профилактики и лечения СКН позволяют достоверно уменьшить процент вовлечения в патологический процесс кишечника, а у пациентов с уже имеющимся СКН, в более ранние сроки восстановить пропульсивную способность кишечника и нормализовать кишечную микрофлору.

ЛИТЕРАТУРА

1. Андрющенко Л. В., Куновський В. В., Андрющенко В. П. Клинические и патоморфологические проявления синдрома недостаточности кишечника в течение острого некротического панкреатита. - Харювська хiрургiчна школа, 2010. - № 3 (41). - С. 5-7.

2. Бутова Е. Н. Оптимизация диагностики и лечения нутритивной недостаточности у больных с хроническим панкреатитом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Ростов н/Д., 2010. - С. 27.

3. Власов А. П., Шибитов В. А., Гераськини В. С. и др. // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2. - С. 271-275.

4. Ермолов А. С. Попова Т. С., Пахомова Г. В. и др. Синдром кишечной недостаточности в неотложной

абдоминальной хирургии (от теории к практике) - М., 2005. - 460 с.

5. Колесник И. П. // УкраЫський Журнал Жрургп., 2012. - № 1. - С. 121-125.

6. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине. - М: ГЭОТАР-МЕД. - 2003. - 144 с.

7. Савельев В. С., Петухов В. А., Каралкин А. В. и др. // Трудный пациент. - 2006. - Т 3, № 4. - С. 30-37.

8. Тропская Н. С. Механизмы послеоперационных нарушений моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки и их фармакологическая коррекция: автореф. дис. ... докт. биол. наук. - М., 2009. - С. 48.

9. Besselink M. G., van Santvoort H. C., Renooij W., et al. // Ann Surg. - 2009. - Vol. 250, № 5. - Р 712-719.

10. Sharma M., Sachdev V., Singh N., et al. // Trop Gastroenterol. - 2012. - Vol. 33, № 1. - Р 45-50.

Контактная информация

Климович Игорь Николаевич - д. м. н., доцент кафедры госпитальной хирургии, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: [email protected]

УДК 615.45-001.8:616.12-008.331

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

ПО ДАННЫМ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Н. В. Рогова, Е. В. Коровина, Е. И. Первий, М. В. Леонова

Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами аллергологии ФУВ,

клинической фармакологии ФУВ;

Российское общество клинических исследователей;

Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова

В результате проведенного эпидемиологического исследования установлены факторы, позволяющие повысить эффективность антигипертензвиной терапии и комплаентность больных с артериальной гипертензией, жителей Волгограда.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, комплаентность, анкетирование пациентов, эпидемиологическое исследование.

EVALUATION OF THE EFFICACY OF PHARMACOTHERAPY OF ARTERIAL HYPERTENSION ON THE BASIS OF A PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDY

N. V. Rogova, E. V. Korovina, E. I. Perviy, M. V. Leonova

The epidemiological study revealed the factors which may increase the effiacy of antihypertensive therapy and compliance

of patients with arterial hypertension living in Volgograd.

Key words: arterial hypertension, compliance, survey of

При отсутствии комплаенса со стороны пациентов даже строгое следование врачами стандартам при назначении антигипертензивной терапии не приводит к улучшению результатов лечения артериальной гипертензии (АГ). Именно соблюдение рекомендаций врача, осознанное отношение к своему состоянию и

patients, epidemiological study.

самоконтроль приводят к хорошему результату. Школы по артериальной гипертензии во многом позволяют решить проблемы с комплаентностью пациентов. Однако результаты лечения АГ в нашей стране еще не достаточно успешны. Несмотря на широкое внедрение в практику врачей национальных рекомендаций по

Выпуск 2 (50). 2014

ведению таких больных и высоким процентом охваченных лечением пациентов с АГ (более 50 %), эффективность антигипертензивной терапии, определяемая по достижению целевого уровня артериального давления (АД менее 140/80 мм рт. ст), составляет всего

21,5 % в РФ . Мы поставили задачей изучить факторы, влияющие на приверженность пациентов к лечению АГ.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучить факторы, влияющие на комплаенс больных АГ, жителей Волгограда, изучить структуру получаемых антигипертензивных препаратов (АГП) этими больными, оценить, по данным анкетирования пациентов, эффективность получаемой ими антигипертензивной терапии в реальной клинической практике и степень ее соответствия современным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению АГ.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа была выполнена в дизайне простого одномоментного проспективного описательного эпидемиологического исследования в рамках всероссийского фармакоэкоэпидемиологического исследования «Первое исследование фармакоэпидемиологии артериальной гипертонии, ограниченное Россией» (ПИФАГОР IV). Проведено анкетирование 200 пациентов с АГ с помощью специальных анкет, разработанных на кафедре клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, которые содержали 22 актуальных вопроса по фармакотерапии артериальной гипертензии. Статистический анализ проводился с помощью Microsoft Office Excel 2007 г.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 200 опрошенных пациентов мужчины составили 23 %, женщины 76 %, не указали пол 1 %. Средний возраст опрошенных больных составил (59 ± 1,2) лет, что согласуется со среднестатистическими данными по Российской Федерации (РФ), где средний возраст составляет 58,3 года . Все анкеты были заполнены больными в помещениях лечебно-профилактических учреждениях Волгограда после планового визита пациента к терапевту/кардиологу. Из 200 опрошенных пациентов получили анкету у терапевта - 72 % больных, 25 % -

у кардиолога, 3 % - у специалистов другого профиля. Полученные данные свидетельствуют о том, что в нашем городе большая часть больных с АГ наблюдается у врачей-терапевтов, что согласуется с данными эпидемиологических исследований в среднем. Так, по России 52 % больных с АГ наблюдаются у терапевтов, а 39 % у кардиологов. Анализ длительности течения АГ показал, что 12 % наших больных имеют стаж заболевания менее 1 года, 45 % больных-более 10 лет, что согласуется со средними данными по России: стаж менее 1 года имеют в среднем 6 % больных АГ, более 10 лет-39 % больных . Полученные результаты свидетельствуют о более частом выявлении больных АГ в городе Волгограде на раннем этапе развития болезни. При анализе информированности больных о наличии у них факторов риска установлено, что 86 % опрошенных пациентов информированы о наличие у них факторов риска, 14 % - не знают о них. Для сравнения, по данным эпидемиологических исследований в России, осведомленность о факторах риска среди больных составляет около 87 %, что согласуется с нашими данными. По количеству факторов риска больные распределились следующим образом: отсутствие факторов риска -

14.6 %, 1 фактор риска имеют 50,3 % опрошенных, сочетание 2 факторов риска - 27,5 %, 3 - 6,5 %. Чаще всего из факторов риска встречается избыточная масса тела - в 50,2 % случаев, гиперхолестеринемия - в 28,9 %, сахарный диабет - у 17,6 % опрошенных. При анализе наличия сопутствующей патологии установлено, что 81 % опрошенных больных информированы о них, а 19 % не знают. Так, 1 осложнение имеют 40,1 % опрошенных, 2 - 27,1 %, 3 - 17,9 %, 4 и более -

14.7 % больных с АГ. Чаще всего среди осложнений встречаются гипертонические кризы - в 32,8 % случаев, ишемическая болезнь сердца - в 28,1 %, хроническая сердечная недостаточность - в 21,7 % случаев (табл.).

По данным анкетирования больных с АГ была проанализирована частота обращения их к врачу в реальной практике. Было выявлено, что ежемесячно посещают врача 18 % опрошенных, 1 раз в 3-6 месяцев - 36 %, отказываются от посещения врачей - 13 % больных с АГ. Данная ситуация демонстрирует относительно высокую мотивацию пациентов к лечению АГ, однако процент пациентов, не посещающих врача, остается довольно большим, что может способствовать низкой эффективности лечения АГ. Нами также была проанализирована цель

Информированность больных АГ о наличии факторов риска и осложнений АГ

Осложнения АГ Частота, % Факторы риска Частота, %

Гипертонический криз 32,8 Избыточная масса тела 50,2

Стенокардия 24,3 Г иперхолестеринемия 28,9

Сердечная недостаточность 21,7 Сахарный диабет 17,6

Инфаркт миокарда 3,8 Подагра 3,3

Инсульт 4,4

Почечная недостаточность 5,3

Кровоизлияние в сетчатку глаза 7,6

Выпуск 2 (50). 2014

посещения врача. Было установлено, что по одному поводу обращаются 70,5 % опрошенных, по двум - 17 %, по трем - 11,5 %, по четырем - 1 % опрошенных больных. При определении значимости каждой цели посещения врача было установлено, что 43,9 % больных обращаются для получения рекомендаций по лечению,

28.6 %-для проведения плановых исследований (электрокардиограммы и др.), 10,7 %-для контрольного измерения АД, 5,7 % - для получения направления на госпитализацию и 6,9 %-для получения больничного листа. Таким образом, подавляющее большинство больных с АГ считают важным правильно следовать рекомендациям врача при приеме лекарственных средств. Также по результатам анкетирования больных мы оценили значимость и характер рекомендаций, которые врачи дают пациентам. Так, 86 % больных получили рекомендации по лечению АГ, 14 % опрошенных отмечали, что врач не дал рекомендаций по лечению. При оценке структуры врачебных рекомендаций выявлено, что 5 различных рекомендаций по лечению получают 34,3 % опрошенных, 4 - 12,2 %, 3 - 20,9 %, 2 - 18,9 %, 1 - 14 % больных АГ При определении основных акцентов во врачебных рекомендациях было установлено, что рекомендации, касающиеся времени приема АГП получают 27,3 % опрошенных, тактики поведения больного при повышении АД - 21,4 %, об очередности приема АГП - 19,4 % больных АГ, о связи ЛС с приемом пищи - 19 %. При оценке качественного и количественного состава АГП выявлено следующее: доля пациентов, постоянно принимающих АГП - 80 % больных, принимающих АГП по потребности - 13,5 %, не принимающих АГП-6,5 %. По результатам анкетирования было выявлено, что для лечения АГ в качестве гипотензивных препаратов пациенты получают 6 назначенных им основных классов препаратов. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) принимают 37,3 % опрошенных больных, р-адреноблокаторы - 17,8 %, диуретики -24,9 %, антагонисты кальция - 6,5 %, антагонисты рецепторов ангиотензина II (АТИ) принимают 12,4 % проанкетированных больных с АГ, препараты с центральным механизмом действия: агонисты имидазо-линовых рецепторов указали 0,3 % пациентов и альфа-адреноблокаторы - 0,8 % больных с АГ. Все 5 групп препаратов одновременно принимают 1 % больных, 4 группы препаратов - 3,5 %, 3 группы АГП - 19 %, 2 группы - 40 %, 1 группу АГП - 31,5 %. Можно отметить, что назначение основных групп антигипертензивных препаратов соотносится с современными стандартами лечения АГ . Структура принимаемых пациентами с АГ ингибиторов АПФ представлена 6 международными непатентованными наименованиями (МНН), всего 20 торговых наименований. Основная доля принадлежит Эналаприлу - 53,97 %, Периндоприл принимают

16.7 % опрошенных, Лизиноприл - 15 % опрошенных больных. Можно отметить, что в РФ зарегистрировано 11 МНН ингибиторов АПФ, а в городе Волгограде больные из них принимают только 6. В целом структура инги-

биторов АПФ соответствует клиническим рекомендациям, тем не менее, 8,7 % опрошенных больных по-прежнему используют Каптоприл для длительной терапии АГ, что не соответствует в полной мере клиническим рекомендациям . Среди класса р-адреноблокаторов принимают 4 препарата (МНН), из них чаще всего принимают Бисопролол - 70 % опрошенных больных, МетопрололSR - 16,67 % больных, Атенолол-6,7 %, Пропранолол - 1,67 % больных с АГ. Данная картина соответствует современным клиническим рекомендациям по лечению АГ и является отражением последних данных о неблагоприятных отдаленных эффектах Ате-нолола при лечении АГ в сравнении с другими АГП и повышении роли Бисопролола и Метопролола СР в лечении пациентов с АГ и сопутствующей сердечной недостаточностью. Класс диуретиков, по данным опроса больных, представлен 4 препаратами (МНН), всего больные получают 13 торговых наименований. Индапамид принимают 80,9 % опрошенных больных, Гипотиазид - 19 % опрошенных. Следует обратить внимание, что Ги-потиазид применяется только в виде фиксированных комбинаций. В группу диуретических средств, получаемых пациентами с АГ, попали такие препараты, как Тора-семид и Верошпирон, которые не относятся к рекомендуемым для лечения АГ, но могут быть назначены больным с сопутствующей сердечной недостаточностью . Класс антагонистов кальция был представлен лишь 2 препаратами (МНН) и 7 торговыми названиями. При этом 90,9 % опрошенных принимают Амлодипин для длительной терапии АГ. Антагонист кальция короткого действия, Нифедипин, использую лишь 9,1 % опрошенных больных. Неожиданным оказался факт, что никто из проанкетированных больных с АГ не указал Верапамил и Дил-тиазем для длительной терапии АГ. Среди препаратов класса антагонистов рецепторов ангиотензина II проанкетированные больные получают в основном Лозартан, который принимают как в монотерапии, так и в виде фиксированных комбинаций. Среди больных, принимающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, Лозартан получают 95,34 % больных, остальной процент приходится на Кандесартан и Валсартан. Среди пациентов, получающих препараты с центральным механизмом, 75 % больных принимают Адельфан. Агонисты имидазолиновых рецепторов используют лишь 25 % больных с АГ. Был проведен анализ обеспеченности больных АГП и их доступности, что также изучалось при анкетировании пациентов. Так, 82 % опрошенных больных покупают АГП за полную стоимость в аптеках, 7,5 % - со скидкой, 7,5 % - покупают родственники. На вопрос о количестве ежемесячных расходов на приобретение АГП 36,5 % больных назвали сумму до 500 р. Однако 21 % опрошенных пациентов вынуждены расходовать на АГП более 1000 р. в месяц. Таким образом, большинство пациентов могут приобретать в основном препараты-генерики . Оценка эффективности антигипертензивной терапии и компла-ентности пациентов проводилась по уровню АД.

Выпуск 2 (50). 2014

На момент заполнения анкеты целевой уровень АД (<140/90 мм рт. ст.) имели только 43 %, что отражает низкую эффективность лечения АГ в реальной клинической практике. Среди этих пациентов доля больных, достигших целевого Ад на фоне монотерапии, составила 37 %, на фоне комбинации из двух АГП - 39,5 % и из 3- и 4-компонентной комбинации АГП - 23,25 % опрошенных. Самооценка больными эффективности проводимого лечения показала, что 62,5 % из опрошенных считают свое лечение эффективным (хотя из них целевого уровня АД достигли только 30,5 % пациентов с АГ), 31 % - малоэфективным и лишь 6 % указывают на отсутствие эффективности или лечения в целом . Не менее важным для достижения эффективности лечения АГ является умение больных проводить самоконтроль уровня АД. Среди опрошенных пациентов с АГ 85,5 % самостоятельно измеряют АД с помощью автоматического (65,5 %) и простого (20,5 %) тонометра; 7 % пациентов обращаются за помощью к родственникам. Однако 4 % больных не контролируют АД в домашних условиях. Высокий процент пациентов, контролирующих АД, может свидетельствовать о доступности и простоте использования автоматических тонометров, улучшении просветительной работы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное эпидемиологическое исследование показало, что среднестатистический больной с АГ в Волгограде - это женщина 59 лет, с 10-летним стажем АГ, имеющая 1 осложнение, которая 1 раз в 3-6 месяцев наблюдается у врача-терапевта. Этот человек, в основном, высоко мотивирован следовать рекомендациям своего врача. Этот пациент получает 2-компонентную терапию из ингибиторов АПФ и диуретика. Выяв-

ленные нами в результате исследования факторы, снижающие эффективность антигипертензивной терапии, могут быть легко устранимы. Таким образом, результаты нашего исследования позволяют улучшить качество оказания первичной медико-санитарной помощи больным с АГ-жителям Волгограда.

ЛИТЕРАТУРА

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). 2010 г.

2. Леонова М. В., Белоусов Д. Ю., Штейнберг Л. Л. и др. // Consilium Medicum. Системные гипертензии. - 2010. - № 1. - С. 33-39

3. Петров В. И., Лопатин Ю. М., Недогода С. В. и др. // Артериальная гипертензия. - 2001. - Т 7. - № 1. - С. 37.

4. Рогова Н. В., Коровина Е. В., Первий Е. И. и др. // Вестник ВолгГМУ. - 2013. - № 4 (48). - С. 16-18.

5. Рогова Н. В., Островская В. О., Стаценко В. И. и др. // Вестник ВолгГМУ. - 2011. - № 2 (38). - С. 53-55.

6. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 4. - С. 34-35.

Контактная информация

Коровина Елизавета Викторовна - аспирант кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической аллергологии ФУВ, клинической иммунологии ФУВ, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: [email protected]

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Рациональная фармакотерапия артериальных гипертензий

Академик РАМН, профессор Л.И. Ольбинская, к.м.н. Т.Б. Андрущишина
ММА имени И.М. Сеченова

Гипертоническая болезнь остается наиболее распространенным (более 20% населения) сердечно–сосудистым заболеванием. Данные Фремингемского исследования показали прямую зависимость артериальной гипертензии (АГ) и риска развития инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Эффективная антигипертензивная терапия уменьшает риск развития перечисленных заболеваний. По данным мета–анализа многочисленных исследований показано, что снижение систолического АД (САД) на 12–13 мм рт. ст. приводит к достоверному уменьшению риска сердечно–сосудистых осложнений на 21–37% .

Широкое распространение АГ и ее роль в развитии сердечнососудистых осложнений определяет актуальность проведения своевременной и адекватной антигипертензивной терапии.

Довольно часто пациенты, имеющие повышенное артериальное давление (АД), чувствуют себя хорошо, и многие люди всерьез полагают, что лечение АГ необходимо проводить только при плохом самочувствии. Однако, как показали эпидемиологические исследования, 70% лиц, перенесших мозговые инсульты, страдали мягкой формой АГ. Неблагоприятными прогностическими факторами при АГ являются мужской пол, начало заболевания в молодом возрасте, артериальная гипертония у родственников, сопутствующие метаболические изменения.

Немедикаментозная профилактика АГ

Важную роль играет просвещение больного и обучение самоконтролю АД в домашних условиях. В настоящее время общедоступны памятки, брошюры, посвященные проблеме повышенного АД. Однако немало больных пребывает в заблуждении, полагая что гипертоническую болезнь можно излечить; что при снижении АД можно прекратить лечение; если нет симптомов, то нет болезни; любое изменение самочувствия вызвано изменением АД, поэтому нужно либо принять таблетку, либо пропустить прием...

При лечении АГ необходимо давать больным содержательные рекомендации по изменению образа жизни, питания. Немедикаментозное лечение включает: снижение избыточной массы тела, ограничение потребления алкоголя (не более 30 мл этанола в сутки) и поваренной соли (не более 6 г натрия хлорида), увеличение физической активности (3045 мин ежедневно), прекращение или ограничение курения, аутотренинг и использование седативных препаратов для коррекции эмоциональной сферы и нормализации сна, снижение потребления продуктов, содержащих жиры и холестерин. Выполнение таких рекомендаций позволяет контролировать АД с использованием меньших доз антигипертензивных препаратов.

Медикаментозное лечение

Актуальной проблемой кардиологии остается поиск индивидуального подхода к лечению АГ. Лечение АГ связано с длительным применением лекарственных препаратов. В этой связи сформулированы требования к идеальному антигипертензивному средству, как к препарату, способному при длительном применении эффективно снижать АД, улучшая (не ухудшая) перфузию органов, не изменяя гуморальные реакции и электролитный обмен в организме. При этом медикаментозное лечение должно оказывать положительный субъективный эффект, улучшая качество жизни конкретного пациента. Несомненным преимуществом обладают препараты длительного действия, поскольку в этом случае больной лучше соблюдает режим приема лекарства.

В настоящее время в арсенале врача имеются следующие группы антигипертензивных препаратов:

1. bадреноблокаторы

2. Диуретики

3. Антагонисты кальция

4. Ингибиторы АПФ

5. Антагонисты рецепторов ангиотензина II

6. aадреноблокаторы

7. Центральные симпатолитики.

Каждая из этих групп имеет свои преимущества и особенности применения в клинике внутренних болезней. Существенных различий по антигипертензивному эффекту между группами нет. Есть отличия по частоте и характеру побочных эффектов, а также в доказанности или отсутствии данных, подтверждающих влияние на выживаемость и заболеваемость больных АГ. Препараты всех этих групп можно использовать для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии, однако на выбор препарата влияет множество факторов как клинического, так и социальноэкономического характера. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ предпочтение отдается комбинированной терапии .

bадреноблокаторы

Благодаря широкому фармакодинамическому спектру bадреноблокаторы (БАБ) успешно применяют в клинике с 60х годов, и они являются препаратами первого ряда в лечении АГ. Появление новых представителей этого класса препаратов позволяет расширить область их применения, в частности, при сердечной недостаточности. Доказано положительное влияние БАБ на продолжительность жизни у больных АГ. БАБ остаются одними из основных средств фармакотерапии у молодых людей с гиперкинетическим типом кровообращения. Современные БАБ обладают преимуществом благодаря длительности и кардиоселективности действия .

БАБ различаются между собой в зависимости от селективности действия: b 1 адреноселективные (метопролол, атенолол, бетаксолол) и неселективные (пропранолол, соталол, тимолол, пиндолол, окспренолол), а также по наличию или отсутствию внутренней симпатомиметической активности.

Различия БАБ по растворимости липофильные , гидрофильные , смешанные определяют особенности фармакокинетики. Так, липофильные (метопролол, пропранолол, окспренолол, бетаксолол, тимолол, карведилол) БАБ следует назначать больным с нарушением функции печени в уменьшенных дозах, так как эти препараты метаболизируются печенью. Липофильные БАБ проникают через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает появление таких побочных реакций, как сонливость, вялость, заторможенность. Гидрофильные (атенонол, надолол, ацебутолол) выводятся почками, в связи с чем их следует с осторожностью назначать больным с почечной недостаточностью. Препараты данной группы в минимальной степени проникают через гематоэнцефалический барьер и имеют меньше побочных реакций со стороны ЦНС. Гидро и липофильными свойствами обладают бисопролол, целипролол, пиндолол.

Кроме того, БАБ различаются по продолжительности действия, что позволяет ряд препаратов пролонгированного действия использовать при долгосрочной терапии АГ, а препараты короткого действия (пропранолол, окспренолол) для купирования гипертонических кризов.

Такие специфические эффекты БАБ, как уменьшение автоматизма предсердий и желудочков и снижение атриовентрикулярной проводимости, ограничивают их использование у больных с синусовой брадикардией, с синдромом слабости синусового узла, с нарушением атриовентрикулярной проводимости и требуют ЭКГ-контроля.

Вследствие блокады b 2 адренорецепторов возможно появление таких побочных реакций, как бронхоспазм и неблагоприятные метаболические эффекты (повышение уровня триглицеридов и снижение липопротеидов высокой плотности, уменьшение толерантности к глюкозе, увеличение инсулинрезистентности, повышение уровня мочевой кислоты). У больных с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ) и метаболическим синдромом целесообразно использовать кардиоселективные БАБ (метопролол, атенолол, бисопролол, бетаксолол, небиволол, карведилол) в минимально эффективных дозах или в составе комбинированной терапии .

Диуретики

Фармакокинетические особенности петлевых диуретиков (фуросемид, урегит, буметамид) сделали их незаменимыми в ургентных ситуациях, в частности, при лечении гипертонических кризов (табл. 1). Использование петлевых диуретиков при АГ носит кратковременный характер, поскольку длительное применение сопровождается нарушениями электролитного и метаболического баланса.

Для лечения мягкой формы АГ широко используют тиазидподобные диретики (гидрохлортиазид, индапамид, хлорталидон). Наиболее эффективно сочетание диуретиков с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. В настоящее время известны фиксированные формы таких комбинаций (табл. 2).

Долгое время считали, что использование диуретиков наиболее эффективно при изолированной систолической АГ. Они снижают ударный объем, который способствует развитию систолической гипертензии. По данным крупных клинических исследований (Syst–EUR, SHEP и др.) показано, что при терапии изолированной систолической АГ высокоэффективны диуретики и антагонисты кальциевых каналов. В качестве дополнительных средств могут быть использованы БАБ и ингибиторы АПФ .

Малые дозы гидрохлортиазида и тиазидподобных диуретиков не влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Кроме того, уменьшение экскреции кальция на фоне длительного применения этих препаратов является положительным моментом в лечении женщин, страдающих АГ в постменопаузе. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что индапамидретард не имеет метаболических побочных эффектов у больных с сахарным диабетом, гиперлипидемией и эффективен в плане регрессии гипертрофии.

Калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид, спиронолактон) не имеют самостоятельного значения при лечении АГ, используются только в составе комбинированной терапии. Необходимо осторожное применение этих препаратов в сочетании с ингибиторами АПФ изза опасности развития гиперкалиемии. Необходимо помнить, что использование в пожилом возрасте спиронолактона может вызывать развитие гинекомастии.

Диуретики гораздо дешевле других лекарств, и это достаточно серьезный аргумент в их пользу.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция (АК) представлены лекарственными средствами с различными гемодинамическими эффектами верапамилом и дилтиаземом, вызывающими ритмзамедляющие эффекты, и дигидропиридиновыми производными, стимулирующими симпатоадреналовую систему (табл. 3). В настоящее время широко используются препараты замедленного (SR) и непрерывного (GITS) действия. Пролонгированные формы позволяют уменьшить число побочных эффектов: пролонгированные АК из группы дигидропиридинов (фелодипин, амлодипин, лаципил) не вызывают достоверного увеличения ЧСС.

Благодаря отсутствию неблагоприятных воздействий на метаболический профиль и улучшению функции почек АК занимают достойное место в лечении пожилых больных и больных ХОБЛ.

АК, по данным метаанализа многочисленных исследований, снижают заболеваемость и смертность у больных изолированной систолической АГ и обладают преимуществом у пациентов, страдающих сахарным диабетом . В исследовании НОТ было показано выраженное положительное влияние снижения АД при применении АК фелодипина у больных сахарным диабетом . При диабетической нефропатии АК (верапамил и дилтиазем) оказывают достоверное антипротеинурическое действие.

Ингибиторы АПФ

Широкое применение ингибиторов АПФ (иАПФ) обусловлено особенностями их действия и функциями ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС). Локальный ангиотензин II играет важную роль в развитии структурных изменений при таких патологических процессах, как гипертрофия и ремоделирование миокарда, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз .

Начальный эффект иАПФ обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением активности АПФ, снижением образования ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и некоторому увеличению калия в плазме . Подобно традиционным периферическим вазодилататорам, иАПФ не активируют симпатическую нервную систему и не вызывают рефлекторной тахикардии.

Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), выявляемую у 3060% больных АГ, уже давно принято считать следствием артериальной гипертонии. ГЛЖ является независимым, или, по крайней мере, дополнительным фактором риска развития осложнений у больных АГ. По результатам исследований Danhloff B. и соавт. иАПФ являются наиболее эффективными препаратами, уменьшающими степень гипертрофии миокарда ЛЖ на 1325% .

Положительные свойства иАПФ не исчерпываются их кардиопротективным действием. По экспериментальным и клиническим данным иАПФ могут увеличивать почечный кровоток с одновременным снижением внутриклубочкового давления, что предотвращает или задерживает развитие гломерулосклероза.

По данным исследований ABCD и FACET показано, что для монотерапии АГ у больных сахарным диабетом 2 типа иАПФ более предпочтительны, чем антагонисты кальция длительного действия .

Возможные различия между ингибиторами АПФ обусловлены их фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями.

К иАПФ, содержащим сульфгидрильную группу, относится первый иАПФ каптоприл (табл. 4). Эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, спираприл и др. препараты, относящиеся к иАПФ II поколения, содержат карбоксильную группу, и, как правило, имеют активные метаболиты, что обеспечивает их длительное действие. Фозиноприл (фосфоросодержащий препарат, имеющий активный метаболит фозиноприлат) является иАПФ III поколения. Активным метаболитом спираприла (Квадроприла) является спираприлат. Спираприл и спираприлат выводятся преимущественно с желчью. Печеночный путь элиминации спираприлата делает применение спираприла безопасным у больных с хронической почечной недостаточностью.

Присутствие сульфгидрильной группы обусловливает антиоксидантные свойства. Специфические фармакокинетические различия могут быть связаны с наличием (каптоприл) или отсутствием сульфгидрильной группы, с биотрансформацией in vivo, путем элиминации препарата (почечный – эналаприл, почечно–печеночный – моэксиприл и фозиноприл) и степенью проникновения в ткани. Высокая липофильность обусловливает большие проницаемость, период полувыведения из тканей и длительность действия.

Результаты многочисленных исследований показали, что комбинация иАПФ с диуретиком (гипотиазид или хлорталидон) позволяет увеличить эффективность антигипертензивной терапии, особенно у больных умеренной и выраженной АГ, без ухудшения ее переносимости. При этом возможно снижение суточных доз обоих препаратов. В комбинации с антагонистами кальция иАПФ также показывают хорошую эффективность и переносимость.

При лечении женщин с АГ в менопаузе иАПФ являются наиболее подходящими средствами, поскольку препараты данной группы обладают наиболее схожим с эстрогенами влиянием на РААС. Несмотря на то, что активность РААС убывает с возрастом, ингибиторы АПФ эффективны и у пожилых пациентов, страдающих АГ.

Долгосрочная терапия иАПФ хорошо переносится больными. Побочные эффекты иАПФ можно условно разделить на две группы. В первую группу входят реакции, обусловленные механизмом действия иАПФ: кашель, ангионевротический отек, гипотензия первой дозы, почечная недостаточность. Ко второй относятся результаты воздействия химических составляющих (например, сульфгидрильной группы у каптоприла): снижение вкусовых ощушений, сыпь, протеинурия, нейтропения.

По результатам многочисленных исследований частота появления сухого кашля, развитие которого связывают с уменьшением деградации брадикинина, варьирует от 0,5 до 30% . Разные иАПФ могут в различной степени вызывать кашель у одних и тех же больных. Os I. и соавт. (1994) отметили, что кашель в три раза чаще беспокоил женщин и чаще отмечался у некурящих .

Описаны случаи повышения креатинина сыворотки крови на фоне иАПФ. При повышении креатинина более чем на 40% необходимо отменить иАПФ и провести исследования для исключения патологии почек.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Новые перспективы открываются в связи с использованием в клинической практике группы антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РААС на уровне ангиотензиновых рецепторов 1 типа (АТ 1 рецепторы) для ангиотензина II (AII).

Антагонисты рецепторов AII дают альтернативный путь влияния на РААС посредством взаимодействия с рецепторами. Они не влияют на метаболизм брадикинина и других пептидов, что проявляется хорошей переносимостью терапии и, в частности, достоверно редкими случаями появления кашля. В клинической практике для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности используются блокаторы АТ 1 рецепторов.

Роль рецепторов АТ 2 до конца не установлена. Несмотря на то, что было обнаружено наличие АТ 2 рецепторов в тканях плода, незрелом мозге, ранах кожи и атрезированных фолликулах яичников и предположительно они играют роль в процессах роста и созревания, физиологические функции этих рецепторов остаются неясными. В частности, неизвестна роль АТ 2 рецепторов в регуляции артериального давления. Недавние исследования, выполненные на культурах клеток, показывают, что активация AII рецепторов АТ 2 ингибирует рост клеток эндотелия и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Первым антагонистом АТ 1 , эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В середине 90х годов завершены клинические испытания других блокаторов ангиотензиновых рецепторов. В настоящее время практически все ｫсартаныｻ зарегистрированы в нашей стране (табл. 5).

Антагонисты рецепторов AII нивелируют воздействие ангиотензина на сердечно–сосудистую систему посредством селективной блокады рецепторов АТ 1 . Существует несколько классификаций рецепторов AII: по химической структуре, фармакокинетике, по механизму связывания.

Антагонисты рецепторов АII различаются по наличию или отсутствию активных метаболитов. Вопервых, некоторые антагонисты рецепторов АII сами по себе обладают фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан). Вовторых, другие препараты (кандесартан, цилексетил) становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Наконец, у таких активных препаратов, как лозартан и тазосартан, есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием.

По способности связываться с рецепторами АII блокаторы АТ 1 рецепторов разделяются на конкурентные и неконкурентные. По экспериментальным данным показано, что ирбесартан, валсартан, кандесартан и активный метаболит лозартана (ЕХР3174) действуют, как неконкурентные антагонисты. Эпросартан, лозартан являются конкурентными блокаторами АТ 1 рецепторов. Это значит, что при повышении уровня ангиотензина II в организме (например, в ответ на уменьшение ОЦК) эти препараты теряют связь с рецепторами АТ 1 .

Как оказалось по результатам экспериментальных исследований, у эпросартана (Теветена ) имеется дополнительный механизм вазодилатирующего действия, нехарактерный для других антагонистов АII в терапевтических дозах: он блокирует пресинаптические АТ 1 рецепторы в симпатической нервной системе . Благодаря этому эпросартан тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов.

Гиперурикемия частый симптом, который отмечается у больных АГ. Диуретики иногда вызывают вторичную гиперурикемию и подагру. Лозартан увеличивает экскрецию мочевой кислоты и снижает уровень гиперурикемии. Эти свойства лозартана связаны с одним из его неактивных метаболитов.

В настоящее время продолжается клиническое изучение значимости структурнобусловленных различий между препаратами данной группы, а также долгосрочных эффектов терапии антагонистами рецепторов АII у больных АГ и сердечной недостаточностью.

Антагонисты рецепторов АII показаны больным АГ, у которых эффективное применение иАПФ ограничивается плохой переносимостью. Однако высокая стоимость лечения этими препаратами не позволяет широко использовать их в клинической практике.

aадреноблокаторы

По механизму действия препараты данной группы относятся к периферическим вазодилататорам смешанного действия. В клинической практике для лечения больных АГ в настоящее время используют селективные постсинаптические блокаторы a 1 адренергических рецепторов (празозин, доксазозин), оказывающие гипотензивное действие за счет снижения ОПСС. В отличие от неселективных aадреноблокаторов (пирроксан) при длительной терапии селективными aадреноблокаторами не развивается толерантность, а тахикардия отмечается в редких случаях. Доксазозин отличается от празозина пролонгированным действием. По данным клинических исследований показано благоприятное действие доксазозина на липидный спектр у больных АГ.

Доксазозин в дозах 14 мг однократно в сутки показал хорошие результаты при лечении пациентов, страдающих АГ в сочетании с такими заболеваничми, как бронхиальная астма, сахарный диабет, гипертрофия левого желудочка, подагра, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, а также пожилых пациентов.

Центральные симпатолитики

В настоящее время эти препараты применяются достаточно редко. Центральные симпатолитики вызывают гипотензивный эффект, главным образом за счет понижения активности симпатической нервной системы.

Первое поколение центральных симпатолитиков это резерпин, метилдофа. Эффективность этих препаратов была подтверждена в процессе многолетнего применения. Метилдофа применяется во время беременности, где его безопасность надежно доказана. Однако его необходимо принимать несколько раз в день, и он вызывает у многих больных седативный эффект, иногда отеки.

Ко второму поколению относятся клонидин, гуанфацин, являющиеся агонистами a 2 адренорецепторов центрального действия. Препараты центрального действия часто оказывают седативное действие и вызывают сухость во рту из-за воздействия на a 2 рецепторы. Для этих препаратов характерен синдром отмены.

Третье поколение симпатолитиков центрального действия представлено моксонидином. Он является высокоселективным агонистом имидазолиновых рецепторов, что вызывает подавление симпатической активности и последующее снижение периферического сопротивления в артериолах практически без изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики . Моксонидин обладает слабым сродством к a 2 адренорецепторам, стимуляция которых обусловливает седативный эффект и появление сухости в рту. По результатам клинических исследований не было отмечено случаев привыкания и синдрома отмены. В настоящее время продолжается клиническое изучение экспериментальных данных по благоприятным эффектам моксонидина на регрессию гипертрофии миокарда и функцию почек. Показана эффективность и переносимость комбинированной терапии моксонидина с гидрохлортиазидом. Моксонидин может усиливать действие седативных и снотворных препаратов.

Комбинированная терапия

Традиционная терапия артериальной гипертензии ранее подразумевала ступенчатый подход. При неэффективности монотерапии дозу препарата либо увеличивали, либо переходили к следующей ступени комбинации с другим гипотензивным препаратом. На современном этапе отказались от упрощенной ступенчатой схемы лечения, и рекомендуется индивидуальный подход к лечению больных с АГ. Снизился порог АД, требующий медикаментозного лечения, поскольку показано, что наименьшее количество осложнений наблюдается у больных с уровнем ДАД 83 мм рт. ст., достигнутым в процессе лечения . Как правило, 5070% пациентов для достижения целевого давления нуждаются в комбинированной терапии. В исследовании НОТ было показано, что для достижения целевого уровня АД применение терапевтических комбинаций препаратов потребовалось у 70% больных АГ . Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости без увеличения доз препаратов. Сочетание препаратов с различным механизмом действия также может уменьшить изменения в органахмишенях.

Наиболее рациональные комбинации антигипертензивных препаратов, рекомендованные ВОЗ/МОГ:

БАБ + диуретик

иАПФ + диуретик

антагонисты рецепторов АII + диуретик

БАБ + АК (дигидропиридиновые производные)

БАБ +иАПФ

aадреноблокаторы + БАБ.

Хорошая переносимость медикаментозного лечения ГБ необходимое условие ее эффективности и длительного сотрудничества пациента с лечащим врачом. Применение фиксированных комбинаций препаратов в небольших дозах имеет преимущество и получает все большее распространение. Современная тенденция рациональной фармакотерапии АГ состоит в применении фиксированных комбинаций (два препарата в очень малых дозах), как препаратов первой линии вместо монотерапии одним гипотензивным препаратом.

Заключение

Сегодня фармакотерапия имеет много возможностей как для монотерапии, так и для комбинированной антигипертензивной терапии. Современная тенденция фармакотерапии связана с разработкой фиксированных норм комбинации препаратов в малых дозах. Вместе с тем идет разработка диагностики и лечения метаболических нарушений, которые выявляются на ранних этапах или предшествуют повышению АД. В настоящее время показано, что такие группы лекарственных средств, как иАПФ, антагонисты кальция, селективные агонисты имидазолиновых рецепторов, имеют преимущества у больных с метаболическим синдромом в качестве средств лечения и профилактики развития сердечнососудистых осложнений.

Литература:

1. Kannel W.B., Dawler T.R., Mac Gee D.L. Perspectives on systolic hypertension: the Framingham Study // Circulation . 1985. Vol.61. P.11791182.

2. Guidelines Subcommitee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J.Hypertens. 1999; 17: 151183.

3. Hansson L., Zanchetti A., Carrutyers S G Effects of intensive blood pressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the hypertensive Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998. 351:17551762.

4. Ольбинская Л.И. Артериальные гипертензии. Москва, ｫМедицинаｻ 1998, 320.

5. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечнососудистый синдром. Русский медицинский журнал 2001, т.9, №2, стр.7175.

6. SHEP Cooperative research group prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension// JAMA. 1991. Vol.265. P.32553264.

7. Dahlof B., Pennert K., Hansson L.. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies// Am.J.Hypertens. 1992. Vol.5. P.95110.

8. Tazek F.T., Antinios G. A., MacGregor A. Angiotensin converting enzyme inhibitors in hypertension: potential problems// J. Hypertens. 1995. Vol.13(Suppl.3). S11S16.

9. Mosterd A.,DAgostino R.B., Silbershatz H, et al Тrends in the prelevance of hypertension, antihypertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from 1950 to 1989. N.Engl. J. Med. 1999. 340: 12211227.

10. Zannad F., Matziger A., Larche J. Through/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists//Am.J.Hypertens. 1996. Vol.9. N.7. P.633643.

11. Simon S.R., Black H.R., Moser M. et al. Cough and ACE inhibitors// Arch. Intern. Medicine. 1992. Vol.152. P.16981700.

12. Os I., Bratland B., Dahlof B. et al Female preponderance for lisinoprilinduced cough in hypertension// Am.J.Hypertens. 1994. Vol.7. N.11. P.10121015.

13. Blum R.A., Kazierad D.J., Tenero D.M. A Review of eprosartan pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction studies Pharmacopherapy 1999; 19: 79S85S.

14. Ольбинская Л.И. Агонисты имидазолиновых рецепторов в практике лечения гипертонической болезни Тер. архив. 1998, №2, стр. 8688

15. Prichard BNC, Owens CWI, Graham BR. Pharmacology and clinical use of moxonidine, a new centrally acting sympatolytic antihypertensive agent/ J.Hum Hypertensive 1997; 29: 525530.

16. Gosse P., Sheridan D.J., Dubourg O. Diuretics vs angiotensin converting enzyme inhibitors in the regression of left hypertrophy in hypertensive patients: the LIVE study. J.Hypertens. 1999; 17 (suppl3): S73.

, 1394.43kb.

Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов , 2417.25kb.

Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов , 1767.78kb.

В. И. Александров Учебное пособие. Российская медицинская академия последиплом , 207.44kb.

^ ГЛАВА 2. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Цели и задачи антигипертензивной терапии

• Цель лечения больных АГ: максимальное снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Главным в достижении этой цели является снижение повышенного АД до целевых значений, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение) и адекватное лечение сопутствующих заболеваний (сахарный диабет и т.д.).
• Целевое АД в общей популяции больных АГ
• При сочетании АГ с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл, протеинурия, СКФ

^ Алгоритм ведения больных с АГ в зависимости от категории риска

• В группах высокого и очень высокого риска наряду с осуществлением немедикаментозной программы лечения, лекарственную терапию рекомендуется начинать немедленно.
• В группах пациентов со средним риском допустимо наблюдение за больным с регулярным контроле АД и проведение немедикаментозной программы лечения в течение 3-6 месяцев до принятия решения о начале медикаментозной терапии. Антигиертензивные препараты назначают при устойчивом уровне АД > 140/90 мм рт.ст.
• В группе низкого риска рекомендуется 6-12 месячный период наблюдения и немедикаментозного лечения перед принятием решения о начале медикаментозной терапии. Показанием к ней является устойчивый уровень АД > 140/90 мм рт.ст.
• Ранняя, активная медикаментозная терапия показана пациентам с высоким нормальным АД (130-139/85-89 мм рт.ст.), у которых имеется сахарный диабет, почечная или сердечная недостаточность, а также перенесшим инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения.

^ Тактика начала антигипертензивной терапии

Возможны две стратегии начальной терапии АГ: монотерапия и комбинированная терапия (рис.4).

Низкодозовая монотерапия

Два препарата в малых или средних дозах

Увеличение дозы

Переход к другому препарату

Увеличение дозы

Три препарата в малых дозах

Комбинированная терапия

Увеличение дозы

Комбинация из трех препаратов в эффективных дозах

Рис. 4. Стратегия терапии АГ

Обоснование выбора антигипертензивного препарата для начала лечения артериальной гипертонии

В настоящее время для длительной терапии АГ рекомендованы семь классов антигипертензивных препаратов:

• тиазидные и тиазидоподобные диуретики;
• бета-адреноблокаторы;
• антагонисты кальция;
• ингибиторы АПФ;
• блокаторы рецепторов к ангиотензину II;
• агонисты имидазолиновых рецепторов;
• альфа-адреноблокаторы.

Современные руководства выделяют основные показания для назначения антигипертензивных препаратов, основываясь на данных доказательной медицины (табл.1).

Таблица 1. Показания для назначения антигипертензивных препаратов

^ Класс препаратов	Клинические ситуации в пользу применения	Абсолютные противопоказания	Относительные противопоказания
Тиазидные диуретики	ХСН АГ у пожилых	Подагра	Беременность Дислипидемия
Петлевые диуретики	ХПН
Антагонисты альдостерона	ХСН После перенесенного ИМ	Гиперкалиемия
Бета-блокаторы	Стенокардия После перенесенного ИМ ХСН (начиная с малых доз) Беременность Тахиаритмии	АВ блокада II-III ст. Бронхиальная астма	Атеросклероз периферических артерий Спортсмены и физически активные лица
Дигидропиридиновые антагонисты кальция	ИСАГ АГ у пожилых Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Беременность		Тахиаритмии
Недигидропиридиновые антагонисты кальция	Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Суправентрикулярная тахикардия	АВ блокада II-III с.
иАПФ	ХСН Дисфункция ЛЖ После перенесенного ИМ Нефропатии Протеинурия	Беременность Гиперкалиемия
Блокаторы рецепторов к ангиотензину	Диабетическая нефропатия при СД 2 типа Диабетическая МАУ Протеинурия ГЛЖ Кашель, вызванный иАПФ	Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий
α1-адреноблокаторы	Доброкачественная гиперплазия простаты Дислипидемия	Ортостатическая гипотония	ХСН
Агонисты имидазолиновых рецепторов	Метаболический синдром Сахарный диабет		Тяжелая ХСН АВ блокада II-III ст.

^ ГЛАВА 3. ГИПОТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

1. Диуретики.

Диуретики – это препараты, прямое действие которых на почки приводит к угнетению реабсорбции натрия и воды и, следовательно, к увеличению объема экскретируемой жидкости.

В соответствии с последними рекомендациями Объединенного национального комитета по борьбе с АГ США (ОНК VII, 2003) и дополнениями к рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по АГ (ВОЗ/МОАГ, 2003) диуретики как исходную терапию АГ следует назначать всем больным АГ, за исключением тех, кто имеет противопоказания.

Классификация диуретиков

Диуретические препараты можно классифицировать по-разному:

1. по химической структуре,
2. по механизму диуретического действия,
3. по локализации действия в нефроне.

По механизму действия выделяют следующие группы диуретиков:

• ингибиторы карбоангидразы;
• осмотические диуретики;
• усиливающие выделение из организма преимущественно Na + , К + , Сl - (петлевые диуретики);
• усиливающие выделение из организма Na + , Сl - (тиазиды и тиазидоподобные диуретики);
• антагонисты минералокортикоидных рецепторов;
• ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

Наиболее часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.

• Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):

- органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);

Производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);

Производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).

• Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):

- производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) - хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;

Сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.

• Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):

- калийсберегающие диуретики – амилорид, триамтерен, спиронолактон;

Ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются);

Осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются).

Применяемые при лечении АГ тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев.

• Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев.
• Петлевые диуретики влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек. В этом отделе канальцы непроницаемы для воды, но происходит активный транспорт хлора в клетки канальцев, что сопровождается значительной реабсорбцией натрия. Именно блокада транспорта хлора приводит к увеличению натрийуреза и диуреза.
• Калийсберегающие диуретики блокируют обмен ионов натрия на ионы калия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Это приводит к задержке калия и подавлению реабсорбции ионов натрия.

Локализация действия диуретиков представлена на рисунке 5.

Фильтрация Na +

H 2 O
Пассивный

Cl -
транспорт

АДГ
Активный

Транспорт

Рис. 5. Локализация действия диуретиков.

Примечание: 1 – ингибиторы карбоангидразы; 2 – осмотические диуретики; 3 – петлевые диуретики; 4 – тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 – калийсберегающие диуретики.

Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведено в таблице 2.

Таблица 2. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов

Диуретики	КФ	ПК	Экскреция ионов
Na +	K +	Ca ++	Mg ++	Cl -	HCO3 -
Ингибиторы карбоангидразы	↓	#			#	#
Осмотические
Петлевые
Тиазиды и тиазидоподобные	#	#			↓
Непрямые антагонисты альдостерона	#	#		↓	↓	↓		#
Прямые антагонисты альдостерона	#	#		↓	#	↓		#

Примечание: - увеличение; ↓ - уменьшение; # - отсутствие влияния.

Фармакокинетика диуретиков

Фармакокинетические параметры диуретиков представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры диуретиков

Препараты	Доза, мг/сут	БД, %	Длительность элиминации	Пути элиминации
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Гидрохлортиазид	12,5-50	60-80	6-18	почки
Хлортиазид	250-500	10	6-12	почки
Индапамид	1,5-2,5	90	12-24	почки + печень
Ксипамид	10-40	90	12-24	почки + печень
Метолазон	2,5-5	50-60	12-24	почки + печень
Хлорталидон	12,5-50	65	24-72	почки + печень
^ Петлевые диуретики
Буметанид	0,5-4	60-90	2-5	почки + печень
Торасемид	2,5-10	80-90	6-8	почки + печень
Фуросемид	20-240	10-90	2-4	почки
^ Калийсберегающие диуретики
Амилорид	5-10	50	6-24	почки
Триамтерен	50-150	50	8-12	почки + печень
Спиронолактон	25-100	70	3-5 дней	печень

Примечание: БД – биодоступность.

ТД хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются во время или после еды, однократно утром или 2-ух кратно в первой половине дня. При лечении рекомендуется диета богатая калием и с пониженным содержанием поваренной соли. Петлевые диуретики являются сильными мочегонными препаратами, вызывают быстрый, непродолжительный эффект. Их гипотензивный эффект выражен значительно меньше чем у тиазидовых препаратов, увеличение дозы сопровождается обезвоживанием. Назначаются утром натощак.

Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков (ТД)

Действие ТД по отношению к АД делится на 3 фазы: острую, подострую и хроническую. Острая фаза длится 3-4 недели, и снижение АД при этом наступает за счет увеличения натрийуреза, уменьшения объема внеклеточной жидкости и ОЦК и связанного с этим уменьшения СВ. При приеме с пищей большого количества натрия эффективность лечения ТД может быть низкой или совсем отсутствовать.

В дальнейшем в течение 2-3 недель (подострая фаза) вслед за уменьшением СВ отмечается увеличение активности РАС и САС. Эта нейрогуморальная активация вызывает компенсаторное увеличение ОЦК, который остается все же несколько сниженным.

В хронической фазе приема ТД отмечается снижение ОПСС. Этот процесс связан с изменением активации ионных каналов ГМК и снижением сосудистого тонуса.

Особенности тиазидных диуретиков

1) Умеренный натрийуретический (и диуретический) эффект и более продолжительное действие, чем у петлевых диуретиков.

2) Наибольший диуретический и гипотензивный эффект достигается при назначении сравнительно низких доз ТД (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков). При дальнейшем увеличении дозы увеличения антигипертензивного эффекта не происходит.

3) Снижение эффекта у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).

4) Уменьшение экскреции ионов кальция с мочой (кальцийсберегающее действие).

Ряд диуретических препаратов, отличных по химической структуре от ТД, обладают сходными с ними фармакологическими свойствами, что дает основание называть их тиазидоподобными диуретиками. Особое место в группе тиазидоподобных диуретиков занимает индапамид. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Периферическая вазодилатация связана со способностью препарата тормозить вход ионов кальция в ГМК и стимулировать синтез простациклина. Известно, что индапамид способен вызывать реверсию ГЛЖ. Частота побочных эффектов при лечении индапамидом ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.

Близки к индапамиду еще два препарата - ксипамид и метолазон. Эти препараты оказывают значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).

Особенности петлевых диуретиков (ПД)
1) Выраженный, но кратковременный диуретический эффект.

В период действия ПД экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация РАС и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый ПД. Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма и добиться гипотензивного эффекта, короткодействующие ПД (фуросемид и буметанид) приходится назначать 2 раза в сутки. ПД длительного действия (торасемид) не дают эффекта рикошета и потому более эффективны при лечении АГ.

2) Диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы.

3) Сохранение эффективности при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать ПД для лечения АГ у больных с почечной недостаточностью.

4) Увеличение экскреции ионов кальция с мочой.

5) Большая выраженность нежелательных лекарственных реакций.

Особенности калийсберегающих диуретиков (КД)

1) КД предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен).

2) Назначаются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов.

3) В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников.

4) Нежелательные лекарственные реакции включают: гиперкалиемию, гинекомастию и импотенцию у мужчин, нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин.

Побочные эффекты диуретиков

1. Электролитные нарушения:

• гипокалиемия, которая может явиться причиной желудочковых аритмий;
• гипомагниемия.

2. Метаболические влияния:

• нарушение толерантности к углеводам,
• повышение в крови уровня ТГ, ХС ЛПНП,
• гиперурикемия.

3. Сексуальная дисфункция:

• импотенция.

4. Влияние на кровь:

• тромбоцитопения,
• лейкопения.

5. Ототоксичность (петлевые диуретики).

Противопоказания к назначению диуретиков

• подагра,
• гипокалиемия.

Взаимодействия

Лекарственные взаимодействия с участием БАБ представлены в табл. 4.

Таблица 4. Лекарственные взаимодействия с участием диуретиков

Аналгетики	повышение риска нефротоксичности НПВС; уменьшение гипотензивного эффекта; повышение риска гиперкалиемии в сочетании с КСД
Аспирин	повышение риска токсичности ацетазоламида
Антиаритмики	повышение риска кардиотоксического действия на фоне гипокалиемии
Антибиотики	повышение ототоксичности аминогликозидов и ванкомицина петлевыми диуретиками
Антидепрессанты	повышение риска ортостатической гипотензии
Антидиабетические	ослабление гипогликемического эффекта
Антигистаминные	повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (астемизол и терфенадин)
Адреномиметики	повышение риска гипокалиемии
бета-блокаторы	повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (соталол)
витамин Д
ГКС	уменьшение гипотензивного эффекта
Литий	повышение риска токсичности лития
Миорелаксанты	усиление гипотензивного эффекта
Противогрибковые	повышение риска гипокалиемии
сердечные гликозиды	повышение токсичности при развитии гипокалиемии
соли кальция	повышение риска гиперкальциемии при назначении с ТД
соли калия
оральные контрацептивы	ослабление гипотензивного эффекта
Циклоспорин	гиперкалиемия в сочетании с КСД

Гипертоническая болезнь - это хроническое заболевание, основной симптом которого - стойкое повышение артериального давления - от 140/90 мм ртутного столба и выше.

Около 40% населения имеют повышенный уровень артериального давления. Однако постоянно принимают антигипертензивные препараты только 59,4% пациентов (это самый низкий показатель приверженности лекарственной терапии среди всех хронических, неинфекционных заболеваний). При этом около четверти больных артериальной гипертензией не знает о своем диагнозе и подвергаются риску опасных для жизни осложнений заболевания. Достаточно отметить, что из всех пациентов, перенесших инсульт, постоянную антигипертензивную терапию проводили только 10% пациентов. Более того, даже после инсульта рекомендации врача соблюдали лишь 60%! Причин у этой проблемы несколько: пожилые люди часто забывают принимать лекарства и отказываются от терапии, если у них снижена мотивация. Молодые люди полагаются на ресурсы организма, не зная, что артериальная гипертензия может достаточно быстро их исчерпать. Играет свою роль и высокая загруженность врачей, и недостаточная информированность большинства пациентов, и высокая стоимость лечения, и быстрое исчезновение симптомов после начала терапии, которое заставляет пациентов отказаться от дальнейшего приема лекарств.

Решение этих проблем - одна из самых актуальных медико-социальных задач, требующая комплексного подхода: обучения пациентов, оптимизация удобства терапии, улучшения взаимодействия между врачами и пациентами. Доказано, что необходимость приема лекарства раз в сутки увеличивает приверженность пациентов к лечению в несколько раз.

Классификация АГ

Общепризнанная классификация степени тяжести гипертонии такова: идеальное артериальное давление< 120 и <80; нормальное - 120-129/ 81-84; высокое нормальное 130- 139 /85-89; артериальная гипертензия 1 степени 140-159/90-99; артериальная гипертензия 2 степени - 160-179 / 100-109; артериальная гипертензия 3 степени > 180 /110.
Если значения систолического и диастолического давления попадают в разные категории, то степень тяжести артериальной гипертонии оценивается по более высоким показателям.

Значение артериального давления - не единственный фактор, определяющий тяжесть гипертензии и стратегию ее лечения. Большое значение имеет наличие дополнительных факторов риска - таких, как возраст, курение, уровень холестерина и глюкозы в крови, наличие избыточного веса, а также наследственность и состояние органов мишеней (почек, миокарда и сосудов).

Артериальная гипертензия опасна своими последствиями. Одно из самых частых осложнений гипертонии - гипертонический криз. Это острое состояние, вызванное резким повышением артериального давления и требующее немедленного контролируемого его снижения.

Как правило, гипертонический криз развивается при повышении давления более 180/120 мм ртутного столба, но иногда диагностируется и при более низких показателях.
Главная цель терапии при гипертоническом кризе - предотвратить поражение органов-мишеней: почек, сосудов, мозга и миокарда.

Лекарственная терапия

При лечении артериальной гипертензии применяют такие классы препаратов: антагонисты кальция, бета-блокаторы, диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы альфа-1-адренэргических рецепторов и блокаторы рецепторов ангиотензина II. При выборе терапии целесообразно учитывать не только симптомокомплекс АГ, но и полный анамнез пациента, поскольку каждый из антигипертензинвых препаратов может влиять на общее состояние.

Бета-блокаторы

Бета-блокаторы на протяжении длительного времени оставались препаратами выбора для терапии артериальной гипертензии у детей и подростков. В настоящее время в связи с большим числом побочных эффектов количество их назначений во всем мире идет на спад. Наиболее частые побочные эффекты: утомляемость, астения, бессонница, когнитивные нарушения, брадикардия, депрессия, эмоциональная лабильность, повышение уровня сахара в крови, слабость.

Во время терапии бета-блокаторами необходимо проводить электрокардиограмму ежемесячно, а так же контролировать уровень глюкозы и липидный профиль в крови.

Блокаторы кальциевых каналов

Препараты длительного действия. По этой причине - становятся одними из часто назначаемых антигипертензивных препаратов. Наиболее частые побочные эффекты: мышечная слабость, переферические отеки, головокружение, покраснение лица, тахикардия и нарушение работы желудочно-кишечного тракта.

Диуретики

Используются в подавляющем большинстве схем антигипертензивной терапии в комплексе с препаратами различных групп. Основными недостатками такой терапии становится прогрессирующее снижение уровня калия в крови, нарушения потенции у мужчин, а также ортостатические обмороки. В связи с этим при назначении диуретиков требуется постоянный контроль уровня калия, глюкозы и липидного профиля крови.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Препараты этой группы блокируют рецепты в стенке артерий к ангионтезину II, предотвращая тем самым спазм сосудов и повышение артериального давления.
По мнению ряда экспертов ВОЗ, их назначение при артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ, например, в случае появления побочного действия в виде кашля.

Альфа-адреноблокаторы

Препятствуют прохождению сосудосуживающих импульсов через адренергические синапсы и вызывают за счет этого расширение артериол и прекапилляров.
Один из самых частых побочных эффектов - ортостатическая гипотензия, которая сопровождается головной болью, тошнотой, рвотой и тахикардией (до 5%).

Ингибиторы АПФ

Препараты этой фармакологической группы блокируют фермент, который участвует в образовании сосудосуживающего вещества ангиотензина II.

Применяются только в комбинированной терапии. У пациентов с нарушенной функцией почек и сердечной недостаточностью необходим особенно тщательный подбор дозировки, так как существует риск избыточного снижения давления и гипотензии.

Несмотря на достижения современной медицины, артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации, как и во всем мире, остается одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, с которым приходится сталкиваться практическим врачам. Согласно данным ГНИЦ профилактической медицины РФ, распространенность АГ среди взрослого населения в нашей стране достигает 40% . Согласно данным Global Burden of Disease study (Исследование глобальной тяжести болезней), проводимого Всемирной Организацией Здравоохранения, неадекватный контроль артериального давления (АД) признан основной причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся странах . Этот факт обусловливает чрезвычайную важность оптимизации фармакотерапии АГ с целью снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов, а поиск индивидуального подхода к ведению больных АГ и дифференцированный выбор лекарственных средств остается актуальной проблемой для практического врача.

Сегодня в арсенале врача имеется широкий выбор эффективных фармакологических средств для лечения АГ. Однако несмотря на это контроль над уровнем АД часто остается неадекватным, и количество людей с неконтролируемым АД постоянно увеличивается . В России принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных АГ, однако эффективно лечится лишь 21,5% пациентов . Неадекватное снижение АД является проблемой всех пациентов с АГ, но особую значимость приобретает у людей с высоким риском развития осложнений.

На прогноз для больных АГ часто влияет множество дополнительных факторов и сопутствующих метаболических нарушений, включая сахарный диабет (СД), гиперлипидемию, метаболический синдром (МС) и пр. Наличие различных вариантов нарушений углеводного обмена, сопутствующие МС и СД существенно повышают риск развития повреждений почек и других органов, приводя к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов.

Используемая сегодня в практике система стратификации риска, наряду с традиционными факторами риска и признаками субклинического поражения органов-мишеней, выделяет МС в отдельную категорию, поскольку доказано, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у людей с МС существенно выше по сравнению с лицами без него . У больных с АГ и МС сердечно-сосудистый риск всегда оценивается как высокий или очень высокий . Однако очевиден и тот факт, что проблема МС выходит далеко за рамки только тех критериев, которые определяют как таковое его наличие. За последние годы значительно расширились наши представления о многообразии клинических проявлений МС .

По данным метаанализа крупных исследований, МС не только определяет кардиометаболический риск, но и ассоциируется с поражением жизненно важных органов. Это проявляется снижением фильтрационной функции почек, повышением жесткости артерий, гипертрофией миокарда левого желудочка, причем многие из этих нарушений проявляются даже независимо от наличия АГ .

Одним из проявлений МС в настоящее время признается поражение почек. Инсулинорезистентность, являясь неотъемлемым компонентом МС, взаимосвязана с почечной дисфункцией. Так, встречаемость хронической болезни почек у пациентов с МС в 1,64 раза выше, чем у пациентов без МС. Существенный вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний вносит микроальбуминурия (МАУ), которая является по сути интегральным маркером кардиоренальных взаимоотношений и наличие которой является проявлением нарушенной функции эндотелия .

В последние годы врачи стали уделять большое внимание еще одной проблеме, неразрывно связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, — нарушениям когнитивных функций. Когнитивные нарушения (КН) являются неотъемлемым спутником наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, которые в свою очередь ухудшают течение и прогноз самих этих заболеваний. В основе КН лежат нарушения наиболее сложных функций головного мозга, ответственных за социальную адаптацию человека и реализацию познавательных процессов, к которым относятся гнозис, мышление, память, речь, праксис и внимание. Именно эти функции обеспечивают процессы рационального познания и адекватного взаимодействия человека с окружающим миром. Расстройства этих функций могут проявляться нарушением внимания, неспособностью к сосредоточению, снижению активности и др. Наличие МС в значительной степени способствует нарастанию проявлений КН и формированию деменции. Неблагоприятное влияние на деятельность мозга могут оказывать все клинические составляющие МС, но прежде всего АГ, ожирение и гипергликемия.

Выбор антигипертензивной терапии

В соответствии с рекомендациями Российского медицинского общества артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (РМОАГ/ВНОК) 2010 г. в настоящее время для лечения больных АГ рекомендуются пять классов антигипертензивных лекарственных средств с доказанным влиянием на степень сердечно-сосудистого риска и не имеющих существенных различий по выраженности антигипертензивного эффекта — это ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), бета-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК) и тиазидные диуретики. Каждый класс имеет свои особенности применения, преимущества и ограничения, связанные с возможностью развития нежелательных побочных явлений (табл.) . Помимо этого, в рекомендации РМОАГ/ВНОК включены три дополнительных класса антигипертензивных препаратов, влияние которых на прогноз не доказано, но которые могут использоваться в составе комбинированной терапии. Это прямые ингибиторы ренина, альфа-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов .

Большой арсенал имеющихся в настоящее время лекарственных средств делает задачу выбора конкретных препаратов чрезвычайно важной и одновременно сложной. Особенно это касается подбора терапии для больных, имеющих дополнительные факторы риска и сопутствующие заболевания, которые, с одной стороны, ухудшают прогноз при АГ, с другой, ограничивают применение ряда антигипертензивных лекарственных средств.

Наличие множественных факторов риска и сопутствующих заболеваний накладывает целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства. Необходимо учитывать спектр его побочных действий, возможные воздействия на углеводный и липидный обмен, а также наличие сопутствующих сосудистых осложнений у больного.

Современные антигипертензивные препараты в идеале должны отвечать следующим требованиям:

• обладать высокой антигипертензивной активностью при минимуме побочных эффектов;
• быть метаболически нейтральными;
• обладать ангио-, кардио- и нефропротективными свойствами;
• не ухудшать течение других (не сосудистых) заболеваний.

Однако мы знаем, что некоторые антигипертензивные средства обладают негативными метаболическими свойствами. Например, БАБ и тиазидные диуретики усиливают инсулинорезистентность и увеличивают частоту развития новых случаев СД по сравнению с другими группами антигипертензивных средств . Кроме того, БАБ и диуретики оказывают неблагоприятное влияние на уровень липидов в плазме крови, поэтому их не рекомендуют использовать в качестве терапии первой линии у пациентов с СД, гиперлипидемией и связанными с ними метаболическими нарушениями (например, МС) . В то же время уже хорошо доказано, что антагонисты кальция, ИАПФ и БРА оказывают минимальное влияние на метаболические параметры или же подобное действие отсутствует вовсе .

Антагонисты кальция в лечении АГ

В данной статье мы более подробно остановимся на характеристике АК и прежде всего обсудим их возможности и преимущества у разных категорий больных АГ.

К настоящему времени накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой антигипертензивной эффективности антагонистов кальция у разных категорий больных АГ. Антигипертензивная эффективность АК сочетается с их метаболической нейтральностью — при долгосрочном применении они не вызывают изменений водно-электролитного баланса, не влияют на липидный профиль, на углеводный и пуриновый обмен. Наряду с выраженным антигипертензивным действием АК обладают рядом благоприятных фармакологических свойств: оказывают антиангинальное, кардиопротективное, ренопротективное и атерогенное действие, тормозят агрегацию тромбоцитов .

Анализ доказательной базы в отношении разных АК при назначении больным АГ свидетельствует о самостоятельном нейропротективном эффекте, включая профилактику деменции. АК пролонгированного действия являются препаратами выбора при лечении АГ, ассоциированной с сосудистыми заболеваниями мозга. Это такие крупные и хорошо известные исследования, как ALLHAT, INSIGHT, STOP-2, Syst-Eur, PREVENT, VALUE и др. В ряде исследований были показаны преимущества АК (исрадипин и верапамил) над диуретиками в плане профилактики КН и мозгового инсульта.

Среди всех АК наиболее распространенным в настоящее время является представитель третьего поколения АК амлодипин (Норваск®), вазоселективный препарат со сверхдлительным действием, который обладает особыми фармакологическими свойствами. Наряду с высокой антигипертензивной и антиангинальной эффективностью, он отличается превосходной переносимостью. По данным рандомизированных исследований, амлодипин значительно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ и ишемической болезнью сердца. Более того, амлодипин — единственный антагонист кальция, о котором известно, что он обладает синергизмом с антиатерогенным действием статинов.

Основной областью клинического применения амлодипина, как и других антагонистов кальция, является длительное лечение АГ. При лечении АГ важное клиническое значение имеют такие полезные фармакологические эффекты, как антиангинальный (антиишемический), вазо- и ренопротективные и, возможно, антиатерогенные. Кроме того, амлодипин оказывает антиангинальное (антиишемическое) действие, что делает полезным его использование при лечении стенокардии напряжения, особенно у больных с АГ.

Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает амлодипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка меньше 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии — от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина .

При длительном назначении амлодипин вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, причем по способности вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка он не уступает ни диуретикам, ни ИАПФ. Амлодипин уменьшает экскрецию альбуминов с мочой у больных с СД 2-го типа. По некоторым наблюдениям, ренопротективное действие амлодипина у больных с диабетической нефропатией столь же выражено, как и действие ИАПФ, которые считаются препаратами выбора у такого рода больных .

Амлодипин не оказывает существенного влияния на липидный состав крови, а также на основные показатели метаболизма глюкозы, что делает его применение безопасным при лечении АГ у больных с атерогенной дислипидемией и СД.

Следует отметить, что к настоящему времени накоплена очень большая доказательная база, свидетельствующая о высокой эффективности и безопасности амлодипина при различных сердечно-сосудистых заболеваниях как по сравнению с плацебо, так и с другими антигипертензивными или антиангинальными препаратами. Это в том числе и такие крупные и хорошо известные исследованиях, как ALLHAT , ASCOT-BPLA , CAMELOT , VALUE , ACCOMPLISH , COACH , ACCELERATE , OSCAR и др.

Особо следует отметить исследование ASCOT-BPLA , в которое было включено 19 257 больных АГ с различными факторами риска. Это исследование чрезвычайно важно и фактически стало ключевым в доказательной кардиологии последних лет в силу того, что оно позволило пересмотреть приоритеты в выборе комбинаций антигипертензивных лекарственных средств (ИАПФ + АК). Первичная конечная точка (случаи нефатального инфаркта миокарда, включая безболевые случаи, и фатальной ишемической болезни сердца) при лечении комбинацией амлодипин + периндоприл достигалась на 10% реже, чем при применении комбинации атенолол + тиазидный диуретик бендрофлюазид. В группе больных, которые получали терапию, основанную на использовании амлодипина, общая смертность была на 11% ниже (р = 0,0247), смертность от сердечно-сосудистых причин — на 24% ниже (р = 0,0010) и частота инсультов — на 23% ниже (р = 0,0003), чем у больных, которые получали терапию, основанную на использовании атенолола. Теоретическим обоснованием более высокой протективной эффективности амлодипина в исследовании ASCOT-BPLA считается его синергизм с аторвастатином, эффективность которого в сравнении с плацебо оценивалась одновременно со сравнением амлодипина и атенолола. Наличие синергизма в кардиопротективных эффектах амлодипина и аторвастатина подтверждается результатами исследования CAMELOT у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормальным уровнем АД .

В настоящее время амлодипин — единственный кардиоваскулярный препарат, синергизм кардиопротективного и антиатерогенного действия которого со статинами (в частности, с аторвастатином), доказан. Эти данные послужили основанием для создания фиксированной комбинации амлодипина и аторвастатина, которая используется при лечении как пациентов с ишемической болезнью сердца, так и больных с АГ и несколькими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений.

В целом обзор данных литературы позволяет выделить несколько категорий больных с АГ, у которых использование амлодипина может быть более предпочтительным, чем использование других классов антигипертензивных препаратов, включая некоторые другие антагонисты кальция.

1. АГ у пациентов с ишемической болезнью сердца, учитывая наличие у антагонистов кальция антигипертензивного и антиангинального (антиишемического) эффектов.
2. Независимо от уровня АД имеет место синергизм в кардиопротективных эффектах амлодипина (и, возможно, других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда) и статинов.
3. Изолированная систолическая гипертензия у пожилых лиц.
4. АГ у больных со стенозирующим поражением сонных артерий или с высоким риском развития мозгового инсульта.
5. АГ у больных СД или у пациентов с МС.

Практическому врачу в клинической работе важно помнить об особенностях фармакологических свойств амлодипина и соблюдать в связи с этим определенную тактику при подборе дозы. Для амлодипина характерно медленное развитие антигипертензивного эффекта — через несколько дней после начала терапии. Максимальный антигипертензивный эффект препарата в полной мере реализуется лишь через 4-8 нед. С учетом этого следует помнить о том, что начальную дозу амлодипина (5 мг 1 раз/сут) не следует удваивать ранее, чем через 2-4 недели после начала терапии.

Заключение

Таким образом, современные АК считаются одним из приоритетных классов препаратов у больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. Антагонист кальция третьего поколения амлодипин (Норваск®) наряду с высокой антигипертензивной и антиангинальной эффективностью обладает синергизмом с антиатерогенным действием статинов. По данным рандомизированных исследований, применение амлодипина значительно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ и ИБС, а также отличается хорошей переносимостью.

Литература

1. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // РКЖ. 2006; 4: 45-50.
2. Ezzati M., Lopez A., Rodgers A., Vander Hoorn S., Murray C. J. L. eds. Comparative Quanti-fication of Health Risks: Global and Regional Burden of Disease Attributable to Selected Major Risk Factors. Geneva: World Health Organization; 2004.
3. Chobanian A. V. Shattuck Lecture. The hypertension paradox — more uncontrolled disease despite improved therapy // N Engl J Med. 2009; 361: 878-887.
4. Lakka H. M. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. 2002; 288: 2709-2716.
5. Canoy D., Boekholdt S. M., Wareham N. et al. Body fat distribution and risk of coronary heart disease in men and women in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition in Norfolk cohort: a population-based prospective study // Circulation. 2007; 116: 2933-2943.
6. Mente A., Yusuf S. et al. For the INTERHEART Investigators Metabolic Syndrome and Risk of Acute Myocardial Infarction // J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 2390-2398.
7. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 7 (6), приложение 2.
8. Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the Manage-ment of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2007; 28: 1462-1536.
9. Ervin R. B. Prevalence of metabolic syndrome among adults 20 years of age and over, by sex, age, race and ethnicity, and body mass index: United States, 2003-2006 // National health statistics reports. 2009. № 13: 1-8.
10. Ford E. S. Prevalence of the Metabolic Syndrome Defined by the International Diabetes Federation Among Adults in the U. S. // Diabetes Care. 2005. № 28 (11): 2745-2749.
11. Cuspidi C., Sala C., Zanchetti A. Metabolic syndrome and target organ damage: role of blood pressure // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008; Jun, 6 (5): 731-743.
12. Chen J., Gu D., Chen C. S., Wu X. Association between the metabolic syndrome and chronic kidney disease in Chinese adults // NDT. 2007. № 22 (4): 1100-1106.
13. Морозова Т. Е., Шилов Е. М., Белобородова А. В. Хроническая болезнь почек и метаболический синдром. Возможности фармакологической коррекции // Сеченовский вестник. 2010, № 2 (2); 56-63.
14. Мancia G., Grassi G., Zanchetti A. Newonset diabetes and antihypertensive drugs // J Hypertens. 2006; 24: 3-10.
15. Elliott W. J., Meyer P. M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network metaanalysis // Lancet. 2007; 369: 201-207.
16. Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом — возможности зофеноприла // Российский кардиологический журнал. 2011, № 4 (90), 63-68.
17. Морозова Т. Е., Андрущишина Т. Б., Ошорова С. Д. Индивидуализированный выбор антигипертензивных лекарственных средств при метаболическом синдроме: влияние на адипокины, маркеры эндотелиальной дисфункции и системного воспаления // Лечащий Врач. 2011. № 2. С. 11-15.
18. Рациональная фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний: Рук-во / Под ред. Т. Е. Морозовой. Второе изд-е, перераб. и доп. М.: 201. 392 с.
19. Opie L. H. Clinical use of calcium channel antagonist drugs. 2 th edition. Boston, 1990.
20. Nayler W. G. Amlodipine. Berlin, 1995. Р. 1-273.
21. Frishman W. H., Hershman D. Amlodipine. In: Messerli F. H. (ed.) Cardiovascular drug rherapy. Philadelphia, 1996. P. 891-901.
22. Lewis C. E., Grandis G. F., Flack J. et al. Efficacy and tolerance of Antihypertensive treatment in men and women with stage 1 diastolic hypertension. Results of the Treat-ment of Mild Hypertension Study // Arch. Intern. Med. 1996: 156: 377-385.
23. Picca M., Bisceglia J., Zocca A., Pelosi G. Effects of enalapril and amlodipine on left ventricular hypertrophy and function in essential hypertension // Clin. Drug Invest. 1997; 13 (suppl. 1): 29-35.
24. Fogari R., Zoppi A., Malamani G. D. et al. Effects of amlodipine versus enalapril on mi-croalbuminuria in hypertensive patients with type II diabetes // Clin. Drug Invest. 1997; 13 (suppl. 1): 42-49.
25. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlor-thalidone: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2000; 283: 1967-1975.
26. Dahlof B., Sever P. S., Poulter N. R. et al. Prevention of cardiovascular events with an Antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendrofluazide as required, in Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. 2005; 366: 895-906.
27. Nissen S. E., Tuzcu E. M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomised controlled trial // JAMA. 2004; 292 (18): 2217-2225.
28. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardi-ovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE ran-domized trial // Lancet. 2004; 363 (9426): 2022-2031.
29. Bakris G. L., Sarafidis P. A., Weir M. R. et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a Randomized controlled trial // Lancet. 2010; 375 (9721): 1173-1181.
30. Oparil S., Chrysant S. G., Melino M., Lee J., Karki S., Heyrman R. Long- term efficacy of a combination of amlodipine and olmesartan medoxomil +/— hydrochlorothiazide in pa-tients with hypertension stratified by age, race and diabetes status: a substudy of the COACH trial // J Hum Hypertens. 2010; 24 (12): 831-838.
31. Brown M. J., McInnes G. T., Papst C. C., Zhang J., MacDonald T. M. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE): a randomised, parallel-group trial // Lancet. 2011; 377 (9762): 312-320. Epub Jan 12, 2011.
32. Ogawa H., Kim-Mitsuyama S., Jinnouchi T., Matsui K., Arakawa K. Rationale, design and patient baseline characteristics of OlmeSartan and calcium antagonists randomized (OSCAR) study: a study comparing the incidence of cardiovascular events between high-dose angiotensin II receptor blocker (ARB) monotherapy and combination therapy of ARB with calcium channel blocker in Japanese elderly high-risk hypertensive patients (ClinicalTrials.gov no. NCT00134160) // Hypertens Res. 2009; 32 (7): 575-580.

Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
Т. Б. Андрущишина, кандидат медицинских наук