 нед
	Дексаметазон	20 мг/сут 5 дней внутрь40 мг/сут в 1–4-й, 9–12-й и 17–20-й день внутрь	20–40 мг/сут 5 дней внутрь	2–4 нед 4–5 нед
	Метотрексат	40 мг/м 2 в/в	30–60 мг/м 2	1–3 нед
Мантийно-клеточная лимфома	Гемцитабин	1000 мг/м 2 в/в
Периферическая Т-клеточная лимфома, включая грибовидный микоз и ЛХ	Гемцитабин	1000 мг/м 2 в/в	700–1000 мг/м 2 в/вили 900–1200 мг/м 2 в/в	День 1; 8; 15-й каждые 21–28 дней День 1–8-й каждые 21–28 дней
ЛХ	Винбластин	6 мг/м 2 в/в	4–8 мг/м 2	1–4 нед
	Ломустин	130 мг/м 2 внутрь	80–160 мг/м 2	6–8 нед
	Блеоцин	10 мг/м 2 в/в	5–10 мг/м 2	1–3 нед

Коррекция режимов ХТ возможна некоторыми способами:

• редукция курсовых доз химиопрепаратов (вплоть до отмены препарата);
• разделение применения разных химиопрепаратов на разные дни (в случаях, когда данная схема подразумевает одномоментное применение разных препаратов);
• раздробление однодневной дозы химиопрепарата на несколько дней;
• удлинение межкурсовых интервалов лечения;
• замена цитостатика менее токсичным аналогом.

При проведении стандартной ХТ редукция доз химиопрепаратов производится только по строгим показаниям во избежание серьезных осложнений . При паллиативной ХТ редукция доз должна применяться более широко, ее цель - предотвратить не только функциональные осложнения, но также ухудшения самочувствия больного. В то же время недопустимо применение излишней редукции доз химиопрепаратов, поскольку это резко снизит эффективность лечения, делая его нецелесообразным.

Лучевая терапия - эффективная опция, позволяющая уменьшить проявление симптомов заболевания и осуществлять локальный контроль. Локальную лучевую терапию используют с паллиативной целью при угрозе патологических переломов в опорных частях скелета на крупные очаги поражения (позвоночник, кости таза, бедренные, мало- и большеберцовые, плечевые кости), даже при отсутствии болевого синдрома; при наличии патологических переломов (при переломах длинных трубчатых костей требуется предварительная иммобилизация); при неврологической симптоматике, связанной со сдавлением опухолью спинного мозга или его корешков; с обезболивающей целью при наличии выраженного болевого синдрома (III, C). Локальная лучевая терапия также может быть назначена отдельным больным с первично-резистентным течением заболевания .

По данным различных авторов, нет единого мнения о суммарных очаговых дозах лучевой терапии. Обычно применяют малые дозы - 10–30 Гр. В последние годы все чаще используют режим с подведением одной крупной фракции в дозе 8 Гр, так как увеличение суммарной дозы (до 30–50 Гр) не приводит к улучшению результатов лечения, может быть причиной длительной миелосупрессии, что не позволит продолжить ХТ.

Лучевую терапию в паллиативных целях целесообразно рассмотреть в следующих случаях:

• индолентные лимфомы III и IV стадии с наличием большой опухолевой массы локально;
• рецидивирующие или первично-рефрактерные НХЛ, любые стадии, преимущественно местно-распространенные, когда невозможно проведение интенсивной терапии в связи с возрастом, плохим ответом на ХТ или резистентностью к ней;
• рецидив после аутологичной/аллогенной трансплантации костного мозга;
• локализованные ВИЧ-ассоци­­ированные лимфомы, когда не показана ХТ. В тех случаях, когда рассматривается лучевая терапия, важно определить ее цель. Разница состоит в том, что в одних случаях возможно увеличить длительность контроля заболевания, в других - просто облегчить симптомы. Решение основывается обычно на клинической ситуации, локализации заболевания, размерах очага, распространенности и ожидаемой длительности жизни.

Лучевая терапия с целью локального контроля нередко требует отбора пациентов с локализованными рецидивами или рефрактерными формами. В этой ситуации, если толерантность тканей позволяет, доза может составлять 30–40 Гр (10–20 фракций более 2–4 нед). В случае быстрого прогрессирования заболевания дозу повышают до 35–40 Гр путем применения 20–30 фракций в течение 2–3 нед в зависимости от толерантности нормальных тканей. Допустимо использовать режимы 20 Гр 5 фракциями в течение 1 нед и 25–30 Гр 10–12 фракциями за 2 нед, а также 12–16 Гр 2 фракциями.

При индолентных лимфомах хороший результат достигается при использовании небольших доз лучевой терапии, например 4 Гр 2 фракциями. Это объясняется смертью клеток вследствие апоптоза. У таких пациентов уровень ответа составляет 90%.

Произведена оценка ответа на низкодозовую лучевую терапию у пациентов с НХЛ (LD-IF-RT) (2 фракции по 2 Гр). В исследование включены 33 пациента с запущенными стадиями или рецидивами индолентных НХЛ, которые получали лучевую терапию. Среднее время наблюдения составило 14 мес. Общий ответ зафиксирован в 95% случаев. У 84% пациентов отмечен ПО, ЧО - у 12% и у 5% - прогрессирование заболевания. Уровень ПО при локализации опухолевого образования на голове и шее был значительно выше, чем в области таза и паховых зонах (95% против 64%, p = 0,04). ПО также значительно выше в группе больных с размером опухоли ≤40 мм по сравнению с >40 мм (90% против 56%, p = 0,04). У 10 (30%) больных зафиксировано прогрессирование в среднем через 9 мес. 16 (48%) пациентов получили системное лечение в среднем через 8 мес. 14 (42%) пациентам не требовалось дополнительного лечения.

Таким образом, в настоящее время не существует общепринятых протоколов и определенных критериев проведения паллиативной ХТ у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Клинические онкологические руководства практически не содержат подробной информации о методиках коррекции режимов ХТ при паллиативном лечении. Труднейшей задачей в паллиативной ХТ является выбор оптимальной тактики лечения - проведение эффективной терапии с избежанием токсических последствий. Определенных критериев и методик по модифицированию режимов паллиативной ХТ не существует.

Все вышесказанное указывает на необходимость проведения исследований, посвященных изучению и совершенствованию протоколов паллиативной ХТ у больных с лимфомами.

Объект и методы исследования

В отделении онкогематологии Национального института рака в период с августа 2011 г. по ноябрь 2015 г. проведено ­изучение эффективности и токсичности ПХТ по схеме РЕРС. Группу исследования составили 70 пациентов, которые получали терапию по схеме РЕРС с паллиативной целью. Показанием к назначению паллиативной терапии были: первично-рефрактерная форма или рецидив ЛХ либо НХЛ после 2-й или 3-й линии терапии при недостаточной эффективности и невозможности дальнейшего лечения, с нерадикальной целью.

Пациенты принимали ежедневно внутрь 4 препарата: преднизолон в дозе 20 мг, циклофосфамид в дозе 50 мг, этопозид в дозе 50 мг, прокарбазин в дозе 50 мг, - до снижения уровня лейкоцитов <3 10 9 /л. При снижении содержания лейкоцитов <3 г/л прием препаратов прекращали до восстановления уровня лейкоцитов >3 г/л и возобновляли в ежедневном режиме или через день либо в фракционированном режиме (5 дней в неделю, 2 дня перерыв) в зависимости от индивидуальной переносимости. Ежедневная доза препаратов всегда оставалась постоянной, возможно было только изменение количества дней в неделю, в которые принимались препараты.

Результаты

Средний возраст больных составил 46,85 ± 4,3 года (колебался от 19 до 74 лет), 38 мужчин, 32 женщины. 25 больных группы имели ЛХ и 45 - НХЛ (из них В-крупноклеточную - 35 больных, НХЛ мантийной зоны - 3, НХЛ из малых лимфоцитов - 2, Т-лимфобластную - 3, Т-клеточную периферическую - 1, анапластическую - 1). У 37 больных был рецидив, количество рецидивов колебалось от 1 до 5 (в среднем 1,69±0,90), 43 имели рефрактерное течение заболевания. В качестве терапии 2–3-й линии пациенты получали курсы ПХТ по схеме DHAP, GVP, GEMOX, ICE, MINE. До начала паллиативной терапии пациенты в среднем получили 2,03±0,62 линии терапии (от 1 до 5 линий salvage-терапии).

Ответ на терапию оценивали у 46 больных. Анализ эффективности лечения с использованием данной схемы показал, что общий ответ составил 36,96% (n=17), в том числе ПО достигнут у 6,52% (n=3), ЧО - у 30,44% (n=14), стабилизация заболевания наблюдалась у 39,13% (n=18) пациентов. У всех больных отмечено субъективное улучшение общего состояния. Прогрессия заболевания во время терапии без видимого позитивного ответа зафиксирована у 23,91% пациентов (n=11).

Продолжительность терапии по схеме РЕРС колебалась от 1 до 15 мес. Средняя длительность лечения составила 5,15±2,01 мес (3–20 мес). В настоящее время продолжают терапию 20 больных.

Анализ токсичности показал удовлетворительную переносимость этого курса терапии. Негематологическая токсичность (II–III степени по шкале CTC NCI v.4.02) возникала редко - у 19 (27,14%) пациентов. Инфекционные осложнения отмечены у 3 (4,28%) больных. Гематологическая токсичность в виде нейтропении III–IV степени развивалась у 27 (38,57%), нейтропения I–II степени - у 12 (17,14%) пациентов. Анемия III степени на фоне терапии возникла у 5 (7,14%), анемия II степени - у 23 (32,85%) больных. Тромбоцитопения III степени отмечена у 3 (4,28%) пациентов. Геморрагического синдрома не было. Энтеропатия зафиксирована у 2 (2,86%) пациентов.

22 (31,43%) больных продолжают принимать терапию, 48 (68,57) пациентов умерли вследствие прогрессирования заболевания.

Выводы

Таким образом, курс ПХТ по схеме PEPC является эффективным методом лечения пациентов крайне неблагоприятной группы с рецидивирующей и рефрактерной формой НХЛ и ЛХ и имеет приемлемый профиль токсичности.

Список использованной литературы

1. Шахнович Е.Б. (2008) Паллиативная и поддерживающая терапия онкологических пациентов: перспективы развития. Школа клинициста, 16: 17 с.

2. Cherny N.I., Catane R., Kosmidis P. (2003) ESMO takes a stand on supportive and palliative care. Ann. Oncol., 14(9): 1335–1337.

3. Sepulveda C., Marlin A. (2002) Palliative Care: the World Health Organization’s global perspective. J. Pain Symptom Manag., 24: 91–96.

4. Кузнецова В.В., Летягина В.П. (2007) Опухоли женской репродуктивной системы. Под ред.: М.И. Давыдова. Москва: Медицинское информационное агентство, 376 с.

5. Хомяков В.М. (2007) Циторедуктивные операции при метастатическом колоректальном раке. Автореф. …. дисс. канд. мед. наук, Москва.

6. Jeong-Ok Lee, Dae-Young Kim (2009) Palliative chemotherapy for patients with recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation. J. Gastroenterol. Hepatol., 24(5): 800–805.

7.

8. Онкология: Национальное руководство (2008) Под ред.: М.И. Давыдова, В.И. Чиссова. Геотар-Медиа, Москва, 1060 с.

9. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Голубев А.В. (2003) Современные подходы к лечению больных с местно-распространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). В сб.: Новое в терапии рака легкого. Под ред.: Н.И. Переводчиковой. Москва.

10. Alvarez P.M, Rubio G.O. (2009) Chemotherapy versus best supportive care for extensive small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev., 7(4): CD001990.

11. D’Addario G., Früh M. (2014) Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 21 (5): v116–v119.

12. Nolte W., Ramadori G. (2001) New aspects in the palliative treatment of metastatic colorectal carcinoma. Colo-Proctology, 6: 322–332

13. Roszkowski K., Pluzanska A. (2000) A multicenter, randomized, phase III study of docetaxel plus best supportive care versus best supportive care in chemotherapy-naive patients with metastatic or non-resectable localized non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 27(3): 145–157.

14. Sorensen M., Felip E. (2013) Small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 20(4): iv71–iv72.

15. Moon Y.W., Rha S.Y. (2010) Outcomes of multiple salvage chemotherapy for advanced gastric cancer: implications for clinical practice and trial design. Cancer Chemother. Pharmacol., 11.

16. Colombo N., Peiretti M. (2013) Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 21(5): v23–v30.

17. Lokich J., Anderson N. (1998) Carboplatin versus cisplatin in solid tumors: An analysis of the literature. Ann. Oncol., 9(1): 13–21.

18. Бесова Н.С. (2006) Возможности химиотерапии пожилых больных. Трудный пациент, 11.

19. Переводчикова Н.И. и др. (2005) Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Практическая медицина, Москва, 699 с.

20. Поддубная И.В. (1998) Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы). Русский Мед. Журн. (http://rmj.ru/articles_2145.htm).

21. Miller A.M., Moreb J., Killeen R.B. (1991) All-oral chemotherapy in refractory Hodgkin’s disease. Lancet, 337: 1408.

22. Santoro A., Viviani S., Valagussa P. et al. (1986) CCNU, etoposide and prednimustine (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Sem. Onc., 13(suppl. 1): 23–26.

23. Remick S.C., McSharry J.J., Wolf B.C. et al. (1993) Novel oral combination chemotherapy in the treatment of intermediate-grade and high-grade AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol., 11: 1691–1702

24. Mwanda W.O., Orem J., Fu P. et al. (2009) Dose-modified oral chemotherapy in the treatment of AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma in East Africa. J. Clin. Oncol., 27(21): 3480–3488.

25. Henderson O., Arbuthnot C. (2008) Palliative chemotherapy using prednisolone, etoposide, procarbazine and cyclophosphamide (pep-c) is effective and tolerable in frail patients with aggressive lymphoma. Borg. Cancer, 112 (10): 2228–2232.

26. Salminen E., Nikkanen V., Lindholm L. (1997) Palliative chemotherapy in non-Hodgkin’s lymphoma oncology, 54: 108–111.

27. BCCA Protocol Summary for Lymphoma Palliative Chemotherapy (http://www.bccancer.bc.ca/legal.htm).

28. Coleman M., Ruan J., Furman R.R. et al. (2007) Oral combination chemotherapy for refractory/relapsed lymphoma with the PEP-C (C3) regimen (daily prednisone, etoposide, procarbazine, cyclophosphamide): low dose continuous metronomic multidrug therapy. Proc. Am. Soc. Clin. Onc., 25: 457s (abst 8064).

29. Coleman M., Martin P., Ruan J. et al. (2007) Prednisone, etoposide, procarbazine and cyclophosphamide (PEP-C) oral chemotherapy regimen for recurring/refractory lymphoma: Low-dose metronomic multidrug therapy. Cancer, 112(10): 2228–2232.

30. Santoro A., Viviani S., Valagussa P. et al. (1986) CCNU, etoposide and prednimustine (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Sem. Onc., 1: 23–25.

31. Lennard A.L., Carey P.J., Jackson G.H., Proctor S.J. (1990) An effective oral combination in advanced relapsed Hodgkin’s disease prednisolone, etoposide chlorambucil and CCNU. Cancer Chemother. Pharmacol., 26: 301–305.

32. Little R., Wittes R.E., Longo D.L., Wilson W.H. (1998) Vinblastine for recurrent Hodgkin’s disease following autologous bone marrow transplant. JCO, 16(2): 584–588.

33. Wong Kam Hung (2007) Palliative radiotherapy and palliative chemotherapy. 4 th Hong Kong Palliative Care Symposium: HKSPM Newsletter, 1–2: 12–14.

34. Chan E.K., Fung S., Gospodarowicz M. et al. (2011) Palliation by low-dose local radiation therapy for indolent non-Hodgkin lymphoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 81(5): 781–786.

35. Goda J.S., Massey C., Kuruvilla J. et al. (2012) Role of salvage radiation therapy for patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma who failed autologous stem cell transplant. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.; 84(3): 329–335.

Паліативна хіміотерапія при лікуванні пацієнтів із рефрактерними та рецидивними формами неходжкінських лімфом і лімфоми Ходжкіна

І.А. Крячок, І.Б. Титоренко, Т.В. Кадникова, Я.В. Пастушенко, О.М. Алексік, К.С. Філоненко, Є.В. Кущевий, К.О. Ульянченко, Т.В. Скрипець

Національний інститут раку, Київ

Резюме. Основна роль у паліативному лікуванні хворих онкологічного профілю належить лікарській терапії, характер якої більшою мірою лікувальний, аніж симптоматичний, що дозволяє продовжити життя пацієнтів на місяці чи навіть роки. Клінічні дослідження демонструють певне поліпшення якості життя і виживаності за допомогою паліативної хіміотерапії при неходжкінських лімфомах і лімфомі Ходжкіна. У відділенні онкогематології Національного інституту раку проведено вивчення ефективності та токсичності поліхіміотерапії за схемою РЕРС у пацієнтів із рефрактерною формою та рецидивом лімфоми Ходжкіна і неходжкінських лімфом, які отримували терапію з паліативною метою.

Ключові слова: неходжкінська лімфома, лімфома Ходжкіна, рецидив, первинно-рефрактерна форма, хіміотерапія, паліативна терапія.

Palliative chemotherapy in patients with refractory and relapsed non-Hodgkin’s lymphomas and Hodgkin’s lymphoma

I.A. Kriachok, I.B. Titorenko, T.V. Kadnikova, Y.V. Pastushenko, O.M. Aleksik, K.S. Filonenko, E.V. Kushchevy, K.O. Ulianchenko, T.V. Skrypets

National Cancer Institute, Kyiv

Summary. The main role of palliative treatment in cancer patients belongs to drug therapy which is more therapeutic than symptomatic and allows to prolong the life of patients for months or even years. Clinical trials show a certain improvements in the quality of life and survival with the help of palliative chemotherapy for non-Hodgkin’s and Hodgkin’s lymphomas. In the hematology department of the National Cancer Institute was studied the toxicity and efficacy of PEPC chemotherapy in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma who were treated with palliative purpose.

Key words: non-Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, relapse, refractory, chemotherapy, palliative treatment.

Адрес:
Титоренко Ирина Борисовна
03022, Киев, ул. Ломоносова, 33/43
Национальный институт рака
E-mail: [email protected]

Therapeutic Options in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma: Part 1. Current Treatment Approaches

Francisco J. Hernandez-Ilizaliturri, MD, Assistant Professor, Lymphoma/Myeloma Service
Myron S. Czuczman, MD, Chief, Lymphoma/Myeloma Service, Departments of Medicine and Immunology, Roswell Park Cancer Institute Buffalo, New York
Опубликовано: ONCOLOGY. Vol.23 No.6

Добавление ритуксимаба к системной химиотерапии повысило эффективность, беспрогрессивную и полную выживаемость пациентов с недавно диагностированной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL). Использование ритуксимаба изменяет биологию и клиническое поведение DLBCL у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной формой. Основываясь на ретроспективных исследованиях, становится очевидно, что группа пациентов с резистентными или рецидивирующими лимфомами после терапии ритуксимабом и химиотерапии представляет собой особую группу с более высокой степенью сопротивления химиотерапии по сравнению с пациентами DLBCL, получающими одну только химиотерапию. Основой терапии «чувствительных» пациентов с вновь рецидивирующей/рефрактерной болезнью продолжает быть химиотерапия спасения с или без ритуксимаба, сопровождаемого высокодозной химиотерапией высокой дозы и аутологичной трансплантацией стволовой клетки. Пациенты, которым высокодозная химиотерапия противопоказана, могут извлечь выгоду из растущего числа режимов, объединяющих новые препараты с многообещающей активностью и управляемой токсичностью. Авансы в биотехнологии привели к развитию биомаркеров, используемых для классификации или стратификации риска у пациентов с DLBCL. Этот обзор, состоящий из двух частей, суммирует варианты терапии для пациентов с вновь рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.

Согласно опубликованной статистике, в 2008 г. были диагностированы приблизительно 66 120 новых случаев неходжкинской лимфомы (НХЛ), и 19 160 пациентов с лимфомой умерли от своей болезни, несмотря на доступные в настоящее время методы лечения . Диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), самый распространенный тип НХЛ, имеет агрессивное клиническое течение и может быть далее разделена на подгруппы с различными биологическими особенностями и прогнозами .

Таргетные методы лечения, такие как моноклональные антитела (ритуксимаб), были выработаны в ответ на потребность в новых схемах лечения с лучшей эффективностью и более терпимой токсичностью, чем связанные с ранее доступной «только химиотерапией». Объединение ритуксимаба (R) со стандартными дозами циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона (R-СНОР) позволило достичь более высокой эффективности, беспрогрессивной и общей выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией (СНОР) у пациентов с DLBCL. Многочисленные рандомизированные клинические испытания, оценивая эффективность добавления ритуксимаба к стандартному СНОР и СНОР-подобным курсам, продемонстрировали, что химиоиммунотерапия R-СНОР приводит к частоте полного ответа (CR) между 75% и 88%, и 5-летней выживаемости между 50% и 80% .

В то время как клиническая выгода добавления ритуксимаба к СНОР и СНОР подобным курсам при первичной терапии DLBCL является несомненной, необходимо переоценить ранее принятые биомаркеры ответа (то есть, выражение Bcl-2, Международный Прогностический Индекс и т.д.) и ответить на вопрос: как лечить тех пациентов, которые не в состоянии ответить или рецидивируют после инициальной химиоиммунотерапии? Другими словами, R-СНОР не только улучшил выживаемость у пациентов с DLBCL, но также изменил биологию и ответ на последующую терапию для пациентов с резистентной/рецидивирующей DLBCL. Есть всевозрастающая потребность далее характеризовать механизмы, которыми DLBCL развивает сопротивление к ритуксимабу и цитостатикам, для попытки лучше проектировать стратегии преодоления резистентности.

Пациенты с резистентной DLBCL представляют гетерогенную группу с различными молекулярными особенностями. У тех, которые имели первично-резистентную форму, мы были не в состоянии значительно улучшить результат лечения, несмотря на введение ритуксимаба в схемы терапии спасения или начальной терапии. Различия в клиническом поведении и терапевтическом ответе пациентов с GBC и non-GBC DLBCL в значительной степени неизвестны. Эта статья суммирует старые и новые подходы в лечении пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.

Высокодозная химиотерапия с поддержанием аутологичными стволовыми клетками

Роль высокодозной химиотерапии (HDC) с поддержанием аутологичными стволовыми клетками (ASCS) в лечении рецидивирующей/рефрактерной DLBCL была подтверждена III фазой международного рандомизированного клинического исследования PARMA . В этом протоколе пациентам с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL было проведено по два цикла химиотерапии спасения с последующей рандомизацией на цитарабин/платино-содержащие курсы или их комбинацию с ASCS. Результаты этого исследования продемонстрировали, что пятилетние свободная и общая выживаемость в группе с трансплантацией составляли 46% и 53%, по сравнению с 12% и 32%, соответственно, при проведении только химиотерапии.

Основываясь на этих результатах, химиотерапия спасения, сопровождаемая HDC-ASCS, была принята как стандарт лечения для пациентов с DLBCL. Последующая работа сосредоточилась на определении прогностических факторов - кто из пациентов наиболее вероятно извлечет выгоду из HDC-ASCS .

Д-р Alejandro Martin сообщил (по результатам исследования GEL/TAMO) о выводах ретроспективного анализа влияния ритуксимаба на эффективность лечения в комбинации с ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цитарабин, цисплатин) у пациентов с DLBCL как терапии спасения . Было изучено 163 пациента с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL, которые получили R-ESHAP как терапию второй линии, 94 из которых ранее получали ритуксимаб в первой линии (R+) против 69, кто получил одну только химиотерапию (R-).

При одномерном анализе эффективность была выше среди пациентов, которые не были ранее пролечены ритуксимабом, но это наблюдение не подтверждалось при многомерном анализе. R-ESHAP произвел полный ответ в 67%, и 37% ранее получали R-СНОР, против 81% и 56% для пациентов, ранее имевших СНОР (P=.045, P=.015 соответственно). Кроме того, и частота выживаемости без прогрессирования в течение 3 лет были значительно выше для пациентов в группе R– (57% и 64%), по сравнению с теми в R+ группе (38% и 17%; P<.0001 и P=.0005 соответственно). Тот же самый процент пациентов в обеих группах подвергся последующей HDC-ASCS. В мультивариантном анализе предшествующее использование ритуксимаба, как находили, было предвещающим индикатором худших показателей общей и беспрогрессивной выживаемости .

Результаты этого ретроспективного исследования предлагают, чтобы у пациентов DLBCL, которые рецидивируют или не дают ответа на терапию ритуксимабом/химиотерапию, была «более стойкая к терапии» ризидуальная болезнь. Это наблюдение подчеркивает потребность в дальнейшем изучении и определении клеточных и молекулярных механизмов, за счет которых развивается резистентность.

С другой стороны, сомнительно, может ли ритуксимаб увеличить противоопухолевую активность системной химиотерапии в терапии спасения или до какой степени использование HDC-ASCS улучшает результаты лечения у пациентов, получавших R-CHOP. Две группы исследователей показали улучшение эффективности, добавляя ритуксимаб к таким режимам спасения как, чтобы спасти режимы, такие как ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид) или DHAP (дексаметазон, «высокие» дозы цитарабина, цисплатинвысокая доза cytarabine, цисплатин) . Однако большинство пациентов, включенных в эти испытания, не были ранее пролечены ритуксимабом на начальном этапе.

Исследование GELA сообщает об анализе длительно живущих 202 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL после R-CHOP или СНОР. Все 202 пациента подверглись химиотерапии спасения; 31 получили ритуксимаб-содержащие режимы (22 ранее лечились СНОР и 9 с R-СНОР). Пациенты продемонстрировали 2-летнюю полную выживаемость 58%, в противоположность 24%, получавшим только химиотерапию (P=.00067). Хотя числа были маленькими, интересно заметить, что выгода добавления ритуксимаба к режиму спасения была статистически существенной только для тех, кто получал СНОР на начальном этапе лечения. Учитывая чрезвычайно незначительное количество пациентов в группе ритуксимаб-содержащей терапии спасения, ранее получавшей R-СНОР (n=9 пациентов), никакие определенные выводы не могут быть сделаны.

Выбору химиотерапии спасения после неудачи схемы R-СНОР посвящено мультицентровое исследование III фазы, Совместное Испытание по рецидивирующей Агрессивной Лимфоме (CORAL). Кроме того, это исследование нацелено на определение роли, если таковая вообще имеется, поддерживающей терапии ритуксимабом после HDC-ASCS. В этом исследовании пациенты с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL после индукции R-СНОР рандомизируются, чтобы получить три цикла R-ICE или R-DHAP, а затем высокодозную химиотерапию в режиме BEAM и ASCS. Впоследствии пациенты рандомизированы на поддерживающую терапию ритуксимабом или наблюдение. Исследование зарегистрирует в общей сложности 400 пациентов, которые будут стратифицированы:

1. Предшествующая терапия ритуксимабом.
2. Время до рецидива (то есть в течение 12 месяцев или спустя 12 месяцев после начальной терапии).
3. Первично-резистентная болезнь.

Недавно исследователи сообщили о временном анализе относительно 200 пациентов, которые продемонстрировали, что факторы, затрагивающие 2-летнюю без событийную выживаемость, включали IPI 0 или 1 против выше (56% против 39% соответственно; P=.0084); рецидивирование спустя <12 месяцев после завершения терапии первой линии (36% против 68% соответственно; P<.001); и предшествующее использование ритуксимаба (34% против 66% соответственно; P<.001) . Предварительные результаты исследования CORAL утверждают прогнозирующую ценность IPI для рецидива, время до его наступления и влияние ретуксимаба на образование «стойкого фенотипа» к терапии стандартными режимами спасения. Заключительные результаты этого исследования с нетерпением ожидаются, чтобы определить более эффективный режим спасения и потенциальную роль ритуксимаба в поддержке после HDC-ASCS при рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.

Терапия спасения

Цель режимов спасения состоит в том, чтобы достигнуть максимальной опухолевой циторедукции перед проведением HDC-ASCS . Единственное предполагаемое рандомизированное испытание фазы III – продолжающееся исследование CORAL . В то время как результаты этого международного исследования будут служить справочником по отбору лучших двух режимов спасения, оптимальная терапия второй линии для рецидивирующей/рефрактерной DLBCL потребует дополнительного исследования. Вообще, в настоящее время, выбирая оптимальный режим спасения для индивидуальных пациентов, мы считаем режимы связанными с более высокой частотой CR, низкой гематологической и негематологической токсичностью и дающими ограниченное повреждение стволовых клеток, а также рабочий статус пациента и коморбидность.

В зависимости от используемых агентов, химиотерапия спасения может быть разделена на две группы: платин-содержащие схемы и не содержащие платину. Вообще, основанные на платине режимы спасения приводят к более высокой эффективности, но предполагают более высокую гематологическую и негематологическую токсичности, чем не содержащие платину режимы. Основанные на платине режимы предпочтительны у пациентов, которые являются кандидатами на HDC-ASCS, а не использующие платину используются чаще у больных с рецидивами после трансплантации, пожилых пациентов, которые не являются кандидатами для HDC-ASCS из-за возраста и/или коморбидного статуса.

Основанные на платине режимы при рецидиве DLBCL

Антиопухолевые эффекты цисплатина, карбоплатина и оксиплатина при В-клеточных лимфомах были продемонстрированы в преклинических и клинических исследованиях. Цисплатин был экстенсивно изучен в комбинации с высокой дозой цитарабина или гемцитабина на основе режимов, таких как DHAP, ESHAP, GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин) с или без ритуксимаба у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной лимфомах . Кроме того, карбоплатин был объединен с ифосфамидом и этопозидом (ICE) с или без ритуксимаба .

Вообще, основанные на платине режимы дают возможность получения ответа в пределах от 43% до 82% и частоту CR 16-61%. Успешная мобилизация стволовых клеток периферической крови была зарегистрирована у большинства пациентов, являющихся кандидатами на аутологичную трансплантацию. Однако эти режимы спасения связаны с существенной гематологической токсичностью (3-4 степени) и негематологической токсичностью (1-2 степени). Нейтропения 3-4 степени происходит в 50-70% случаев, тромбоцитопения 3-4 степени наблюдается от 30% до 90%, и от 40% до 70% пациентов требуют, по крайней мере, однократной трансфузии эритроцитарной массы. О госпитализации в период нейтропенической лихорадки сообщали 10-20% . Кроме того, негематологическая токсичность, отмеченная с цисплатиновыми, включает почечную дисфункцию, сердечную токсичность (только ифосфамид-содержащий режимы), нейротоксичность (ифосфамид-содержащий режимы) и мозжечковую токсичность (высокие дозы цитарабина, <5% случаев). Недавно несколько исследований оценили возможность замены цисплатина/карбоплатина на оксалиплатин, учитывая его более благоприятный профиль токсичности. Однако до настоящего времени никакие существенные изменения в противоопухолевом эффекте или профиле токсичности доступных в настоящее время режимов спасения не были продемонстрированы этой стратегией .

«Не платин-содержащие» режимы спасения

Ранее четыре не содержащих платины режима использовалось, прежде всего, в схеме спасения в качестве кондиционирования перед высокодозной химиотерапией и ASCS. Антиопухолевая активность режимов, таких как MINE (метилпреднизолон, ифосфамид, митоксантрон, этопозид), IVAD (ифосфамид, этопозид, цитарабин, дексаметазон), IEV (ифосфамид, эпирубицин, этопозид) и Mini-BEAM (бусульфан, этопозид, цитарабин, мелфалан), была сопоставима наблюдаемым основанным на платине режимам . Эффективность при рецидивирующей/рефрактерной DLBCL любого из этих четырех режимов у не получавших ранее ритуксимаб изменялась от 64% до 75%, с профилями безопасности, подобными таковыми при содержащих платину режимах .

Использование этих режимов со временем снижалось по нескольким причинам, включая: ограничение использования антрациклинов для пациентов, которые ранее получали CHOP/R-CHOP из-за кардиотоксичности; отказ от мелфалана, чтобы «защитить» стволовые клетки; уменьшение негематологической токсичности при использовании ифосфамида.

Обычно используются не содержащие платины режимы, прежде всего основанные на гемцитабине. Эти режимы хорошо переносятся пожилыми пациентами. О 3-4 степени нейтропении и тромбоцитопении сообщали только у 20% и 10-25% пациентов соответственно .

Другая стратегия, используемая другими исследователями, состоит в том, чтобы изменить список ранее используемых агентов. Хороший пример этого подхода – развитие инфузионного EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин) режима, с или без ритуксимаба. Wilson и другие продемонстрировали, что EPOCH был очень эффективен (74% OR, с 24%-ным CR) при вновь рецидивирующей/рефрактерной агрессивной НХЛ, с приемлемым профилем токсичности. Уровень сердечной токсичности был чрезвычайно низок (3%) несмотря на то, что у 94% пациентов было предшествующее лечение с антрациклином . О подобной противоопухолевой активности сообщили Jermann с соавторами, использовавшие схему R- EPOCH .

Ритуксимаб в терапии спасения

Роль ритуксимаба в комбинации с системной химиотерапией в терапии спасения не была определена так четко, как для инициального лечения пациентов с DLBCL. Клиницисты предположили, что добавление ритуксимаба может привести к лучшему контролю за болезнью, чем одна только химиотерапия у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL, не увеличивая токсичность. Две группы исследователей недавно обратились к этому вопросу: одна команда проверяла эффективность ритуксимаба в комбинации с ICE (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC), а другая оценивала комбинацию ритуксимаба плюс DHAP-VIM (этопозид, ифосфамид, метотрексат) (Нидерландско-Бельгийская Совместная Группа, HOVON) .

Исследование HOVON было проспективным рандомизированным исследованием III фазы, тогда как исследование MSKCC сравнило результаты R-ICE при терапии спасения с историческими результатами при ICE. Результаты этих исследований продемонстрировали, что дополнение ритуксимаба, кажется, улучшает различные результаты лечения, не увеличивая существующую токсичность. Кроме того, у использования ритуксимаба в комбинации с химиотерапией спасения не было негативного воздействия на сбор стволовых клеток периферической крови. Важно отметить, что большинство пациентов, зарегистрированных в MSKCC и HOVON, первоначально получали схему СНОР или СНОР и, возможно, имели различную чувствительность опухоли к R + режимам спасения.

Недавно изданные группой GEL/TAMO данные позволяют предположить, что R-ESHAP, кажется, более выгоден для ритуксимаб-нативной рецидивирующей/резистентной DLBCL. Это ретроспективное исследование, сравнивающее эффекты терапии до эры ритуксимаба и ответов на R-ESHAP, предположило, что рецидивирующие пациенты более резистентны к лечению . Мы с нетерпением ожидаем результатов исследования результатов CORAL для определения роли ритуксимаба в терапии спасения .

Подготовил А.В. Колганов

Литература:

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 58:71-96, 2008.
2. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 403:503-511, 2000.
3. Coiffier B, Lepage E,. Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus ритуксимаба compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346:235-242, 2002.
4. Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus ритуксимаба versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: A randomized controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 7:379-391, 2006.
5. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 333:1540-1545, 1995.