Критерии выбора антигистаминных препаратов:
*
*
*
В течение последних лет увеличивается число больных с атопической астмой, аллергическими ринитами, атопическим дерматитом. Эти состояния, как правило, не являются жизнеугрожающими, однако требуют активного терапевтического вмешательства, которое должно быть эффективным, безопасным и хорошо переносимым пациентами.
Целесообразность применения антигистаминных препаратов при различных аллергических заболеваниях (крапивницах, атопическом дерматите, аллергических ринитах и коньюнктивитах, аллергической гастропатии) обусловлена широким спектром эффектов гистамина. Первые лекарственные средства, конкурентно блокирующие гистаминовые рецепторы, были введены в клиническую практику в 1947 году. Антигистаминные препараты угнетают симптомы, связанные с эндогенным высвобождением гистамина, однако не влияют на сенсибилизирующее действие аллергенов. В случае позднего назначения антигистаминных средств, когда аллергическая реакция уже значительно выражена и клиническая эффективность указанных препаратов невысока.
Критерии выбора антигистаминных препаратов
Необходимость выбора препарата, обладающего дополнительным противоаллергическим действием:
- круглогодичный аллергический ринит;
- сезонный аллергический ринит (коньюнктивит) сдлительностью сезонных обострений до 2 недель;
- хроническая крапивница;
- атопический дерматит;
- аллергический контактный дерматит;
- ранний атопический синдром у детей.
- дети до 12 лет:
- лоратадин (Claritine )
- цетиризин (Zyrtec )
- терфенадин (Trexyl )
- астемизол (Hismanal )
- диметинден (Fenistil ) дети 1-4 лет с ранним атопическим синдромом:
- цетиризин (Zyrtec )
- лоратадин (Claritine )
- дезлоратадин (Эриус )
- лоратадин (Claritine )
- цетиризин (Zyrtec )
- дезлоратадин (Алергостоп, Делот, Дезал, Кларамакс, Кларинекс, Ларинекс, Лоратек, Лордестин, НеоКларитин, Эридез, Эриус, Эслотин, Эзлор )
- фексофенадин (Telfast, Allegra )
- фенирамин (Avil )
Наличие у пациента специфических проблем:
- больные с почечной недостаточностью:
- лоратадин (Claritine )
- астемизол (Hismanal )
- терфенадин (Trexyl ) пациенты с нарушением функции печени:
- лоратадин (Claritine )
- цетиризин (Zytrec )
- фексофенадин (Telfast )
Кафедра клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии
Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов (блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина), хотя ни одну из них не считают общепринятой. Согласно одной из наиболее популярных классификаций, антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты I и II поколения. Препараты I поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту), в отличие от неседативных препаратов второй генерации.
В настоящее время принято выделять и III поколение антигистаминных препаратов. К нему относят принципиально новые средства - активные метаболиты, для которых характерны помимо высокой антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и свойственного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия.
Большинство используемых антигистаминных средств обладает специфическими фармакологическими свойствами, что характеризует их как отдельную группу. Сюда относят следующие эффекты: противозудный, противоотёчный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамининдуцированного бронхоспазма.
Антигистаминные препараты - антагонисты Н 1 -рецепторов гистамина, причём их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина (Таб.№1). Именно поэтому данные ЛС не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы.
Таблица №1. Сравнительная эффективность антигистаминных лекарственных средств по степени блокадыН1-рецепторов гистамина
Соответственно, блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина. Связывание антигистаминных препаратов с рецепторами носит обратимый характер, а количество блокируемых рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в месте нахождения рецептора.
Стимуляция Н 1 -рецепторов у человека приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры, сосудистой проницаемости, появлению зуда, замедлению атриовентрикулярной проводимости, тахикардии, активации ветвей блуждающего нерва, иннервирующего дыхательные пути, повышению уровня цГМФ, повышению образования простагландинов и т.д. В таб. №2 показаны локализация Н 1 -рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них.
Таблица №2. Локализация Н 1 -рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них
|
Локализация H 1 -рецепторов в органах и тканях |
Эффекты гистамина |
|
Положительный инотропный эффект, замедление АВ- проводимости, тахикардия, увеличение коронарного кровотока |
|
|
Седативный эффект, тахикардия, увеличение АД, рвота центрального происхождения |
|
|
Повышение секреции вазопрессина, адренокортикотропного гормона, пролактина |
|
|
Крупные артерии |
Сокращение |
|
Мелкие артерии |
Расслабление |
|
Сужение(сокращение гладких мышц) |
|
|
Желудок(гладкие мышцы) |
Сокращение |
|
Мочевой пузырь |
Сокращение |
|
Подвздошная кишка |
Сокращение |
|
Клетки поджелудочной железы |
Повышение секреции панкреатического полипептида |
Таблица №3 Классификация АГП
Антигистаминные препараты первого поколения.
Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз.
Наиболее характерны фармакологические свойства I поколения:
- · Седативное действие, определяется тем, что большинство антигистаминных препаратов первой генерации, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Возможно, их седативный эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные (доксиламин). Редко вместо седатации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.
- · Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.
- · Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты, что не желательно применять лицам, страдающим бронхиальной астмой), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы и др.
- · Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.
- · Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.
- · Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.
- · Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.
- · Альфа1-блокирующий эффект с периферической вазодилятацией, особенно присущий антигистаминным препаратам фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц.
- · Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
- · Тахифилаксия: снижение антигистаминной активности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования лекарственных средств каждые 2--3 недели.
Следует отметить, что антигистаминные препараты первого поколения отличаются от второго поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Многие из них выпускаются в парентеральных формах.
Все вышесказанное, низкая стоимость, недостаточное информирование населения о последних поколениях антигистаминных препаратов определяют широкое использование антигистаминных средств I поколения и в наши дни.
Наиболее часто используются хлоропирамин, дифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин.
Таблица № 4. Препараты I поколения:
|
МНН препарата |
Синонимы |
|
Дифенгидрамин |
Димедрол, Бенадрил, Аллергин |
|
Клемастин |
|
|
Доксиламин |
Донормил |
|
Дифенилпиралин |
|
|
Бромодифенгидрамин |
|
|
Дименгидринат |
Дедалон, Драмина, Сиэль |
|
Хлоропирамин |
Супрастин |
|
Антазолин |
|
|
Мепирамин |
|
|
Бромфенирамин |
|
|
Дексхлорфенирамин |
|
|
Фенирамин |
Фенираминамалеат, Авил |
|
Мебгидролин |
Диазолин |
|
Квифенадин |
Фенкарол |
|
Секвифенадин |
|
|
Прометазин |
Прометазинагидрохлорид, Дипразин, Пипольфен |
|
Ципрогептадин |
Антигистаминные препараты второго поколения
В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект (Эбастин(Кестин)).
Наиболее общими для них являются следующие свойства:
- · Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.
- · Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
- · Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость.
- · Отсутствие тахифилаксии при длительном применении.
- · Отсутствие парентеральных форм, однако некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.
- · Кардиотоксическое действие возникает из-за способности блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, риск возникновения кардиотоксического эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами.
В данном случае применение антигистаминных препаратов I и II поколений не желательно лицам, имеющим сердечно-сосудистые патологии. Требуется строгое соблюдение диеты.
Преимущества антигистаминных препаратов II поколения заключается в следующем:
- · У препаратов II поколения за счет их липофобности и плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер практически отсутствует седативный эффект, хотя у некоторых больных он может наблюдаться.
- · Продолжительность действия до 24 часов, поэтому большинство из этих препаратов назначается один раз в сутки.
- · Отсутствие привыкания, что делает возможным назначение в течение длительного времени (от 3 до 12 месяцев).
- · После отмены препарата терапевтический эффект может длиться в течение недели.
Таблица №5.Препараты II поколения антигистаминных препаратов
Антигистаминные препараты III поколения.
Лекарственные препараты данного поколения представляют собой пролекарства, то есть в организме из исходной формы быстро образуются фармакологические активные метаболиты, которые оказывают метаболическое действие.
Если же исходное соединение, в отличие от своих метаболитов, давало нежелательные эффекты, то возникновение условий, при которых его концентрация в организме возрастала, могло привести к тяжелым последствиям. Так именно и произошло в свое время с препаратами терфенадином и астемизолом. Из известных то время антагонистов Н1-рецепторов только цетиризин являлся не пролекарством, а собственно лекарством. Он представляет собой конечный фармакологически активный метаболит препарата I поколения гидроксизина. На примере цетиризина было показано, что незначительная метаболическая модификация исходной молекулы позволяет получить качественно новый фармакологический препарат. Подобный подход был использован и для получения нового антигистаминного средства фексофенадина, созданного на основе конечного фармакологически активного метаболита терфенадина. Таким образом, принципиальное отличие антигистаминных препаратов III поколения в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения. Их главной особенностью является неспособность влиять на интервал QT. В настоящее время препараты III поколения представлены цетиризином и фексофенадином. Эти препараты не проходят через гематоэнцефалический барьер и поэтому не оказывают побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Кроме того, современные антигистаминные средства обладают некоторыми значимыми дополнительными противоаллергическими эффектами: они снижают выраженность аллерген-индуцированного бронхоспазма, уменьшают явления бронхиальной гиперреактивности, не возникает чувства сонливости.
Препараты III поколения можно принимать лицам, чья работа связана с точными механизмами, водителям транспорта.
Таблица № 6.Сравнительная характеристика антигистаминных препаратов
Аллергия считается эпидемией XXI века. Для предотвращения и купирования приступов аллергии широко применяются антигистаминные препараты.
В 1936 году появляются первые препараты. Антигистаминные средства известны более 70 лет, но уже имеют достаточно большой ассортимент: от I до III поколений. Эффективность антигистаминных лекарственных средств I поколения при лечении аллергических заболеваний установлена давно. Хотя все эти средства быстро (обычно в течение 15-30 минут) смягчают симптомы аллергии, большинство из них обладают выраженным седативным действием и способны вызывать в рекомендуемых дозах нежелательные реакции, а также взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Антигистаминные препараты I поколения применяются преимущественно для купирования острых аллергических реакций.
К достоинствам антигистаминных препаратов II поколения относятся более широкий спектр показаний для применения. Действие препарата развивается достаточно медленно (в течение 4-8 недель), а фармакодинамические эффекты препаратов II поколения доказаны лишь преимущественно in vitro.
В последнее время созданы антигистаминные средства III поколения, обладающие значительной селективностью и не оказывающие побочных эффектов со стороны ЦНС. Применение антигистаминных препаратов III поколения более оправдано при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний.
Фармакокинетические свойства антигистаминных средств значительно различаются. Современные антигистаминные препараты III поколения имеют большую длительность действия (12-48 часов).
Тем не менее, это не конец, изучение антигистаминных средств происходит и по сей день.
аллергический заболевание антигистаминный
Патофизилогия гистамина и Н 1 -рецепторов гистамина
Гистамин и его эффекты, опосредуемые через Н 1 -рецепторы
Стимуляция Н 1 -рецепторов у человека приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры, сосудистой проницаемости, появлению зуда, замедлению атриовентрикулярной проводимости, тахикардии, активации ветвей блуждающего нерва, иннервирующего дыхательные пути, повышению уровня цГМФ, повышению образования простагландинов и т.д. В табл. 19-1 показаны локализация Н 1 -рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них.
Таблица 19-1. Локализация Н 1 -рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них
Роль гистамина в патогенезе аллергии
Гистамину отводится ведущая роль в развитии атопического синдрома. При аллергических реакциях, опосредуемых через IgE, из тучных клеток в ткани поступает большое количество гистамина, вызывающего возникновение нижеперечисленных эффектов посредством воздействия на Н 1 -рецепторы.
В гладких мышцах крупных сосудов, бронхов и кишечника активация Н 1 -рецепторов вызывает изменение конформации Gp-белка, что, в свою очередь, ведёт к активации фосфолипазы С, катализирующей гидролиз инозитолдифосфата до инозитолтрифосфата и диацилглицеролов. Увеличение концентрации инозитолтрифосфата приводит к открытию кальциевых каналов в ЭПР («депо кальция»), что вызывает выход кальция в цитоплазму и повышение его концентрации внутри клетки. Это приводит к активации кальций/кальмодулин-зависимой киназы лёг- ких цепей миозина и, соответственно, сокращению гладкомышечных клеток. В эксперименте гистамин вызывает двухфазное сокращение гладких мышц трахеи, состоящее из быстрого фазового сокращения и медленного тонического компонента. В экспериментах показано, что быстрая фаза сокращения этих гладких мышц зависит от внутриклеточного кальция, а медленная - от входа внеклеточного кальция через неблокируемые антагонистами кальция медленные кальциевые каналы. Действуя через Н 1 -рецепторы, гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, в том числе бронхов. В верхних отделах дыхательных путей Н 1 -рецепторов гистамина больше, чем в нижних, что имеет существенное значение в степени выраженности бронхоспазма в бронхиолах при взаимодействии гистамина с этими рецепторами. Гистамин индуцирует обструкцию бронхов в результате прямого влияния на гладкие мышцы дыхательных путей, реагируя с Н 1 -рецепторами гистамина. Кроме того, через Н 1 -рецепторы гистамин увеличивает секрецию жидкости и электролитов в дыхательных путях и вызывает усиленную продукцию слизи и отёк дыхательных путей. Больные бронхиальной астмой в 100 раз более чувствительны к гистамину, чем здоровые лица при проведении гистаминового провокационного теста.
В эндотелии мелких сосудов (посткапиллярные венулы) через Н 1 -рецепторы опосредуется вазодилатирующий эффект гистамина при аллергических реакциях реагинового типа (через Н 2 -рецепторы гладкомышечных клеток венул, по аденилатциклазному пути). Активация Н 1 -рецепторов ведёт (по фосфолипазному пути) к увеличению внутриклеточного уровня кальция, который вместе с диацилглицеролом активирует фосфолипазу А 2 , вызывающую следующие эффекты.
Местный выброс эндотелий-релаксирующего фактора. Он проникает в соседние гладкомышечные клетки и активирует гуанилатциклазу. В результате увеличивается концентрация цГМФ, активирущего цГМФ-зависимую протеинкиназу, что приводит к снижению внутриклеточного кальция. При одновременном снижении уровня кальция и повышении уровня цГМФ происходит расслабление гладкомышечных клеток посткапиллярных венул, что приводит к развитию отёка и эритемы.
При активации фосфолипазы А2 увеличивается синтез простагландинов, преимущественно вазодилататора простациклина, что также способствует образованию отёка и эритемы.
Классификация антигистаминных лекарственных средств
Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов (блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина), хотя ни одну из них не считают общепринятой. Согласно одной из наиболее популярных классификаций, антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты I и II поколения. Препараты I поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту), в отличие от неседативных препаратов второй генерации. К антигистаминным препаратам I поколения относят: дифенгидрамин (димедрол*), прометазин (дипразин*, пипольфен*), клемастин, хлоропирамин (супрастин*), хифенадин (фенкарол*), секвифенадин (бикар- фен*). Антигистаминные препараты II поколения: терфенадин*, асте- мизол*, цетиризин, лоратадин, эбастин, ципрогептадин, оксатомид* 9 , азеластин, акривастин, мебгидролин, диметинден.
В настоящее время принято выделять и III поколение антигистаминных препаратов. К нему относят принципиально новые средства - активные метаболиты, для которых характерны помимо высокой антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и свойственного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия. К III поколению антигистаминных препаратов относят фексофенадин (телфаст *), дезлоратадин.
Кроме того, по химическому строению антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина * , пиперазина * и пиперидина *).
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты антигистаминных лекарственных средств
Большинство используемых антигистаминных средств обладает специфическими фармакологическими свойствами, что характеризует их как отдельную группу. Сюда относят следующие эффекты: противозудный, противоотёчный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамининдуцированного бронхоспазма.
Антигистаминные препараты - антагонисты Н 1 -рецепторов гистамина, причём их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина (табл. 19-2). Именно поэтому данные ЛС не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы.
Таблица 19-2. Сравнительная эффективность антигистаминных лекарственных средств по степени блокадыН 1 -рецепторов гистамина
Соответственно, блокаторы Н 1
-рецепторов
гистамина наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций
немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс
новых порций гистамина. Связывание антигистаминных препаратов с
рецепторами носит обратимый характер, а количество блокируемых
рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в месте
нахождения рецептора.
Молекулярный механизм действия антигистаминных препаратов можно представить в виде схемы: блокада Н 1 -рецептора - блокада фосфоинозитидного пути в клетке - блокада эффектов гистамина. Связывание ЛС с Н 1 -рецептором гистамина приводит к «блокаде» рецептора, т.е. препятствует связыванию гистамина с рецептором и запуску каскада в клетке по фосфоинозитидному пути. Таким образом, связывание антигистаминного ЛС с рецептором вызывает замедление активации фосфолипазы С, что ведёт к уменьшению образования инозитолтрифосфата и диацилглицерола из фосфатидилинозитола, в итоге замедляется выход кальция из внутриклеточных депо. Уменьшение выхода кальция из внутриклеточных органелл в цитоплазму в различных типах клеток приводит к снижению доли активированных ферментов, опосредующих эффекты гистамина в этих клетках. В гладких мышцах бронхов (а также ЖКТ и крупных сосудов) замедляется активация кальций-кальмодулин-зависимой киназы лёгких цепей миозина. Это препятствует сокращению гладких мышц, вызванному гистамином, особенно у больных бронхиальной астмой. Однако при бронхиальной астме концентрация гистамина в лёгочной ткани настолько высока, что современные Н 1 -блокаторы не в состоянии заблокировать по такому механизму эффекты гистамина на бронхи. В эндотелиальных клетках всех посткапиллярных венул антигистаминные ЛС препятствуют вазодилатирущему эффекту гистамина (прямому и через простагландины) при местных и генерализованных аллергических реакциях (гистамин действует и через Н 2 -рецепторы гистамина гладкомышечных клеток
венул по аденилатциклазному пути). Блокада Н 1 -рецепторов гистамина в этих клетках препятствует увеличению внутриклеточного уровня кальция, в итоге замедляя активацию фосфолипазы А2, что приводит к развитию следующих эффектов:
Замедление местного выброса эндотелий-релаксирующего фактора, проникающего в соседние гладкомышечные клетки и активирующего гуанилатциклазу. Торможение активации гуанилатциклазы уменьшает концентрацию цГМФ, далее снижается фракция активированной цГМФ-зависимой протеинкиназы, что препятствует снижению уровня кальция. Одновременно нормализация уровня кальция и цГМФ препятствует расслаблению гладкомышечных клеток посткапиллярных венул, то есть препятствует развитию отёка и эритемы, вызываемых гистамином;
Снижение активированной фракции фосфолипазы А2 и уменьшение синтеза простагландинов (преимущественно простациклина), блокируется вазодилатация, что препятствует возникновению отёка и эритемы, вызываемых гистамином по второму его механизму действия на эти клетки.
Исходя из механизма действия антигистаминных ЛС, эти препараты следует назначать с целью профилактики аллергических реакций реагинового типа. Назначение данных препаратов при развившейся аллергической реакции менее эффективно, так как они не устраняют симптомов развившейся аллергии, а препятствуют их появлению. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина предотвращают реакцию гладкой мускулатуры бронхов на гистамин, уменьшают зуд, предотвращают опосредованное гистамином расширение мелких сосудов и их проницаемость.
Фармакокинетика антигистаминных лекарственных средств
Фармакокинетика блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина первого поколения принципиально отличается от фармакокинетики ЛС второго поколения (табл. 19-3).
Проникновение антигистаминных препаратов I поколения через ГЭБ приводит к появлению выраженного седативного эффекта, что считается существенным недостатком препаратов этой группы и значительно ограничивает их применение.
Антигистаминные препараты II поколения отличаются относительной гидрофильностью и в силу этого не проникают через ГЭБ и, следовательно, не вызывают седативного эффекта. Известно, что 80% астемизола* выделяется через 14 дней после последнего приёма, а тер- фенадина* - через 12 дней.
Выраженная ионизация дифенгидрамина при физиологических значениях рН и активное неспецифическое взаимодействие с сыво-
роточным альбумином обусловливает его влияние на Н 1- рецепторы гистамина, расположенные в различных тканях, что приводит к достаточно выраженным побочным эффектам этого препарата. В плазме крови максимальная концентрация ЛС определяется через 4 ч после его приёма и равна 75-90 нг/л (при дозе препарата 50 мг). Период полувыведения - 7 ч.
Пик концентрации клемастина достигается через 3-5 ч после однократного приёма внутрь в дозе 2 мг. Период полувыведения равен 4-6 ч.
Терфенадин* быстро абсорбируется при приёме внутрь. Метаболизируется в печени. Максимальная концентрация в тканях определяется через 0,5-1-2 ч после приёма препарата, период полувыведения -
Максимальный уровень неизменённого астемизола* отмечают в течение 1-4 ч после приёма препарата. Пища понижает всасывание астемизола* на 60%. Пик концентрации ЛС в крови при однократном его приёме внутрь наступает через 1 ч. Период полувыведения препарата равен 104 ч. Гидроксиастемизол и норастемизол - его активные метаболиты. Астемизол* проникает через плаценту, в небольшом количестве - в грудное молоко.
Максимальная концентрация оксатомида * в крови определяется через 2-4 ч после приёма. Период полувыведения 32-48 ч. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование и окислительное дезалкилирование на азоте. 76% всосавшегося препарата присоединяется к альбуминам плазмы, от 5 до 15% выделяется с грудным молоком.
Таблица 19-3. Фармакокинетические параметры некоторых антигистаминных лекарственных средств
Максимальный
уровень цетиризина в крови (0,3 мкг/мл) определяют через 30-60 мин
после приёма этого препарата в дозе 10 мг. Почечный
клиренс цетиризина равен 30 мг/мин, период полувыведения составляет около 9 ч. Препарат устойчиво связывается с белками крови.
Пик концентрации акривастина в плазме достигается через 1,4-2 ч после приёма. Период полувыведения равен 1,5-1,7 ч. Две трети препарата в неизменённом виде выделяется почками.
Лоратадин хорошо всасывается в ЖКТ и уже через 15 мин определяется в плазме крови. Пища не оказывает влияния на степень всасывания ЛС. Период полувыведения препарата составляет 24 ч.
Антигистаминные препараты I поколения
Для блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина I поколения характерны некоторые особенности.
Седативное действие. Большинство антигистаминных ЛС I поколения, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через ГЭБ и связываются с Н 1 -рецепторами головного мозга. По-видимому, седативный эффект развивается при блокаде центральных серотониновых и м-холинорецепторов. Степень развития седативного эффекта варьирует от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые ЛС этой группы используют как снотворные (доксиламин). Редко вместо седации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). В связи с седативным эффектом препаратов их нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения потенцируют действие седативных и снотворных ЛС, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.
Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину. Этот эффект, возможно, возникает за счёт подавления гидроксизином активности некоторых участков подкорковых образований головного мозга.
Атропиноподобное действие. Этот эффект связан с блокадой м-холинорецепторов, наиболее характерен для этаноламинов и этилендиаминов. Характерны сухость во рту, задержка мочи, запоры, тахикардия и нарушение зрения. При неаллергическом рините эффективность этих ЛС возрастает за счёт блокады м-холинорецепторов. Однако возможно усиление бронхообструкции за счёт увеличения вязкости мокроты, что опасно при бронхиальной астме. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения могут обострять глаукому и вызывать острую задержку мочи при аденоме предстательной железы.
Противорвотное и противоукачивающее действие. Эти эффекты, возможно, тоже связаны с центральным м-холиноблокирующим действием этих препаратов. Дифенгидрамин, прометазин, циклизин * , мекли-
зин * уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функции лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезни движения.
Некоторые блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина уменьшают симптомы паркинсонизма, что обусловлено блокадой центральных м-холинорецепторов.
Противокашлевое действие. Наиболее характерно для дифенгидрамина, реализуется за счёт непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.
Антисеротониновое действие. В наибольшей степени им обладает ципрогептадин, поэтому его применяют при мигрени.
Эффект блокады а 1 -рецепторов адреналина с периферической вазодилатацией особенно характерен для препаратов фенотиазинового ряда. Это может приводить к транзиторному снижению АД.
Местноанестезирующее действие характерно для большинства ЛС этой группы. Эффект местной анестезии дифенгидрамина и прометазина сильнее, чем у новокаина*.
Тахифилаксия - снижение антигистаминного эффекта при длительном приёме, подтверждающее необходимость чередования ЛС каждые 2-3 нед.
Фармакодинамика блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина I поколения
Все блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения липофильны и, помимо Н 1 -рецепторов гистамина, блокируют также м-холинорецепторы и серотониновые рецепторы.
При назначении блокаторов рецепторов гистамина необходимо учитывать фазовое течение аллергического процесса. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина следует применять в основном для профилактики патогенетических сдвигов при предполагаемой встрече больного с аллергеном.
Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения не влияют на синтез гистамина. В больших концентрациях эти ЛС способны вызывать дегрануляцию тучных клеток и выход из них гистамина. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина более эффективны для предупреждения действия гистамина, чем для ликвидации последствий его влияния. Эти ЛС ингибируют реакцию гладкой мускулатуры бронхов на гистамин, уменьшают зуд, предотвращают усиление гистамином расширения сосудов и увеличение их проницаемости, уменьшают секрецию эндокринных желёз. Доказано, что блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения обладают прямым бронхорасширяющим действием, а главное - предотвращают выход гистамина из тучных клеток и базофилов крови, что считается основанием для применения этих ЛС
в качестве профилактических средств. В терапевтических дозах они существенно не влияют на сердечно-сосудистую систему. При форсированном внутривенном введении могут вызвать снижение АД.
Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения эффективны в профилактике и лечении аллергических ринитов (эффективность около 80%), конъюнктивитов, зуда, дерматитов и крапивницы, ангионевротического отёка, некоторых типов экземы, анафилактического шока, при отёках, вызванных переохлаждением. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина первого поколения применяют совместно с симпатомиметиками при аллергической ринорее. Производные пиперазина* и фенотиазина* применяют для предупреждения тошноты, рвоты и головокружения, вызванных резкими движениями, при болезни Меньера, при рвоте после наркоза, при лучевой болезни и утренней рвоте у беременных.
Местное применение этих ЛС учитывает их противозудное, анестезирующее и анальгезирующее действие. Применять их длительно не рекомендовано, так как многие из них способны вызывать гиперчувствительность и обладают фотосенсибилизирующим эффектом.
Фармакокинетика блокаторов Н-рецепторов гистамина I поколения
Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения отличаются от препаратов второго поколения кратковременностью действия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Эффект этих ЛС возникает, в среднем, через 30 мин после приёма препарата, достигая пика в пределах 1-2 ч. Длительность действия антигистаминных препаратов первого поколения равна 4-12 ч. Кратковременность клинического действия антигистаминных ЛС первого поколения связана, прежде всего, с быстрым метаболизмом и экскрецией почками.
Большинство из блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина первого поколения хорошо всасывается в ЖКТ. Эти ЛС проникают через ГЭБ, плаценту, а также поступают в грудное молоко. Наибольшие концентрации этих ЛС находят в лёгких, печени, головном мозге, почках, селезёнке и мышцах.
Большинство блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина I поколения метаболизируются в печени на 70-90%. Они индуцируют микросомальные ферменты, что при длительном применении может уменьшить их терапевтический эффект, а также действие других ЛС. Метаболиты многих антигистаминных препаратов выделяются в течение 24 ч с мочой и только небольшие количества - в неизменном виде.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению
Побочные эффекты, вызываемые блокаторами Н 1 -рецепторов гистамина I поколения, представлены в табл. 19-4.
Таблица 19-4. Нежелательные лекарственные реакции антигистаминных лекарственных средств I поколения
Большие дозы блокаторов Н 1 -рецепторов
гистамина могут вызвать возбуждение и судороги, особенно у детей. При
этих симптомах нельзя применять барбитураты, так как это вызовет
аддитивный эффект и значительное угнетение дыхательного центра.
Циклизин* и хлорциклизин * имеют тератогенное действие, поэтому их нельзя применять при рвоте у беременных.
Взаимодействие лекарственных средств
Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения потенцируют эффекты наркотических анальгетиков, этанола, снотворных средств, транквилизаторов. Могут усиливать действие стимуляторов ЦНС у детей. При длительном применении эти ЛС снижают эффективность стероидов, антикоагулянтов, фенилбутазона (бутадиона*) и других ЛС, подвергающихся метаболизму в печени. Сочетанное применение их с антихолинергическими средствами может привести к чрезмерному усилению их эффектов. Ингибиторы МАО усиливают эффект антигистаминных ЛС. Некоторые препараты первого поколения потенцируют влияние адреналина и норадреналина на сердечно-сосудистую систему. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения назначают для профилактики клинических симптомов аллергии, в частности, ринита, часто сопровождающего атопическую бронхиальную астму, для купирования анафилактического шока.
Антигистаминные лекарственные средства II и III поколений
К препаратам II поколения относят терфенадин * , астемизол * , цетиризин, меквипазин * , фексофенадин, лоратадин, эбастин, к III поколению блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина - фексофенадин (телфаст *).
Можно выделить следующие особенности блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина II и III поколений:
Высокая специфичность и высокое сродство к Н 1 -рецепторам гистамина при отсутствии влияния на серотониновые и м-холинорецепторы;
Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия, что обычно достигается путём высокой степени связи с белками, кумуляции ЛС или его метаболита в организме и замедленного выведения;
Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах; у некоторых пациентов может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата;
Отсутствие тахифилаксии при длительном применении;
Способность блокировать калиевые каналы клеток проводящей системы сердца, что ассоциируется с удлинением интервала Q-T и нарушением ритма сердца (желудочковая тахикардия по типу «пируэт»).
В табл. 19-5 представлена сравнительная характеристика некоторых блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина II поколения.
Таблица 19-5. Сравнительная характеристика блокаторов Н 1- рецепторов гистамина II поколения
Окончание табл. 19-5
Фармакодинамика блокаторов Н-рецепторов гистамина II поколения
Астемизол* и терфенадин* не обладают холин- и β-адреноблокирующей активностью. Астемизол* блокирует α-адрено- и серотониновые рецепторы только в больших дозах. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина II поколения оказывают слабое терапевтическое действие при бронхиальной астме, так как на гладкую мускулатуру бронхов и бронхиальные железы влияют не только гистамин, но и лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, цитокины и другие медиаторы, вызывающие развитие заболевания. Использование только блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина не гарантирует полного купирования бронхоспазма аллергического генеза.
Особенности фармакокинетики блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина II поколения Все блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина II поколения действуют длительно (24-48 ч), а время развития эффекта невелико - 30-60 мин. Около 80% астемизола * выделяется через 14 дней после последнего приёма, а терфенадина * - через 12 дней. Кумулятивный эффект этих ЛС, протекающий без изменения функций ЦНС, позволяет широко использовать их в амбулаторной практике у больных поллинозами, крапивницей, ринитами, нейродермитами и т.д. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина II поколения применяют при лечении больных бронхиальной астмой при индивидуальном подборе доз.
Для блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина II поколения в разной степени характерен кардиотоксический эффект, обусловленный бло-
кадой калиевых каналов кардиомиоцитов и выражающийся удлинением интервала Q-T и аритмией на электрокардиограмме.
Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при комбинации антигистаминных средств с ингибиторами изофермента цитохрома Р-450 3А4 (прил. 1.3): противогрибковыми ЛС (кетоконазол и интраконазол *), макролидами (эритромицином, олеандомицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функций печени. Совместное применение вышеуказанных макролидов с астемизолом * и терфенадином * в 10% случаев приводит к кардиотоксическому эффекту, связанному с удлинением интервала Q-T. Азитромицин и диритромицин * - макролиды, не ингибирующие изофермент 3А4, а, значит, не вызывающие удлинения интервала Q-T при одновременном приёме с блокаторами Н 1 -рецепторов гистамина второго поколения.
В условиях надвигающегося пика аллергического сезона необходимо остановиться на наиболее распространенной и актуальной в этот период патологии - аллергическом рините (АР). АР - заболевание, возникающее после контакта с аллергеном и обусловленное IgE-опосредованным воспалением слизистой оболочки носа, с характерными симптомами (ринорея, назальная обструкция, зуд носа, чихание), обратимыми спонтанно или под влиянием лечения (Allergic rhinitis and its impact on asthma; ARIA 2008 Update in collaboration with World Health Organization, GA2LEN and AllerGen).
Актуальность и распространенность АР
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность аллергических заболеваний каждые 10 лет удваивается. Если такая тенденция будет сохраняться, к 2015 г. половина жителей мира будет страдать той или иной аллергической патологией. В структуре аллергических заболеваний АР занимает одно из ведущих мест и является одной из глобальных проблем ВОЗ: данной патологией страдают от 10 до 25% населения земного шара. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах, распространенность АР составляет от 1 до 40%. Так, например, в США АР страдают 10-30% взрослых и 40% детей, что ставит его на шестое место среди наиболее часто встречаемых хронических заболеваний в этой стране. В большинстве европейских стран данной патологией страдает 10-32% населения, Великобритании - 30%, Швеции - 28%, Новой Зеландии и Австралии - 40%, Южной Африке - 17%. По данным J. Bousquet et al. (2008), АР уже страдает около 500 млн человек по всему миру. Если говорить о распространенности АР в Украине, то она составляет в среднем до 22%, среди сельского населения - 14% (около 5,6 млн человек), среди городского - до 20% (около 8 млн человек). Однако официальная статистика распространенности заболевания, основанная на показателях обращаемости пациентов, в десятки раз ниже действительных значений и может не в полной мере отражать серьезность данной проблемы.
В течение тридцати последних лет в промышленно развитых странах распространенность АР возросла значительно, причем в Англии, Швеции и Австралии показатели заболеваемости удвоились; подобная тенденция наблюдается также в отношении других атопических заболеваний, например, таких как бронхиальная астма. АР также налагает тяжелое бремя на экономику стран, ежегодно являясь источником затрат в размерах от 2 до 5 млрд долларов США в виде прямых и непрямых расходов (Reed S.D. et al., 2004) и причиной около 3,5 млн пропущенных рабочих дней (Mahr T.A. et al., 2005).
Симптомы АР значительно ухудшают качество жизни пациентов, связанное со здоровьем. Они не только влияют на повседневную активность лиц, страдающих данным заболеванием, но также нарушают качество сна, что обусловливает слабость в течение дня и приводит к нарушению когнитивной функции (Devyani L. et al., 2004). Невозможность сосредоточиться является частой жалобой пациентов, страдающих ринитом, а в случае сезонного АР больные часто стараются избегать деятельности на свежем воздухе, чтобы не допускать контакта с аллергеном. Таким образом, АР становится причиной значительных ограничений в физическом, психологическом и социальном аспектах, что значительно снижает качество жизни пациента.
Важность данной проблемы обусловлена еще и тем, что АР является фактором риска развития БА. Объединенная группа специалистов по практической деятельности в отношении аллергических заболеваний и их параметров (Joint Task Force (JTF) on Allergy Practice and Parameters) утверждает, что устранение отрицательного влияния на повседневную активность у пациентов с ринитом определяет успешность лечения наравне с облегчением симптомов.
Новая классификация и подходы к терапии АР
Традиционно риниты классифицируют как аллергические, неаллергические и смешанные ; АР в свою
очередь подразделяли на сезонный и круглогодичный. Симптомы сезонного АР вызываются воздействием пыльцы, в то время как круглогодичный АР связан с аллергенами окружающей среды, которые обычно присутствуют на протяжении всего года. Такое разделение АР на сезонный и круглогодичный не является полностью корректным. У большинства пациентов с АР наблюдается сенсибилизация ко многим аллергенам, и под их воздействием они могут находиться круглый год (Wallace D.V. et al., 2008; Bauchau V., 2004). У многих пациентов симптомы часто присутствуют
круглый год, а сезонные обострения наблюдаются под влиянием пыльцы и плесневых грибков. Таким образом, старая классификация не отображает реальной жизненной ситуации.
Наиболее значительные изменения в данном вопросе были предложены в отчете ARIA (рис. 1). Согласно ему, АР подразделяется на интермиттирующий и персистирующий, а по степени тяжести классифицируется как легкий или среднетяжелый/тяжелый.
- элиминационные мероприятия;
- лекарственная терапия:
- антигистаминные препараты (АГП);
- глюкокортикостероиды (ГКС);
- кромоны (натрия кромогликат, недокромил);
- антагонисты рецепторов лейкотриенов;
- деконгестанты и др.;
- аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ).
Останавливаясь подробней на медикаментозной терапии, следует отметить, что она требует эффективных и удобных для пациента препаратов с хорошим профилем безопасности. Рекомендации ARIA предлагают поэтапный подход к выбору терапии, на основе частоты и тяжести симптомов заболевания (рис. 2).
Как продемонстрировано на рис. 2, интраназальные АГП рекомендуются для лечения симптомов интермиттирующего ринита любой степени тяжести, а также персистирующего ринита. Рекомендации по лечению JTF и ВОЗ поддерживают мнение, высказанное в отчете ARIA, и рекомендуют АГП (как местные, так и пероральные формы) в качестве терапии первого выбора
при АР. Интраназальные ГКС также рассматриваются как препараты первой линии для пациентов с АР с более тяжелыми или постоянными симптомами.
Безусловно, наиболее часто назначаемой и популярной группой препаратов для лечения АР являются АГП нового поколения. Требования к данной группе препаратов на современном этапе достаточно высоки, и кроме высокой селективности в отношении периферических Н1-рецепторов, отсутствия седативного и кардиотоксического действия они должны обладать дополнительными противоаллергическими эффектами, а именно противовоспалительным, противоотечным, способностью стабилизировать мембраны тучных клеток. К таким современным АГП с допол-
нительными противоаллергическими эффектами относится представитель II поколения АГП азеластин и его форма для местного применения в виде назального спрея Аллергодил (MEDA Pharmaceuticals Switzerland).
Азеластин является АГП с тройным механизмом действия, что имеет свою доказательную базу:
- антигистаминный эффект:
- азеластин - высокоаффинный блокатор H1-гистаминовых рецепторов, его эффективность в 10 раз выше хлорфенамина (Casale, 1989);
- азеластин показал самое быстрое начало действия среди всех ныне доступных препаратов для лечения АР (Horak et al., 2006);
- противовоспалительный эффект:
- у пациентов с сезонным АР азеластин достоверно уменьшает эозинофильную и нейтрофильную инфильтрацию благодаря снижению содержания внутриклеточных молекул адгезии (ICAM-1; Ciprandi et al., 2003, 1997, 1996);
- in vitro азеластин блокирует выработку интерлейкинов, TNF и колоний гранулоцитов (Yoneda et al., 1997);
- in vitro азеластин уменьшает приток ионов Ca2+, который индуцируется тромбоцитактивирующим фактором (Morita et al., 1993);
- стабилизация мембран тучных клеток:
- in vitro азеластин ингибирует секрецию IL-6, IL-8 и TNF-α из мастоцитов, возможно, благодаря уменьшению внутриклеточного содержания Ca2+ (Kempuraj et al., 2003);
- азеластин эффективнее олопатадина в ингибировании высвобождения триптазы и гистамина из тучных клеток (Lytinas et al., 2002);
- in vivo азеластин достоверно уменьшает уровень IL-4 и растворимого CD23 в слизи при АР. IL-4 и CD23 являются важными медиаторами продукции антител (Ito et al., 1998).
Данные фармакологические свойства препарата делают его наиболее подходящим для лечения такой аллергологической патологии, как АР.
Как упоминалось выше, интраназальные АГП являются препаратами первой линии для лечения АР , а также симптомов вазомоторного ринита. Интраназальный путь введения АГП имеет ряд преимуществ: во-первых, он позволяет препарату накапливаться непосредственно на слизистой оболочке носа, доставляя лекарственное средство точно в место воспаления в концентрациях значительно больших, чем те, которые могут быть достигнуты при системном применении; во вторых, при топическом использовании минимизируется риск взаимодействия с другими параллельно применяемыми лекарственными средствами, а значит, и возможность развития системных побочных реакций.
Азеластин является одним из наиболее быстродействующих (10-15 мин для назального спрея (Horak F. et al., 2006) среди доступных на сегодняшний день препаратов для лечения ринита, а его действие продолжается не менее 12 ч, позволяя, таким образом, вводить его 1 или 2 раза в сутки, что также можно отнести к преимуществу местной формы препарата.
Аллергодил назальный спрей допускает гибкое дозирование . Была продемонстрирована эффективность одной дозы препарата в каждый носовой ход 2 раза в день с улучшением профиля безопасности по сравнению с двумя дозами 2 раза в день у пациентов со среднетяжелым и тяжелым сезонным АР. Возможность режима введения в виде одного или двух впрыскиваний азеластина дает врачу возможность подобрать режим лечения индивидуально для каждого пациента. Выбор дозы должен основываться на тяжести и продолжительности симптомов, а также переносимости препарата (Bernstein J.A., 2007).
можно применять по необходимости благодаря быстроте его действия. Пациенты, принимающие азеластин по необходимости, продемонстрировали улучшение симптомов ринита, но без сопутствующего снижения уровня маркеров воспаления, которое наблюдается при регулярном приеме (Ciprandi G., 1997).
По сравнению с другими препаратами, которые применяются для лечениях АР, азеластин назальный
спрей более эффективен, чем пероральные АГП и интраназальный левокабастин.
Азеластин назальный спрей также обладает многими преимуществами по сравнению с интраназальными ГКС , несмотря на его менее выраженные противовоспалительные свойства. Препарат характеризуется более быстрым началом действия (Patel P. еt al., 2007), в то время как максимальный эффект интраназальных ГКС проявляется спустя несколько дней или даже недель (Al Suleimani Y.M. et al., 2007), что диктует необходимость начинать лечение до появления симптомов для достижения максимального эффекта терапии. Более того, при проведении сравнительных исследований эффективности азеластина и ряда интраназальных ГКС у пациентов с АР в отношении азеластина назального спрея были получены такие результаты:
- эффективен так же как терапия интраназальным беклометазоном, но с более быстрым началом действия (Ghimire et al., 2007; Newson-Smith et al., 1997);
- превосходит интраназальный будесонид в уменьшении выраженности таких симптомов, как чихание, заложенность носа, а также снижении показателей назального сопротивления (риноманометрический показатель вентиляции; Wang et al., 1997);
- сравним по эффективности с интраназальным флютиказона пропионатом в улучшении качества жизни пациентов с симптомами АР (Behncke et al., 2006). При комбинированном применении интраназальных форм азеластина и флютиказона пропионата были получены дополнительные эффекты (Ratner et al., 2008);
- быстрое - через 10-15 минут - начало действия и большая эффективность в уменьшении выраженности назальных симптомов по сравнению с мометазоном назальным спреем (Patel Р. et al., 2007);
- так же эффективен, как триамцинолон назальный спрей, но более эффективен при глазных симптомах (Kalpaklioglu & Kavut, 2010).
Относительно безопасности и переносимости Аллергодила в исследованиях NDA (Non-Disclosure
Agreements) было продемонстрировано, что азеластин назальный спрей безопасен и хорошо переносится в пределах 4 нед лечения как взрослыми, так и детьми старше 12 лет (Weiler J.M. et al., 1994; Meltzer
E.O. et al., 1994; Ratner P.H. et al., 1994; Storms W.W. et al., 1994; LaForce C. еt al., 1996).
Выводы
Существует 10 причин, по которым Аллергодил (азеластин) назальный спрей (MEDA Pharmaceuticals
Switzerland) является препаратом выбора для лечения АР:
- интраназальные АГП, в частности азеластин, являются препаратами выбора для лечения симптомов интермиттирующего ринита любой степени тяжести и персистирующего АР (Bousquet et al., 2008);
- широкий спектр применения азеластина: как при АР, так и при симптомах вазомоторного ринита;
- Аллергодил - АГП, обладающий тройным механизмом действия: антигистаминным, противовоспалительным, мембраностабилизирующим (Horak and Zieglmayer, 2009);
- простота в применении для быстрого и эффективного купирования симптомов АР;
- гибкая система дозирования, возможность применения препарата по требованию (Ciprandi et
- al., 1997);
- более быстрое начало действия препарата по сравнению с другими лекарственными средствами. Аллергодил начинает работать уже в течение 10-15 мин после его применения;
- продолжительный период действия азеластина - 12 ч;
- Аллергодил - препарат с достоверной эффективностью даже у пациентов, не отвечающих на терапию системными АГП (Liberman et al., 2005; LaForce et al., 2004), его эффективность сопоставима с таковой интраназальных ГКС с более быстрым началом действия;
- хорошая переносимость: так как препарат применяется местно, он обладает низкой системной биодоступностью, в связи с чем побочные эффекты крайне редки (LaForce et al., 1996; Ratner et al., 1994);
- значительное улучшение качества жизни у пациентов с АР при применении__Аллергодила (Meltzer & Sacks, 2006).
Антигистаминные препараты I поколения
Классификация классических антигистаминных препаратов
строится на основании характеристики группы "X", соединенной с этиламиновым ядром (табл.2).
Антигистаминной активностью обладают также некоторые лекарственные средства с мембраностабилизирующей противоаллергической активностью. Так как данные препараты обладают некоторыми характеристиками АГ I поколения, они представлены в данном разделе (табл. 3).
Механизм действия
Механизм действия антигистаминных препаратов
состоит в блокировании ими H1-рецепторов гистамина. Антигистаминные препараты, в частности фенотиазины, блокируют такие эффекты гистамина, как сокращение гладкой мускулатуры кишечника и бронхов, повышение проницаемости сосудистой стенки и т.д. В то же время эти препараты не снимают стимулируемую гистамином секрецию соляной кислоты в желудке и вызванные гистамином изменения тонуса матки.
Таблица 2. Классификация антигистаминных препаратов I поколения по химической структуре
|
Химическая группа |
Препараты |
|
Этаноламины (Х-кислород) |
Дифенгидрамин |
|
Фенотиазины |
Прометазин |
|
Этилендиамины |
Трипеленамин |
|
Алкиламины (Х-углерод) |
Хлорфенирамин |
|
Пиперазины (этиламидная группа соединена с пиперазиновым ядром) |
Циклизин |
|
Пиперидины |
Ципрогептадин |
|
Хинуклидины |
Квифенадин |
Таблица 3. Н1-антагонисты с мембраностабилизирующим действием на тучные клетки
Классические Н1-антагонисты являются конкурентными блокаторами Н1рецепторов, их связывание с рецепторами быстрое и обратимое, поэтому для достижения фармакологического эффекта необходимы достаточно высокие дозы препаратов.
Вследствие этого чаще проявляются нежелательные эффекты классических антигистаминных препаратов. Большинство лекарственных средств I поколения оказывают кратковременное действие, поэтому необходим их прием 3 раза в сутки.
Практически все антигистаминные препараты I поколения, помимо гистаминовых, блокируют и другие рецепторы, в частности, холинергические мускариновые рецепторы.
Фармакологические эффекты антигистаминные препаратов
- поколения:
- антигистаминное действие (блокада Н1-гистаминовых рецепторов и устранение эффектов гистамина);
- антихолинергическое действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов);
- центральная холинолитическая активность (седативное, снотворное действие);
- усиление действия депрессантов ЦНС;
- потенцирование эффектов катехоламинов (колебания артериального давления);
- местноанестезирующее действие.
Некоторые лекарственные средства обладают антисеротониновой (пиперидины) и антидопаминовой (фенотиазины) активностью. Фенотиазиновые препараты могут блокировать α-адренергические рецепторы. Отдельные антигистаминные препараты проявляют свойства местных анестетиков, оказывают стабилизирующее действие на мембраны, хинидиноподобные эффекты на сердечную мышцу, что может проявляться уменьшением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов I поколения обладают следующими недостатками:
- неполная связь с H1-рецепторами, в связи с этим необходимы относительно высокие дозы;
- кратковременный эффект;
- блокирование М-холинорецепторов, α-адренорецепторов, Д-рецепторов, 5-НТ-рецепторов, кокаиноподобное и хинидиноподобное действие;
- побочные эффекты антигистаминных препаратов I поколения не позволяют достигать высоких концентраций в крови, достаточных для выраженной блокады H1-рецепторов;
- из-за развития тахифилаксии необходимо чередование антигистаминных препаратов разных групп каждые 2-3 недели.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства основных H1-гистаминоблокаторов I поколения приведены в таблице 4.
Место в терапии
Несмотря на перечисленные выше недостатки, Н1-антагонисты I поколения продолжают использоваться в клинической практике (табл. 5). Несомненным достоинством их является возможность как перорального, так и парентерального введения препаратов (выпуск препаратов в ампулах и таблетках).
Н1-антагонисты I поколения имеют преимущества в следующих случаях:
- купирование острых аллергических реакций (крапивница, отек Квинке), когда требуется парентеральное введение лекарственных средств;
Таблица 4. Фармакокинетика антигистаминных препаратов I поколения
|
Препараты Абсорбция |
Эффект 1 прохождения через печень |
Связь с белками,% |
Время поддержания терапевтической концентрации, ч |
Биотран-сформация |
Экскреция |
||||
|
Дифенгидрамин |
Значительный |
С мочой и желчью |
|||||||
|
Хлоропирамин |
Значительный |
||||||||
|
Клемастин |
Значительный |
I фаза: 3,6 ±0,9 II фаза: 37±16 |
|||||||
|
Прометазин |
Значительный |
С мочой, частично с желчью |
|||||||
|
Мебгидролин |
Медленная |
Значительный |
|||||||
|
Диметинден |
Значительный |
С мочой и желчью |
|||||||
|
Ципрогептадин |
Значительный |
С желчью и мочой |
|||||||
Таблица 5. Блокаторы Н1-рецепторов I поколения
|
Положительные эффекты |
Отрицательные эффекты |
|
Предупреждение патологических эффектов гистамина |
Выраженное седативное действие |
|
Применение внутрь и парентерально |
Кратковременное терапевтическое действие |
|
Уменьшение различных проявлений аллергии и псевдоаллергии |
Многократный прием в сутки |
|
Богатый опыт использования |
Быстрое развитие привыкания к препарату |
|
Наличие дополнительных эффектов (антисеротониновая активность, седативное действие, которые в определенных ситуациях желательны) |
Потенциирование действия алкоголя |
|
Низкая стоимость |
Побочные эффекты и противопоказания к применению |
- лечение зудящих дерматозов (атопического дерматита, экземы, хронической рецидивирующей крапивницы и др.). Мучительный кожный зуд нередко бывает причиной бессонницы и снижения качества жизни. В этих случаях оказывается полезным седативный эффект антигистаминных препаратов I поколения. Ряд лекарственных средств, выпускаемых в форме геля (диметинден), эффективны для купирования местных аллергических реакций;
- премедикация перед диагностическими и хирургическими вмешательствами для предупреждения высвобождения гистамина неаллергического генеза;
- симптоматическая терапия острых респираторных вирусных инфекций (местное и пероральное назначение в составе комбинированных препаратов) устраняет зуд в носу, чихание;
- холинергическая крапивница.
Показания к применению Н1антагонистов I поколения:
- аллергические заболевания:
- сезонный аллергический ринит, конъюнктивит;
- круглогодичный аллергический ринит, конъюнктивит;
- острая крапивница и отек Квинке;
- хроническая рецидивирующая крапивница;
- пищевая аллергия;
- лекарственная аллергия;
- инсектная аллергия;
- атопический дерматит;
- повышенная чувствительность неаллергического генеза, вызванная гистамино-либерацией или профилактическое применение при введении либераторов гистамина (реакции на рентгеноконтрастные средства, на введение декстранов, медикаментозная, пищевая и др.);
- профилактическое применение при введении либераторов гистамина;
- бессонница;
- рвота беременных;
- вестибулярные расстройства;
- простудные заболевания (ОРВИ).
Побочные эффекты
Классические Н1-антагонисты могут оказывать снотворный эффект, связанный с проникновением препаратов через гематоэнцефалический барьер и блокадой Н1-рецепторов в ЦНС, чему способствует их липофильность. Другими проявлениями действия этих препаратов на ЦНС могут быть нарушения координации, вялость, головокружение, снижение способности концентрировать внимание.
Известно противорвотное действие АГЛС (этаноламинов), которое связано как с Н!-антагонистическим действием, так и отчасти с холинолитической и седативной активностью. Этот эффект АГЛС используется в лечебных целях.
При приеме H1-антагонистов I поколения могут наблюдаться побочные явления со стороны пищеварительной системы (повышение или снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, неприятные ощущения в эпигастральной области).
При длительном использовании классических Н1-антагонистов часто развивается снижение терапевтической эффективности препаратов (тахифилаксия).
Некоторые препараты обладают местноанестезирующими свойствами.
В редких случаях возможно кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT).
Противопоказания и предостережения
Противопоказания к применению антигистаминных препаратов
- поколения, кроме гиперчувствительности к препарату, относительные:
- беременность;
- кормление грудью;
- работа, требующая высокой психической и двигательной активности, концентрации внимания;
- задержка мочеиспускания.
Учитывая наличие атропиноподобного эффекта, препараты этой группы не следует назначать больным бронхиальной астмой, глаукомой и аденомой предстательной железы. Осторожность требуется при назначении антигистаминных препаратов I поколения при астенодепрессивных состояниях и сердечно-сосудистых заболеваниях.
Взаимодействия
Антигистаминные препараты I поколения потенцируют антихолинергическое действие М-холиноблокаторов, синтетических противосудорожных препаратов, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО, средств для лечения паркинсонизма.
Антигистаминные лекарственные средства усиливают центральное депрессивное действие гипнотических средств (общих анестетиков), седативных и снотворных средств, транквилизаторов, нейролептиков, анальгетиков центрального действия, алкоголя.
Антигистаминные препараты для местного применения
Антигистаминные препараты для местного применения представляют собой эффективные и высокоспецифичные антагонисты Н1-гистаминорецепторов, выпускаемые в виде назального спрея и глазных капель. Назальный спрей обладает эффектом, сравнимым с пероральными антигистаминными лекарственными средствами.
К Н1-гистаминоблокаторам для местного применения относятся азеластин, левокабастин и антазолин.
Применение левокабастина и азеластина может быть рекомендовано при легких формах заболевания, ограниченных только одним органом (при аллергическом рините, конъюнктивите) или "по потребности" на фоне лечения другими препаратами. Действие этих лекарственных средств только местное. При аллергическом рините левокабастин и азеластин эффективно снимают зуд, чихание, ринорею, а.при аллергическом конъюнктивите - зуд, слезотечение, покраснение глаз. При регулярном использовании дважды в день они могут предотвратить развитие симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.
Очевидным преимуществом местных антигистаминных препаратов является исключение побочных эффектов (в том числе снотворного), которые могут возникать при применении препаратов системного действия. Это объясняется тем, что при местном применении Н1-антигистаминные лекарственные средства их концентрация в крови намного ниже той, которая способна вызвать системное действие. Для топических антигистаминных препаратов характерно достижение достаточно высоких локальных концентраций препарата при низкой дозе и быстрое начало терапевтического эффекта (через 15 мин после применения).
Топические антигистаминные препараты обладают также некоторым противовоспалительным действием (азеластин может тормозить активацию клеток-мишеней аллергии: тучных клеток, эозинофилов и нейтрофилов) и способностью быстро улучшать затрудненное носовое дыхание. Однако этот эффект значительно менее выражен и менее стоек по сравнению с топическими глюкокортикоидами.
Левокабастин назначают с осторожностью при нарушении функции почек (70% выводится с мочой в неизмененном виде). Возможно появление горечи во рту при лечении азеластином в форме глазных капель. Редко отмечается сухость и раздражение слизистых оболочек кратковременное извращение вкуса. Не рекомендовано использование контактных линз при применении глазных форм местных АГЛС.
Для местных антигистаминных лекарственных средств взаимодействие с другими лекарственными средствами не описано.