☰

Расстройства метаболизма пуринов и пиримидинов. Нарушение пуринового обмена, симптомы и лечение Ведущие специалисты в области генетики

Синдром Леша-Нихана встречается редко (1: 800000 новорожденных), наследование идет по сцепленному с полом рецессивному типу.

Болезнь начинает развиваться в грудном возрасте, проявляясь мышечным гипертонусом, повышенной рефлекторной возбудимостью, олигофренией, склонностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержание мочевой кислоты и ее солей (диагностический признак), несмотря на усиленное выделение их с мочой, приводит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах.

Нарушение метаболизма металлов

Примером нарушения минерального обмена может служить расстройство обмена меди.

Болезнь Вильсона-Коновалова . Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Популяционная частота не установлена.

Соединения меди играют большую роль в обменных процессах. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увеличение печени и селезенки, нарушение функции печени, ЦНС, иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Поражение печени сопровождается желтухой, рвотой, постепенно развивается цирроз. Поражения ЦНС сопровождаются снижением интеллекта, изменением поведения, дрожанием рук, нарушением глотания, повышением тонуса мышц.

Наследственные заболевания,

Вызванные нарушением развития органов и тканей.

Муковисцидоз . Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Популяционная частота заболевания 1:2500 новорожденных. Это одно из самых распространенных наследственных за­болеваний. Муковисцидоз представляет собой множествен­ные поражения желез внешней секреции, проявляющиеся выделением секретов повышенной вязкости, что ведет к застою слизи в органах (легких, поджелудочной железе и кишечни­ке) и развитию воспалительных процессов.

Ахондроплазия . Тип наследования аутосомно-доминантный. Популяционная частота 1:100000. Ахондроплазия-одна из наследственных болезней костной системы. Она обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани чаще всего в эпифизах трубчатых костей и основании черепа, результатом чего является резкое недоразвитие костей в длину. Характерными признаками заболевания являются низкий рост (120-130 см у взрослых) при сохранении нормальной длины туловища, большой череп с выступающим затылком, за­павшая переносица.

Миодистрофия Дюшенна (МД) - тяжелое наслед­ственное заболевание с повышенной активностью в плазме крови ряда мышечных ферментов. Встречается с частотой 1:3500 новорожденных мальчиков. Наследование сцепленное с полом, рецессивное.

Заболевание начинается в возрасте 3-5 лет, нача­ло заболевания: нарастающая слабость в мышцах бедер и таза с постепенным переходом процесса в икроножные мышцы, мышцы верхнего плечевого пояса, спины, живота и др. Появляется утиная походка. Заболевание неуклонно прогрессирует, дети оказываются прикованными к постели с 10-11-летнего возраста. Имеется тенденция к некоторому снижению умственных способностей. Продол­жительность жизни больных 20-35 лет. Смерть обычно наступает от легочной инфекции или сердечной недоста­точности из-за миокардиодистрофии.

На­рушения свертывающей системы крови.

Гемофилия А - тяжелое наследственное забо­левание, обусловленное дефектом VIII фактором свертывания крови. Встречается с частотой 1: 6500 мальчиков. Тип наследования - сцепленный с полом, рецессивный

Заболевание распознается обычно на 2-3-м году жизни, а в тяжелых случаях - при рождении (кровотече­ния из пупочного канатика, под- и внутрикожные крово­излияния). Для заболевания характерен гематомный тип кровоточивости. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые, голеностопные), подкожные, внутри- и межмышечные гематомы, кро­вотечения при травмах и хирургических вмешательствах, наличие крови в моче. Поступление крови в полость сус­тавов приводит к развитию стойкой тугоподвижности из-за остеоартрозов (развитие соединительной ткани в сус­тавах).

Гемофилия В - тяжелое наследственное забо­левание, обусловленное снижением активности IX факто­ра свертывания крови. Популяционная частота не уста­новлена. Тип наследования -. сцепленный с полом, ре­цессивный. Ген картирован Xq27. Клинические проявле­ния заболевания сходны с таковыми при гемофилии А.

Гемоглобинопатии

Наиболее известной формой аномальных гемоглобинов является серповидно-клеточная анемия. У гомозигот эрит­роциты приобретают серповидную форму. Гетерозиготы в обычных условиях клинически здоровы.

Хромосомные болезни человека

Хромосомные болезни - это группа заболеваний, вызываемых изменениями числа (геномные мутации) или структуры (хромосомные аберрации) хромосом, видимы­ми в световой микроскоп.

Хромосомные аномалии могут возникать и в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы.

В основе хромосомных болезней лежат синдромы, свя­занные с нарушением плоидности, изменениями числа хро­мосом или нарушением их структуры.

Хромосомные болезни встречаются довольно часто. Частота хромосом­ных болезней у живорожденных детей составляет при­мерно 2,4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, три­сомий и моносомии по первым парам крупных хромосом) являются несовместимыми с жизнью. Такие эмбрионы или плоды элиминируются из организма матери на ранних или более поздних сроках беременности.

Хромосомные болезни, связанные с аномалиями аутосом

Трисомии

Наиболее часто у человека встречаютсятрисомии по 13-й, 18-й и 21-й паре хромосом.

Синдром Патау (синдром трисомий 13) встреча­ется с частотой 1: 6000.

Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела зна­чительно ниже нормы(2500 г). У них наблюдается уме­ренная микроцефалия, недоразвитие различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб; суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено; микрофтальмия, помутнение роговицы, запавшее переносье, широкое ос­нование носа, широко расположенные и деформирован­ные ушные раковины. Одним из наиболее типичных признаков этого синдрома является двухсторонняя расщелина верхней губы и неба. Отмечаются аномалии опорно-двигательного аппарата (по­лидактилия) и короткая шея. У новорожденных встречаются пороки развития сердца, поджелудочной железы, почки увеличены. Дети с синдромом Патау живут недолго. Все выжившие дети с синдромом Патау-глубокие идиоты.

Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18) встре­чается с частотой примерно 1:1000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей. Для женщин старше 45-ти лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%.

Синдром Эдвардса у девочек встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестойкостью женского организма. Наиболее часто отмечаются аномалии мозгового черепа и лица. Изменяется форма черепа, нижняя челюсть и рот маленькие, глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы, расположены низко; наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудная клетка широкая и короткая. В 80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка). Отмечаются пороки сердца, головного мозга. Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают до 3 месяцев; до года доживает лишь 1 ребенок из 10. Оставшиеся в живых – глубокие олигофрены.

Синдром Дауна (синдром трисомии 21) - самая частая форма хромосомной патологии у человека: 1:900. Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Если возраст отца свыше 48 лет, а матери 41-46 лет, то вероятность рождения больного ребенка с синдромом Дауна возрастает до 4,1%.

Дети с синдромом Дауна рождаются с несколько сниженным весом (3167 г). Для больных характерна округлой формы голова с уплощенным затылком, лоб скошен, узкий, лицо плоское. Типичен эпикаит, плоская спинка носа, косой разрез глазных щелей, свет­лые пятна на радужке, толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие недоразвитые низко расположенные ушные раковины, недоразвитая верхняя челюсть, высокое небо, неправильный рост зубов, короткая шея. Из пороков внутренних органов наиболее типичны пороки сердечно-сосудистой системы и органов. Для детей с синдромом Дауна характерна умственная отсталость

Частичные моносомии

Синдром «кошачьего крика» обусловлен:делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Дети с этим синдромом рождаются у родителей обычного возраста. Популяционная частота синдрома примерно 1:45000.

Наиболее характерными для синдрома 5р- являются специфический плач («кошачий крик»), умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположенные, иногда деформированные ушные раковины, лунообразной формы лицо, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие и гипотония мышц. Иногда наблюдаются аномалий глаз (атрофия зрительного нерва, очаги депигментации сетчатки). Наиболее постоянный признак синдрома - «кошачий крик» - обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны.

Синдром Орбели обусловлен делецией длинного плеча 13-й хромосомы. Популяционная частота синдрома не установлена.

Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом (2200 г). Клинически этот синдром сопровождается аномалиями развития всех систем органов. Характерна микроцефалия, лоб переходит в нос, не образуя носовой вырезки, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое небо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Весьма характерны признаки поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофтальмия, косоглазие, катаракта), опорно-двигательного аппарата, прямой кишки. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Орбели характерна глубокая олигофрения, возможны потеря сознания, судороги.

Болезни нарушения обмена соединительной ткани: синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина; мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов. Фибродисплазия - заболевание соединительной ткани,связанное с ее прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1.

Наследственные нарушения циркулирующих белков: гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия).

Наследственные болезни обмена металлов: болезнь Коновалова-Вильсона и др.

Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте: муковисцидоз; непереносимость лактозы и др.

К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3-5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мёртворождений.

Все хромосомные болезни принято делить на две группы: аномалии числа хромосом и нарушения структуры хромосом.

Аномалии числа хромосом: Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом (неполовых) хромосом: синдром Дауна - трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики; синдром Патау - трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто - полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года; синдром Эдвардса - трисомия по 18 хромосоме, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы; 60% детей умирают в возрасте до 3-х месяцев, до года доживают лишь 10%, основной причиной служит остановка дыхания и нарушение работы сердца.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом: Синдром Шерешевского - Тёрнера - отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.); полисомия по Х-хромосоме - включает трисомию (кариотии 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения; полисомия по Y-хромосоме - как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию (кариотии 47, XYY), тетрасомию (48, ХYYY), пентасомию (49, ХYYYY), клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы;

Синдром Клайнфельтера - полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Болезни, причиной которых является полиплоидия: триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина - нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин - 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.

Хромосомные перестройки: Транслокации - обменные перестройки между негомологичными хромосомами. Делеции - потери участка хромосомы. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Наиболее типичным, помимо «кошачьего крика», является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова). Инверсии - повороты участка хромосомы на 180 градусов. Дупликации - удвоения участка хромосомы. Изохромосомия - хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах. Возникновение кольцевых хромосом - соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.

В настоящее время у человека известно более 700 заболеваний, вызванных изменением числа или структуры хромосом. Около 25 % приходится на аутосомные трисомии, 46 % - на патологию половых хромосом. Структурные перестройки составляют 10,4 %. Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются транслокации и делеции.


Половое размножение у животных. Образование половых клеток (овогенез и сперматогенез). Осеменение и оплодотворение.

Переход к половому размножению связан с появлением специализированных половых клеток - мужских и женских гамет, в результате слияния которых (оплодотворения) образуется зигота - клетка, из которой развивается новый организм, обладающий новой комбинацией исходных генетических признаков. Половое размножение впервые появилось у простейших, но переход к нему не был связан с немедленной утратой способности к репродукции бесполым путем: ряд животных сохранили ее, обычно чередуя бесполое размножение с половым. Такое чередование поколений наблюдается у некоторых простейших, кишечнополостных и оболочников.

Сперматогене́з - развитие мужских половых клеток (сперматозоидов), происходящее под регулирующим воздействием гормонов. Одна из форм гаметогенеза. Сперматозоиды развиваются из клеток-предшественников, которые проходят редукционные деления (деления мейоза) и формируют специализированные структуры (акросома, жгутик и пр.). У позвоночных животных сперматогенез проходит по следующей схеме: в эмбриогенезе первичные половые клетки - гоноциты мигрируют в зачаток гонады, где формируют популяцию клеток, называемых сперматогониями. С началом полового созревания сперматогонии начинают активно размножаться, часть из них дифференцируется в другой клеточный тип - сперматоциты I порядка, которые вступают в мейоз и после первого деления мейоза дают популяцию клеток, называемых сперматоцитами II порядка, проходящих впоследствии второе деление мейоза и образующих сперматиды; путём ряда преобразований последние приобретают форму и структуры сперматозоида в ходе спермиогенеза.

Овогене́з - развитие женской половой клетки - яйцеклетки (яйца).Во время эмбрионального развития организма гоноциты вселяются в зачаток женской половой гонады (яичника), и всё дальнейшее развитие женских половых клеток происходит в ней.

Оогенез совершается в три этапа, называемых периодами. Период размножения:Попав в яичник, гоноциты становятся оогониями. Оогонии осуществляют период размножения. В этот период оогонии делятся митотическим путем. У позвоночных животных (в том числе у человека) этот процесс происходит только в период эмбрионального развития самки. Период роста: Половые клетки в этом периоде называются ооцитами первого порядка. Они теряют способность к митотическому делению и вступают в профазу I мейоза. В этот период осуществляется рост половых клеток. Период созревания: Созревание ооцита - это процесс последовательного прохождения двух делений мейоза (делений созревания). Как уже говорилось выше, при подготовке к первому делению созревания ооцит длительное время находится на стадии профазы I мейоза, когда и происходит его рост. Из двух делений созревания первое у большинства видов является редукционным, так как именно в ходе этого деления гомологичные хромосомы расходятся по разным клеткам. Таким образом, каждая из разделившихся клеток приобретает половинный (гаплоидный) набор хромосом.

Осеменение и оплодотворение. Процесс осеменения предшествует оплодотворению - слиянию гамет. Различают два способа осеменения (и соответственно оплодотворения): наружное и внутреннее. При наружном осеменении яйца и сперматозоиды выделяются в воду, где сперматозоиды, активно плавая, могут соединиться с яйцом и произвести оплодотворение. Этот способ может быть свойствен только водным (или, как земноводные, сохранившим связь с водной средой) животным. Большую независимость от внешних факторов (в частности, от водной среды) и более экономную продукцию гамет обеспечивает другой способ осеменения - внутреннее, при котором сперматозоиды вводятся непосредственно в женские половые пути. Известен также вариант внутреннего осеменения с помощью сперматофоров - капсул, наполненных сперматозоидами. Такое осеменение называют иногда наружно-внутренним. У саламандры самка захватывает выделенный самцом сперматофор своей клоакой, куда открываются половые протоки; самцы многих паукообразных с помощью своих клешневидных хелицер переносят сперматофор прямо в половое отверстие самки; самец головоногих моллюсков захватывает сперматофор особым видоизмененным щупальцем и переносит его в мантийную полость самки. Но в любом случае оплодотворение происходит внутри тела самки, обычно в яйцеводах. Внутреннее осеменение свойственно ряду водных животных и всем наземным. Оно появилось у плоских червей.


[06-191 ] Диагностика нарушения обмена пуринов и пиримидинов в моче

8155 руб.

Заказать

Пурины и пиримидины – органические вещества, входящие в структуру нуклеиновых кислот, коферментов и макроэргических соединений. Нарушение метаболизма азотистых оснований возникает вследствие генетически обусловленных дефектов ферментов, участвующих в обмене пуринов и пиримидинов.

Синонимы русские

Наследственные дефекты метаболизма азотистых оснований.

Синонимы английские

Purine and Pyrimidine Panel, Urine.

Метод исследования

Высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ВЭЖХ-МС).

Единицы измерения

мкмоль / ммоль креатинина (микромоль на миллимоль креатинина).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Разовую порцию мочи.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Исключить (по согласованию с врачом) прием мочегонных препаратов в течение 48 часов до сбора мочи.

Общая информация об исследовании

Пурины и пиримидины – гетероциклические органические азотистые вещества, входящие в состав нуклеотидов и нуклеозидов. Они являются важными структурными элементами нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), источников энергии (например, АТФ), ферментов (НАДФ, НАД, ФАД).

К пуринам относится аденин, гуанин, ксантин, гипоксантин, к пиримидинам – урацил, тимин, цитозин, оротовая кислота. Данные вещества необходимы для хранения, транскрипции и трансляции генетической информации, роста и деления клеток, накопления энергии, передачи сигналов. В организме человека происходит эндогенный синтез пуринов и пиримидинов, взаимное превращение нуклеозидов и нуклеотидов и их катаболизм. Конечным продуктом метаболизма пуринов является мочевая кислота (2,6,8-триоксипурин). Пиримидины деградируют до бета-аланина и бета-аминоизобутирата.

Дефекты ферментов, принимающих участие в разных этапах метаболизма пуринов и пиримидинов, могут приводить к развитию заболевания. Патогенез данных состояний связан с накоплением в клетках и биологических жидкостях избыточного количества азотистых оснований и их метаболитов, которые могут быть токсичными и способными повреждать генетический материал и функцию клеток. Описано около 30 нарушений различных этапов метаболизма пуринов и пиримидинов, но клинически проявляются только 17. Основные лабораторные признаки данных заболеваний – это изменение содержания пуринов и пиримидинов в биологических жидкостях. Первые симптомы могут возникать как в раннем детстве, так и в старшем возрасте, а клинические проявления могут значительно варьироваться по степени тяжести. Наиболее часто при патологии пуринового и пиримидинового обмена повреждаются нервная система (задержка развития, аутизм, эпилептические приступы), кроветворная ткань (анемия) и почки (нефропатия, мочекаменная болезнь).

Классическим примером приобретенного нарушения пуринового обмена является подагра – заболевание, сопровождающиеся повышением уровня мочевой кислоты в крови и отложением уратов в тканях. Однако необходимо учитывать, что гиперурикемия (повышение уровня мочевой кислоты в крови) у людей старше 40 лет связана не только с генетической предрасположенностью, но и с особенностями питания, употреблением алкоголя, нарушением экскреторной функции почек. Гиперурикемия и подагра в более молодом или детском возрасте в большинстве случаев ассоциированы с наследственными дефектами ферментов пуринового обмена.

Тяжелое нарушение метаболизма пуринов – синдром Леша – Нихана (абсолютный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы), который наследуется совместно с Х-хромосомой и проявляется тяжелыми неврологическими нарушениями, задержкой психомоторного развития, церебральным параличом, аутоагрессивным поведением и уратной нефропатией. Симптомы заболевания чаще становятся заметными в возрасте 3-12 месяцев. При данной патологии в биологических жидкостях возрастает концентрация мочевой кислоты и гипоксантина.

К врождённым нарушениям пуринового обмена относятся дегидроксиаденинурия, наследственная ксантинурия, синдром Келли – Зигмиллера и др. Дефицит аденозин-дезаминазы и пурин-нуклеозид-фосфорилазы приводит не только к неврологическим нарушениям, но и к снижению количества и , который проявляется рецидивирующими тяжелыми инфекциями.

Патология пиримидинового обмена наблюдается и диагностируется значительно реже. К нарушениям метаболизма пиримидинов относятся оротовая ацидурия, дефицит пиримидин-5-нуклеотидазы, .

Некоторые из наследственных нарушений обмена азотистых оснований при своевременном выявлении поддаются коррекции, для других применяется симптоматическая терапия и разрабатываются новые методы лечения. Диагноз верифицируется на основании комплексных клинико-генеалогических данных и результатов лабораторного исследования.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики врождённых нарушений метаболизма пуринов и пиримидинов;
  • для мониторинга пациентов с нарушением обмена азотистых оснований;
  • для обследования родственников пациентов с нарушениями метаболизма пуринов и пиримидинов;
  • для оценки эффективности терапии;
  • для лабораторной диагностики первичных и вторичных гиперурикемий.

Когда назначается исследование?

  • При подозрении на нарушение метаболизма пуринов и пиримидинов (задержка психоневрологического развития, аутизм, нефропатия, тяжелый комбинированный иммунодефицит);
  • при гиперурикемии и/или гиперурикурии (повышении/понижении концентрации и/или );
  • при периодическом обследовании пациентов с нарушениями обмена пуринов и пиримидинов.

Что означают результаты?

Референсные значения, мкмоль / ммоль креатинина

Компонент

Возраст

Референсные значения

старше 13 лет

без разбивки по возрасту

без разбивки по возрасту

Гипоксантин

старше 4 лет

старше 18 лет

Оротовая кислота

старше 18 лет

Дигидрооротовая кислота

без разбивки по возрасту

Мочевая кислота

старше 18 лет

Дезокситимидин

без разбивки по возрасту

Дезоксиуридин

без разбивки по возрасту

без разбивки по возрасту

старше 4 лет

Дезоксиаденозин

без разбивки по возрасту

Дезоксиинозин

без разбивки по возрасту

Дезоксигуанозин

без разбивки по возрасту

Аденозин

без разбивки по возрасту

старше 4 лет

Гуанозин

старше 4 лет

AICAR (5-Аминоимидазол-
4-карбоксамид
Рибонуклеотид)

без разбивки по возрасту

Сукциниладенозин

старше 4 лет

Дигидроурацил

старше 4 лет

Дигидротимин

старше 4 лет

N-карбамил-бета-аланин

старше 4 лет

N-карбамил-бета
аминоизомасляная
кислота

старше 4 лет

Гуанозин

Инозин

Причины повышения: дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы

Дезоксигуанозин

Причины повышения: дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы

Тимидин

Дезоксиуридин

Причины повышения: дефицит тимидин-фосфорилазы

Мочевая кислота

Причины повышения:

  • Гиперактивность фосфорибозил-пирофосфат-синтетазы
  • Синдром Леша – Нихана, обусловленный отсутствием активности фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы
  • Гиперпродукция 5-фосфата
  • Врождённое нарушение толерантности к фруктозе
  • Болезнь накопления гликогена
  • Болезнь Гоше
  • Миело- и лимфопролиферативные заболевания
  • Полицитемия
  • Макроглобулинемия Валденстрема
  • Карциноматоз
  • Гемолитическая анемия
  • Избыточное поступление пуринов с пищей (мясо, пиво)
  • Гломерулонефрит
  • Тубуло-интерстициальный нефрит
  • Синдром Фанкони

Причины понижения:

  • Гиперактивность уридин-5-монофосфат-гидролазы
  • Дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы
  • Дефицит ксантин-дегидрогеназы
  • Ксантинурия
  • Хронические заболевания почек (хронический гломерулонефрит)
  • Свинцовая интоксикация
  • Дефицит фолиевой кислоты
  • Печеночная недостаточность
  • Острая интермиттирующая порфирия
  • Лекарственные препараты (аллопуринол)

Оротовая кислота

Причины повышения:

  • Дефицит фосфорибозил-пирофосфат-синтетазы
  • Дефицит оротат-фосфорибозил-трансферазы
  • Наследственная оротовая ацидурия

Гуанин

Причины повышения: дефицин пурин-нуклеозид-фосфорилазы

Тимин

Причины повышения:

  • Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы
  • Дефицит дигидропиримидиназы
  • Дефицит бета-уреидопропионазы

Дигидроурацил

Причины повышения:

  • Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы
  • Дефицит дигидропиримидиназы
  • Дефицит бета-уреидопропионазы

Бета-аланин

Причины повышения: дефицит бета-аланин-альфа-кетоглутарат-аминотрансферазы

Урацил

Причины повышения:

  • Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы
  • Дефицит дигидропиримидиназы
  • Дефицит бета-уреидопропионазы

Дезоксиаденозин

Причины повышения: дефицит аденозин-дезаминазы (АДА)

Ксантин

Причины повышения:

  • Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы
  • Дефицит ксантин-дегидрогеназы
  • Гиперактивность фосфорибозил-пирофосфат-синтазы I (ФРПС I)
  • Наследственная ксантинурия – дефицит ксантин-оксидоредуктазы (ксантиноксидазы)

Что может влиять на результат?

  • Вещества, которые могут увеличивать концентрацию мочевой кислоты: бета-адреноблокаторы, кофеин, большие дозы ацетилсалициловой кислоты, кальцитриол, аспаргиназа, диклофенак, изониазид, ибупрофен, индометацин, пироксикам, парацетамол, соли лития, маннитол, меркаптопурин, метотрексат, нифедипин, преднизолон, верапамил.
  • Вещества, уменьшающие концентрацию мочевой кислоты в моче: аллопуринол, глюкокортикоиды, имуран, контрастные вещества, винбластин, азатиоприн, метотрексат, спиронолактон, инсулин, нестероидные противовоспалительные, мочегонные, пиразинамид, этамбутол, тетрациклин, циклоспорин.

Кто назначает исследование?

Терапевт, педиатр, неонатолог, ревматолог, иммунолог, невролог, гематолог, нефролог, генетик.

Литература

  • A.H. vanGennip. Defects in metabolism of purines and pyrimidines. Ned Tijdschr Klin Chem 1999; 24: 171-175.
  • Hartmann S, Okun JG, Schmidt C-D, Garbade SF et al. Comprehensive Detection of Disorders of Purine and Pyrimidine Metabolism by HPLC with Electrospray Ionization Tandem Mass Spectrometry. Clinical Chemistry. 2006;52:1127-1137.
  • Jurecka A. Inborn errors of purine and pyrimidine metabolism. J Inherit Metab. Dis. 2009;32: 247-263.
  • Disorders of purine and pyrimidine metabolism.// Oxford Textbook of Medicine -5th ed. Oxford University Press, USA. – 2010.

Наряду с прочими патологиями, нарушение пуринового обмена тоже считается серьезным заболеванием, лечению которого следует уделить внимание. Прежде всего это сбои в метаболизме полезных веществ, которые провоцируют возникновение других болезней, например подагры, нефропатии или почечной недостаточности.

Как правило, возникает нарушение пуринового обмена у детей, но и взрослые люди тоже подвержены этой патологии. Только обычно пациенты в зрелом возрасте сталкиваются с целым рядом сопутствующих заболеваний и осложнений.

Общие сведения

Нарушение пуринового обмена по МКБ-10 имеет код Е79. Обычно это заболевание обладает хроническим характером и напрямую связано с отложением кислотных солей в тканях почек и суставах. Симптомы нарушений пуринового обмена довольно-таки специфичны и проявляются в качестве повторяющихся обострений артрита, сопровождающихся болевым синдромом.

Невыявленная и невылеченная вовремя проблема способна привести к более серьезным последствиям: например, зарождению мочекаменного заболевания и почечной недостаточности. Все терапевтические мероприятия в такой ситуации нацелены обычно на купирование неприятной симптоматики, понижение выраженности клинической картины, предотвращение развития осложнений и нормализацию метаболизма полезных веществ.

Причины патологии

Предпосылкой к развитию заболевания служит избыточное формирование пуриновых оснований либо слишком медленное их выведение с мочевой кислотой.

Первичная форма патологии объясняется наследственной предрасположенностью. А вот вторичный тип болезни может быть связан с регулярным приемом мочегонных препаратов, противовоспалительных средств и прочих медикаментов.

Нарушения пуринового обмена веществ провоцируют:

  • спиртные напитки;
  • сильные переохлаждения;
  • некоторые фармацевтические средства;
  • продукты, содержащие соответствующие образования;
  • патологии инфекционного характера;
  • психоэмоциональные и физические перенапряжения.

Симптомы

Признаки нарушений пуринового обмена напоминают типичные проявления сбоев метаболизма. Патологии характерен повышенный уровень креатининкиназы, который появляется практически у всех пациентов. Прочие неспецифические признаки недуга можно выявить при помощи электромиографического обследования.

У больных, имеющих нарушения пуринового обмена веществ, наблюдается чрезвычайно низкое производство аммиака, за счет чего существенно понижается работоспособность и практически полностью отсутствует аппетит. Пациенты чувствуют общее недомогание, вялость, подавленность. В некоторых случаях развивается ярко выраженная слабость.

Дети, продолжительное время страдающие от нарушений пуринового обмена веществ, зачастую остаются недоразвитыми в психическом плане и обладают повышенной склонностью к аутизму. В более редких случаях у маленьких и взрослых пациентов возникают припадки, напоминающие эпилептические, а также судороги. Кроме всего прочего, психомоторное развитие больного человека замедляется или вовсе останавливается.

Особенности

К наиболее ярким нарушениям пуринового обмена следует отнести избыточное формирование и дальнейшее накопление мочевой кислоты, которое наблюдается при подагре и синдроме Леша-Найхана. Последний кроется в наследственной нехватке определенного фермента, что приводит к неиспользованию повторно освободившихся пуринов. Вследствие чего они окисляются, преобразовываясь в мочевую кислоту.

Диагностика

Выявление заболевания чрезвычайно затруднительно и не всегда дает точный результат, поскольку эта патология обладает множеством признаков, схожих с другими нарушениями в гомеостазе. Однако при продолжительном наблюдении за состоянием пациента и его анализами в общих чертах, вполне реально обнаружить сбои в пуриновом обмене веществ и причины его появления.

Диагноз может быть поставлен на основании, прежде всего, полного отсутствия показателей функционирования почечных ферментов, активных веществ печени и скелетных мышц. При помощи лабораторных исследований частичную недостаточность можно выявить в лимфоцитах и фибробластах.

Специальное лечение, которое было бы направлено на устранение дисфункции ферментов, еще не разработано, поэтому полагаться можно только на комплексную терапию.

Лечение

Нарушения пуринового обмена требуют комплексного лечения, которое основывается прежде всего на строгой диете, включающей продукты с низким содержанием мочевой кислоты, и медикаментозной терапии.

Фармакологические методики включают несколько этапов:

  • сбалансированность и нормализация обменных процессов с помощью витаминизации;
  • установление метаболического ацидоза и контроль кислотной среды в моче;
  • установление и постоянное поддержание нормального уровня гиперлипидемии;
  • контроль и нормализация АД больного в течение суток;
  • терапия вероятных осложнений патологии.

Лечение последствий

Подагра - нарушение пуринового обмена, которое не было вовремя диагностировано и вылечено. Эти заболевания очень тесно связаны между собой. Именно поэтому признаки и лечение подагры мало чем отличаются от таковых при сбоях в метаболизме. Вообще, лечение этой патологии сводится как раз к коррекции пуринового обмена. Для этого пациенту рекомендуется:

  • ограничивать физическую активность в моменты обострений;
  • соблюдение определенной диеты;
  • питьевой режим, включающий 2 литра воды ежедневно;
  • использование местных компрессов с использованием "Димексида";
  • употребление назначенных доз нестероидных противовоспалительных препаратов.

Лечение нарушения пуринового обмена может осуществляться как в стационарных условиях, так и дома. Однако последний вариант допустим исключительно после консультации со специалистом и подтверждения диагноза.

Медикаментозная терапия

Базовое лечение основывается на продолжительном употреблении препаратов, нормализующих количество мочевой кислоты в крови. Использовать медикаменты можно только в период ремиссии. В зависимости от оказываемого влияния, существует несколько разновидностей рекомендуемых препаратов:

  • средства, которые уменьшают производство мочевой кислоты, к примеру, "Аллопуринол";
  • медикаменты, содержащие этебенецид, - повышают скорость выведения из организма мочевой кислоты;
  • лекарства смешанного действия.

Продолжительная медикаментозная терапия целесообразна при частых атаках, выраженной клинической картине заболевания, формировании тофусов и травмировании почек.

В промежутки ремиссии пациентам также показаны разнообразные физиотерапевтические процедуры: массаж, парафиновые аппликации, ультразвук.

Практически во всех схемах лечения патологии врачи упоминают соблюдение определенного рациона. Специальная диета помогает пациенту эффективно устранить негативные последствия нарушения обмена веществ. Обычно в роли первых осложнений, с которыми действенно справляется сбалансированный рацион, выступает разлад в жировом метаболизме. На фоне этой патологии пациент стремительно набирает массу, а иногда сталкивается с атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, а также устойчивым повышением артериального давления.

Во всех описанных ситуациях специалисты назначают пациентам диеты, в которых ограничивается количество либо полностью отсутствуют продукты, богатые пуринами. К таковым относятся: грибы, мясо, бобовые, рыба. Кроме того, больным показаны разгрузочные дни с овощным, молочным либо фруктовым меню.

Стоит сказать, что диета при нарушениях пуринового обмена должна использоваться довольно-таки долгий срок. Рацион пациента предусматривает дробное питание по 4-5 раз в течения дня.

Меню исключает и пурины, обладает определенными ограничениями, касающимися соли, белков, жиров и углеводов. Энергетическая ценность дневного рациона должна колебаться в пределах 2700-2800 калорий. Суточное меню предусматривает потребление 80 г белков, 90 г жиров, 400 г углеводов.

  • нежирные сорта мяса и рыбы;
  • молочные компоненты;
  • хлеб из первого сорта муки;
  • всевозможные крупы;
  • овощи и фрукты в любом виде.

Исключить следует:

  • жирные виды рыбы и мяса;
  • малину;
  • крепкий чай и кофе;
  • шоколад;
  • какао-порошок;
  • бобовые;
  • клюкву;
  • щавель.

Запрещены также разнообразные кулинарные жиры.

При соблюдении правильно подобранной диеты и других составляющих комплексного лечения, пациент чувствует существенное облегчение всего через несколько недель.

Введение

Гетероциклические азотистые основания – пурины и пиримидины - являются исходными структурными элементами молекул нуклеозидов и нуклеотидов. Нуклеотиды принимают участие во множестве биохимических процессов. Наиболее известна роль пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов в качестве мономеров-предшественников при биосинтезе РНК и ДНК. Рибонуклеотиды выполняют в организме целый ряд важных функций: являются универсальными источниками энергии (например, АТФ), регуляторными сигналами, входят в состав коферментов (ФАД, НАД, НАДФ), служат переносчиками метильных групп (S-аденозилметионин), являются макроэргическими посредниками в углеводном обмене и в синтезе липидов. Обмен пуринов и пиримидинов в организме состоит из трех основных путей – синтеза, катаболизма и взаимопревращений нуклеозидов и нуклеотидов. Генетически обусловленные дефекты ферментов, принимающих участие в этих процессах, могут приводить к развитию заболеваний.

Наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов - группа генетически обусловленных нарушений метаболизма, до сих пор мало изучавшаяся в Российской Федерации, несмотря на то, что некоторые заболевания поддаются лечению. Во многом причиной тому служили трудности биохимической лабораторной диагностики этих заболеваний. С внедрением в клиническую практику метода высокоэффективной жидкостной хроматографии-хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС) стала возможной диагностика большинства наследственных нарушений обмена.

Клиническая симптоматика наследственной патологии пуринового и пиримидинового обмена широко варьирует по степени тяжести даже среди родственников из одной семьи. Наиболее часто при данном нарушении метаболизма страдают центральная нервная система, почки и система крови (Simmonds H.A. et al., 1997). Основным биохимическим признаком этих заболеваний является изменение содержания пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований, нуклеозидов и их производных в биологических жидкостях (Hartmann S. etal., 2006) и в лизатах клеток.

Клинические проявления нарушения обмена пуринов и пиримидинов и общие представления о патогенезе этих заболеваний

Начальные симптомы этих болезней могут манифестировать в различном возрасте - от первых дней жизни до взрослого периода. Преобладание в клинической картине признаков поражения той или иной системы организма позволяет выделить среди наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов группы заболеваний в соответствии с ведущим симптомокомплексом (Таблица 1).

Таблица 1. Основные клинические проявления, тип наследования, сроки манифестации и частота наследственных заболеваний, обусловленных нарушением обмена пуринов и пиримидинов.

Заболевание

Тип наследования
Сроки манифестации
Основные клинические проявления

Частота встречаемости/ распространенность

1. Болезни с преимущественным поражением ЦНС



АР

Период новорож-денности - ранний детский возраст

Задержка/отставание психоречевого и/или двигательного развития; непостоянные признаки: эпилепсия и/или аутизм

5: 2 000 детей с недифференцированной патологией ЦНС (Sebesta I., Krijt J.)



Предположительно АР

Не установлена



АР

Не установлена

Дигидропиримидинурия (Дефицит дигидропиримидиназы)

АР

1: 10 000 в Японии (SumiS., ImaedaM.)

Дефицит β-уреидопропионазы

АР

Не установлена

2. Сочетание поражения почек и тяжелого поражения ЦНС



Х-сцепленный

С 3-4 месяцев до 1 года

Дистоническая форма детского церебрального паралича в сочетании с аутоагрессией и уратной нефропатией

1: 235 000 – 1: 380 живорожденных (Torres R.J., Puig J.G.)

3. Заболевания с преимущественным поражением почек

Парциальный дефицит активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГФРТ) – синдром Келли-Зигмиллера

Х-сцепленный



Дизметаболическая нефропатия и/или мочекаменная болезнь, обусловленные образованием кристаллов из трудно растворимых соединений – мочевой кислоты, ксанитана и 2,8-дигидроксиаденина;

Непостоянные признаки: артропатия/подагра,

двигательные расстройства и/или задержка/отставание психоречевого развития

Не установлена

Гиперактивность фосфорибозил-пирофосфатсинтазы I (ФРПС I)

Х-сцепленный

С детского возраста и старше

Не установлена

Наследственная ксантинурия (Дефицит ксантин-дегидрогеназы (ксантиноксидазы))

АР

С 6 мес. и старше

1: 6000 – 1: 69 000 (Harkness R.A., Coade S.B.; Harkness R.A., McCreanor G.M.)

Дефицит аденин-фосфорибозил-трансферазы (АФРТ)

АР

С периода новорожденности и старше

Предположительно, 1:33 000 – 1:250 000 (Orphanet)

4. Наследственные иммунодефициты



АР

С периода новорожденности до школьного возраста

Рецидивирующие тяжелые инфекции; непостоянные признаки: неврологические нарушения

1: 1 000 000 новорожденных ( http://www.orphan-europe.com )

Дефицит пурин-нуклеозидфосфорилазы (ПНФ)

АР

1-6 лет, иногда в более старшем возрасте

Не установлена

5. Наследственная анемия



АР

1,5 месяца – 7 лет

Анемия, устойчивая к терапии препаратами железа, витамином В 12 и фолиевой кислотой; непостоянные признаки: задержка/отставание психомоторного развития, задержка физического развития; гемолитическая анемия

Не установлена



АР

С детского возраста и старше

Не установлена

АР – аутосомно-рецессивный тип наследования;
АД – аутосомно-доминантный тип наследования.

Знание характерных клинических признаков позволяет выделить основные клинические показания для исследования обмена пуринов и пиримидинов:

-Для болезней, протекающих с преимущественным поражением нервной системы, характерна задержка/отставание психического или психомоторного развития различной степени тяжести (от легкой до глубокой) с раннего возраста и часто сочетающаяся с мышечной гипотонией или гипертонусом, эпилептическими приступами, аутизмом.

-При заболеваниях с преимущественным поражением почек клиническая симптоматика обусловлена образованием в организме трудно растворимых соединений - мочевой кислоты, ксантина, 2,8-дигидроксиаденина, - что проявляется в виде дизметаболической нефропатии и/или мочекаменной болезни. Поражение почек часто сочетается с ранним развитием подагрического артрита и иногда – с неврологическими нарушениями в виде сенсоневральной тугоухости, атаксии, экстрапирамидных расстройств, задержки психомоторного развития; у отдельных больных возможно развитие острой почечной недостаточности.

-Сочетанное тяжелое поражение нервной системы и почек наблюдается при синдроме Леш-Нихана, обусловленном полным отсутствием активности фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГФРТ). Для заболевания характерна задержка психомоторного развития с 3-месячного возраста и формирование к 6 – 12 месяцам жизни дистонической формы церебрального паралича в сочетании с аутоагрессивным поведением и уратной нефропатией.

-Болезни, для которых характерна патология системы крови, проявляются либо в виде гипохромной анемии, устойчивой к терапии препаратами железа, витамином В12 и фолиевой кислотой, либо в виде гемолитической анемии. Анемия может сочетаться с задержкой/отставанием психомоторного развития и/или задержкой физического развития.

-Нарушения обмена пуринов, для которых характерна патология системы иммунитета, клинически манифестируют повторными утяжеляющимися с возрастом инфекциями (синуситами, отитами, трахеобронхитами и пневмониями), возможно фатальное течение вакцино-ассоциированной инфекции. У больных с иммунодефицитными состояниями нередко наблюдаются неврологические расстройства, включающие спастичность, нистагм, задержку психомоторного развития.

Изучению патогенетических механизмов наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов придается особое значение, так как понимание этих механизмов во многом способствует разработке путей эффективного лечения и профилактики данных заболеваний.

Главными пуриновыми основаниями являются аденин и гуанин, пиримидиновыми – цитозин, тимин и урацил (Марри Р. и соавт., 1993). Указанные азотистые основания формируют основу структуры ДНК и РНК, а также ряда важнейших коферментов и циклических нуклеотидов. Поэтому поддержание баланса концентраций пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеозидов, нуклеотидов и их производных для каждого типа клеток или отдельных органов во многом определяет успешное развитие и функционирование как всего организма, так и определенных тканей и органов.

Результаты изучения патогенетических механизмов отдельных нозологических форм наследственной патологии обмена пуринов и пиримидинов свидетельствуют о том, что нарушение активности ферментов, участвующих в обмене этих соединений, приводит к накоплению в клетках и в биологических жидкостях субстратов дефектных ферментов. Избыток этих субстратов может сам по себе оказывать токсическое воздействие на определенные типы клеток и ткани; избыточное количество субстрата также может метаболизироваться в других биохимических путях с образованием токсичных для определенных клеток продуктов; возможно отрицательное влияние аккумулирующегося продукта на транспорт азотистых оснований и нуклеозидов внутрь клетки, что может нарушать функцию и жизненный цикл отдельных клеточных популяций (Scriver CR, 2001). Внутриклеточные концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатов имеют тесные механизмы регуляции, и нарушение баланса содержания дезоксинуклеозидтрифосфатов в клетке может иметь генотоксические последствия (MathewsCK, 2006).

Лабораторная диагностика наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов

Биохимическая диагностика включает в себя «рутинные» и высокотехнологичные методы исследования. Ряд заболеваний, обусловленных нарушением обмена пуринов, можно заподозрить на основании изменения содержания мочевой кислоты в плазме крови и в моче, так как мочевая кислота является конечным продуктом катаболизма пуринов.

Основными биохимическими показаниями для исследования нарушения обмена пуринов являются:

- повышенное содержание мочевой кислоты в сыворотке крови в сочетании с повышенной экскрецией мочевой кислоты с мочой;

- низкое содержание мочевой кислоты в сыворотке крови в сочетании со снижением ее экскреции с мочой;

- снижение значения коэффициента суточной экскреции уратов с мочой по отношению к содержанию креатинина в суточном анализе мочи (Ur/Cr).

Исследование концентрации мочевой кислоты в биологических жидкостях проводится при помощи энзиматического колориметрического метода, доступного биохимическим лабораториям большинства поликлиник и многопрофильных стационаров. Для определения содержания метаболитов пиримидинов широкодоступных «рутинных» методов биохимических исследований не существует.

Для установления диагноза большинства наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов требуется исследование специфических метаболитов в биологических жидкостях (чаще всего в моче) или в клетках крови при помощи метода высокоэффективной жидкостной хроматографии-хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС). Данный метод является быстрым, точным и специфичным для диагностики нарушений этого вида обмена (Hartmann S. et al., 2006). ВЭЖХ-МС относится к высокотехнологичным методам исследования, требует специального оборудования и осуществляется в специализированных лабораториях и центрах, занимающихся наследственными болезнями обмена. Спектр наследственных дефектов обмена пуринов и пиримидинов, выявляемых при помощи ВЭЖХ-МС, представлен в Таблице 2.

Таблица 2. Наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов, выявляемые с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии-хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС).

Заболевание
Специфические метаболиты пуринов и пиримидинов в моче/или в эритроцитах, определяемые с помощью ВЭЖХ-МС

Дефицит аденилосукцинат-лиазы (АДСЛ)

в моче: сукциниладенозин (S-Ado); сукцинил-аминоимидазолкарбоксамидо-рибозид (SAICAR)

Дефицит AICAR-трансформилазы/ИМФ-циклогидролазы (ATIC)

в моче: аминоимидазолкарбоксамидо-рибозид (AICA-рибозид); сукциниладенозин (S-Ado); сукцинил-аминоимидазолкарбоксамидо-рибозид (SAICAR)

Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы

в моче: урацил и тимин

Дефицит дигидропиримидиназы

в моче: дигидроурацил; дигидротимин; урацил; тимин

Дефицит β-уреидопропионазы

в моче: β-уреидопропионат; β-уреидоизобутират; ± дигидроурацил; ± дигидротимин; ± урацил; ± тимин

Синдром Леш-Нихана, обусловленный отсутствием активности фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (ГФРТ)

в моче: мочевая кислота; гипоксантин

Гиперактивность фосфорибозил-пирофосфат-синтазы I (ФРПС I)

в моче: гипоксантин, ксантин

Наследственная ксантинурия - дефицит ксантин-оксидоредуктазы (ксантиноксидазы)

в моче: ксантин; гипоксантин

Дефицит аденин-фосфорибозилтрансферазы (АФРТ)

в моче: 2,8-дигидроксиаденин

Дефицит аденозин-дезаминазы (АДА)

в моче: аденозин; дезоксиаденозин

Дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы

в моче: инозин; гуанозин; дезокси-инозин; дезоксигуанозин

Наследственная оротовая ацидурия I типа

в моче: оротовая кислота

Дефицит пиримидин-5-прайм-нуклеотидазы

в эритроцитах: пиримидиновых нуклеотидов – уридина и цитидина трифосфатов

- повышение концентрации;
- значительное повышение концентрации;
± - непостоянные изменения.

Для подтверждения диагноза также используют методы определения активности ферментов в эритроцитах и культурах клеток больных и молекулярно-генетические исследования, позволяющие выявить мутации в генах, кодирующих ферменты, участвующие в обмене пуринов и пиримидинов.

Общие принципы лечения наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов

Верификация нозологической формы нарушения обмена пуринов или пиримидинов проводится врачом-генетиком на основании совокупности клинико-генеалогических данных и результатов проведенных исследований. После установления диагноза назначается лечение, которое, в зависимости от тяжести состояния больного и основных клинических проявлений может осуществляться на базе специализированных учреждений медико-генетического профиля, общепедиатрических и специализированных отделений многопрофильных стационаров или на базе поликлиник с участием врачей-педиатров, неонатологов, нефрологов, иммунологов, гематологов, психоневрологов.

Патогенетическое лечение наследственных нарушений пуринового и пиримидинового обмена остается мало разработанным. До сих пор лечение многих форм этих заболеваний часто носит симптоматический характер. Основные принципы лечения больных с нарушением пуринового и пиримидинового обмена представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Принципы лечения больных с наследственными нарушениями обмена пуринов и пиримидинов.

Заболевание/заболевания

Способ лечения

Цель предлагаемой терапии и ее эффект

Синдром Леш-Нихана и парциальный дефицит ГФРТ;

гипреактивность ФРПФС I;

семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия;

наследственная ксантинурия I типа (дефицит ксантиндегидрогеназы);

дефицит АФРТ

Медикаментозная терапия с помощью Аллопуринола

Снижение образования трудно растворимых соединений, предотвращение развития нефролитиаза и подагрического артрита, у некоторых больных – профилактика формирования почечной недостаточности; препарат не влияет на неврологические расстройства

Тяжелый комбинированный иммунодефицит, обусловленный недостаточностью аденозиндезаминазы

-Пересадка костного мозга;

-Заместительная ферментная терапия с использованием бычьих эритроцитов, обработанных полиэтиленгликолем (PEG-ADA);

-Генная терапия



не влияет на неврологические расстройства

Парциальный Т-клеточный иммунодефицит, обусловленый недостаточностью пурин-нуклеозид-фосфорилазы

-Пересадка костного мозга

Полное или частичное восстановление функций иммунной системы;

Не влияет на неврологические расстройства

Наследственная оротовая ацидурия

Уридин

Исчезновение проявлений анемии, нормализация темпов физического развития, - нормализация психомоторного развития при рано начатом лечении

Дефицит пиримидин-5-прайм-нуклеотидазы



Нет

Дефицит миоаденилат-дезаминазы (аденозин-монофосфат-дезаминазы I)

Специфическое лечение отсутствует

Нет

Дефицит АДСЛ, ATIC, дигидропиримидин-дегидрогеназы, дигидропиримидиназы и β-уреидопропионазы

Специфическое лечение отсутствует. Симптоматическая терапия: антиконвульсанты – по показаниям, ноотропные препараты, корректоры поведения – по показаниям

Уменьшение эпилептических проявлений.

Внедрение программы ранней диагностики наследственных заболеваний, обусловленных нарушением обмена пуринов и пиримидинов, при помощи метода ВЭЖХ-МС будет способствовать раннему выявлению этой патологии, что сделает возможным раннее и адекватное назначение эффективного лечения детям и осуществление профилактики данных заболеваний.



Список литературы:

1. Simmonds HA, Duley JA, Fairbanks LD, McBride MB. When to investigate for purine and pyrimidine disorders: introduction and review of clinical and laboratory indications. J Inherit Metab Dis 1997;20:214-226.

2. Hartmann S, Okun JG, Schmidt C-D, Garbade SF et al. Comprehensive Detection of Disorders of Purine and Pyrimidine Metabolism by HPLC with Electrospray Ionization Tandem Mass Spectrometry. Clinical Chemistry. 2006;52:1127-1137.

3. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. Перев с англ. под ред. Гинодмана Л.М. и Кандрора В.И., Москва «Мир», 1993, Т.2, 414 с.

4. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B. “The Metabolic And Molecular Bases of Inherited Disaes” eight edition, 2001. Vol II, p. 2528.

5. Mathews CK. DNA precursor metabolism and genomic stability. The FASEB Journal, Vol 20, July 2006, P. 1300-1314.

6. Sumi S, Imaeda M., Kidouchi K., Ohba S., Hamajima N., Kodama K., Togari H., Wada Y.: Population and family studies of dihydripyrimidinuria; prevalence, inheritance mode, and risk of fluorouracil toxicity. Am J Med Genet 63:717, 1998.

7. Harkness R.A., Coade S.B., Walton K.R., Wright D: Xanthine oxidase deficiency and ‘Dalmatian’ hypouricemia: Incidence and effect of exercise. J Inherit Metab Dis 6:114, 1983.

8. Harkness R.A., McCreanor G.M., Simpson D, MacFadyen I.R.: Pregnancy in and incidence of xanthine oxidase deficiency. J Inherit Metab Dis 9:407, 1986.

9. Merceles R., Martin J.J, DeHaene I., DeBarsy T.H., Van den Berghe G.: Myoadenilate deaminase deficiency in a patient with facial and limb girdle myopathy. J Neurol 225:157, 1981.

10. Sebesta I., Krijt J., Kmoch S., Hartmannová H., Wojda M., Zeman J.Adenylosuccinase deficiency: clinical and biochemical findings in 5 Czech patients. J Inherit Metab Dis. 1997 Jul;20(3):343-4.

11. Torres R.J., Puig J.G. Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 48.

http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-APRT.pdf Simmonds HA. Adenine phosphoribosyltransferase deficiency. Orphanet Encyclopedia, July 2003.

http://www.orphan-europe.com/

Список сокращений:

AICAR - аминоимидазолкарбоксамидо-рибозид

ATIC - аминоимидазол-карбоксамидорибозид-трансформилаза/инозинмонофосфат-циклогидролаза

Ur/Cr – коэффициент соотношения содержания уратов к концентрации креатинина в суточном анализе мочи

АД – аутосомно-доминантный тип наследования

АДА - аденозиндезаминаза

АДСЛ - аденилосукцинатлиаза

АР – аутосомно-рецессивный тип наследования

АФРТ - аденинфосфорибозилтрансфераза

ВЭЖХ-МС – высокоэффективная жидкостная хроматография-хроматомасс-спектрометрия