VIII. Прочие. Антипролиферативное действие нпвп Неселективные ингибиторы цог 1 2

Для излечения пациента при ревматоидном артрите используются медикаментозные средства, физиотерапия, диета. Изначально для остановки воспалительного процесса, снятия болевых ощущений, применяются противовоспалительные элементы нестероидного типа (НПВП).

Лекарственные средства этой группы не способны излечить при ревматоидном артрите, улучшают качество жизни, не позволяют болезни распространяться по телу, поражая новые суставы. Подготавливая организм к базовой терапии.

Противовоспалительные делятся на два вида: ингибиторы циклооксигеназы, ЦОГ-1, ЦОГ-2. Препараты группы ЦОГ-1 оказывают общее действие на организм, воспаление, имеют большой список побочных эффектов. Лекарства группы ЦОГ-2 представляют лекарственные средства нового поколения, способные действовать локализовано, влекут меньше негативных последствий введения.

Ингибиторы ЦОГ-1

Противовоспалительные препараты данной группы негативно влияют на хрящевые ткани. Справляются с устранением симптомов при ревматоидном артрите. К таким лекарственным элементам относится:

Ингибиторы ЦОГ-2

Группа представляет собой противовоспалительные нестероидные препараты, по качеству устранения симптомов, превышающие ингибиторы ЦОГ-1. Лекарства, относящиеся к группе, способны приводить к проблемам в работе сердечно-сосудистой системы пациента. Препараты, относящиеся к группе ингибиторов:

Хорошим противовоспалительным веществом считается сульфазалин. Эффект от приема этого НПВП проявляется по истечении 1,5 месяца с начала регулярного приема. Дозировка определяется врачом, на основании клинической картины заболевания.

Принципы назначения лекарств

Основным принципом, которым руководствуется врач, при назначении НПВП исходя из клинической картины заболевания у пациента, считается степень токсичности средства. Частыми проявлениями токсичности являются расстройства желудочно-кишечного тракта, включающие ощущения раздражения, жжения, отрыжку. Систематические раздражения провоцируют появление эрозий, язв желудка, желудочного кровотечения. Изначально избираются нестероидные элементы, с наименьшим временем полного усвоения, вывода из организма действующего вещества. Исходя из этого, первым прописывается врачом вещество из ряда: диклофенак, ибупрофен, мовалис, кетопрофен.

Следующими на очереди лекарствами идут пикроксикам, кеторолак, индометацин по причине более длительного периода полного выведения из организма. Индометацин способен провоцировать появление психических расстройств у людей среднего, преклонного возраста. Эти нестероидные противовоспалительные препараты прописывают молодым пациентам, без проблем со здоровьем в области печени, почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системе. В этом случае вероятность возникновения побочных эффектов от приема этих НПВП сводится к нулю.

Следующим принципом, исходя из которого, назначается лекарственное средство, является эффективность для конкретного пациента. Определяется, какие нестероидные препараты действенны методом проб, ошибок. Каждое из лекарств назначается для приема пациентом на период 7 дней, в течение которых больной по своим ощущениям оценивает степень улучшения после приема.

Применение селективных противовоспалительных средств

Нестероидные вещества селективного типа отличаются по свойствам от остальных НПВП. Основным отличием является отличная переносимость вещества, редкое проявление побочных эффектов в сочетании с эффективной степенью обезболивания, устранения воспалительного процесса. В отличие от остальных НПВП, селективный в ходе приема, не провоцирует раздражение желудка, кишечника.

При необходимости, нестероидные элементы селективного типа – мовалис, целебрекс, под наблюдением врача, возможно принимать на протяжении нескольких лет.

Правильно подобранные медикаментозные элементы дают в процессе приема быстрый эффект, применение стоит продолжать курсами в процессе периода лечения, вплоть до состояния полной ремиссии.

Существует много медикаментозных средств, направленных на улучшение состояния больного, устранения чувства боли, остановки воспалительного процесса при ревматоидном артрите. Каждый заболевший имеет особенные свойства организма, невозможно составить схему лечения симптомов с указанием точных элементов НПВП для терапии. Подбор лекарственных ингредиентов осуществляется врачом.

В настоящее время в медицинской практике широко применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС). Их назначают при различных заболеваниях, которые сопровождаются болевым синдромом, лихорадкой, а также для обезболивания пациентов в послеоперационном периоде.
НПВС являются симптоматическими средствами, так как они чаще всего устраняют клинические проявления заболевания, не оказывая воздействия на механизм развития патологического процесса. Эти лекарственные препараты обладают рядом серьезных побочных действий, поэтому в последние годы фармацевты стараются разработать новые НПВС - не только эффективные, но и более безопасные.
Механизм действия НПВС объясняется способностью подавлять выработку простагландинов, особых веществ, влияющих на проявление воспалительной реакции и боли. Блокировка синтеза простагландинов нестероидными противовоспалительными средствами происходит за счет нивелирования ими активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Согласно полученным данным в организме человека циклооксигеназа представлена двумя изомерными формами ЦОГ 1 и ЦОГ 2. Существует такая концепция, что противовоспалительное и анальгетическое действие НПВС обуславливается их способностью подавлять активность ЦОГ 2, а развитие побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, кроветворения связано с ингибированием ЦОГ 1. На основании этой концепции были синтезированы новые НПВС, которые оказывали селективное действие (то есть преимущественное) на подавление активности ЦОГ 2. К лекарственным препаратам этой группы относятся: нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, этодолак, рофекоксиб. При проведении клинических испытаний было выявлено, что НПВС нового поколения не уступали по эффективности своего лечебного действия традиционным НПВС, но при этом они в четыре раза реже вызывали в процессе лечения осложнения со стороны органов желудочно-кишечного тракта.
Но, несмотря на это у пациентов, получающих терапию НПВС селективного действия, также могут возникать различные побочные эффекты (боль в животе, тошнота, рвота и т.д.), что иногда вынуждает врача отменять назначенное лечение. А в некоторых случаях, селективные ингибиторы ЦОГ2 также как и традиционные НПВС, могут приводить к развитию весьма серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, угрожающих жизни пациента (желудочное кровотечение, перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки). Поэтому лицам, имеющих высокий риск развития подобных заболеваний, следует обязательно назначать интенсивное профилактическое лечение язвенной болезни и гастритов, вне зависимости от того какие именно НПВС они получают.
НПВС селективного действия к ЦОГ 2 могут приводить к усилению повышению свертываемости крови, а, следовательно, и увеличивать риск развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта. Поэтому пациентам, имеющим заболевания сердечно-сосудистой системы (атеросклероз, варикоз, гипертония и т.д.) одновременно с назначением НПВС селективного действия рекомендуют микродозы аспирина (в количестве 0.25 г/сутки). Но так как ацетилсалициловая кислота сама по себе способна приводить к развитию серьезных осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, возникает вопрос: "А стоит ли одновременно назначать эти препараты?".
Из всего сказанного становится понятно, что НПВС, относящиеся к группе селективных ингибиторов ЦОГ 2, не лишены недостатков. Они также как и традиционные НПВС (хотя и значительно реже) могут приводить к развитию различных, а порой и угрожающих жизни осложнений. Поэтому прежде чем начинать лечение, каким-либо из нестероидных противовоспалительных средств, следует обязательно проконсультироваться с врачом. Лишь специалист сможет подобрать наиболее подходящий для данного пациента лекарственный препарат, а также при необходимости назначит профилактическое лечение уже имеющихся других соматических заболеваний. Только при таком подходе к выбору НПВС можно значительно снизить вероятность развития осложнений.

Каратеев А.Е. (ГУ НИИ Ревматологии РАМН, Москва)

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — уникальный класс лекарственных средств, сочетающих широкий спектр терапевтического воздействия, удобство использования и относительно невысокую стоимость. НПВП применяются с лечебной и профилактической целями при очень широком круге заболеваний и патологических состояний, являясь наиболее часто используемой в клинической практике и повседневной жизни группой лекарственных средств. К сожалению, применение НПВП ограничивается их нежелательными эффектами, прежде всего, развитием патологических изменений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ассоциированных с приемом этих препаратов. Центральное место в данной проблеме отводится так называемым НПВП-индуцированным гастропатиям — поражениям верхних отделов ЖКТ, характеризующимися развитием повреждения слизистой оболочки (эрозии, язвы и их осложнения). Поиск путей профилактики НПВП-индуцированных гастропатий, являющихся весьма серьезной медицинской и социальной проблемой, стал в последние годы одним из приоритетных направлений научных исследований.

Создание нового класса НПВП — селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) открыло новое направление в популяционной профилактике НПВП-индуцированных гастропатий. В настоящее время доказано, что на фоне приема селективных ЦОГ-2 ингибиторов серьезные гастродуоденальные осложнения (язвы верхних отделов ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) и перфорации язв) возникают достоверно реже, чем при применении «классических» НПВП. При этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов оказались удовлетворительными и сопоставимыми с таковыми «классических» НПВП , что позволяет рекомендовать селективные ЦОГ-2 ингибиторы к широкому использованию в клинической практике.

Наиболее важной областью применения селективных ЦОГ-2 ингибиторов может быть их использование у пациентов, имеющих так называемые факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий, прежде всего, у больных с язвенным анамнезом. Известно, что прием «классических» НПВП больными, имеющими в анамнезе язвы или множественные эрозии (МЭ) слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, существенно повышает риск рецидивов этой патологии и таких опасных осложнений, как перфорация и ЖКК. Данная группа пациентов, составляющая 15-20% из числа лиц, имеющих показания к длительному применению НПВП, наиболее сложна в плане подбора адекватной противовоспалительной терапии.

В то же время, отсутствуют убедительные данные, что использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом будет безопаснее применения классических НПВП. Имеется лишь одно исследование по данному вопросу, проведенное по стандартам доказательной медицины и посвященное изучению гастродуоденальной переносимости специфических ЦОГ-2 ингибиторов (целекоксиб) у больных с высоким риском развития тяжелых гастродуоденальных осложнений. Это — исследование F. Chan и соавт. (2002) , в котором сравнивалась частота рецидивов ЖКК у больных ревматическими заболеваниями, имевших в анамнезе данное осложнение, после 6-месячного приема целекоксиба 400 мг/сут или диклофенака 100 мг/сут в сочетании с омепразолом 20 мг/сут. Частота рецидивов составила 4,9% в основной и 6,4% — в контрольной группе (различие недостоверно).

В нашей стране ситуация с профилактикой НПВП-индуцированных гастропатий остается весьма серьезной. Не отработана практика контроля за нежелательными эффектами лекарственных препаратов, не систематизированы подходы к проведению безопасной терапии НПВП, отсутствуют четкие рекомендации по использованию селективных и специфических ЦОГ-2 ингибиторов в клинической практике. Поэтому изучение гастродуоденальной переносимости селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом представляется интересным и своевременным.

Для проведения данного исследования нами был выбран нимесулид (Нимесил; Berlin Chemie) . Этот препарат является типичным представителем группы селективных ЦОГ-2 ингибиторов, достаточно широко используется в России, обладает стабильными противовоспалительным и анальгетическим эффектами, хорошим профилем гастродуоденальной переносимости. Лекарственная форма Нимесила (растворимая) позволяет существенно уменьшить время контакта со слизистой оболочкой верхних отделов ЖКТ и, в определенной степени, снизить риск развития контактного повреждения.

Цель настоящего исследования состояла в оценке безопасности применения нимесулида у больных ревматическими заболеваниями, имеющих в анамнезе язвы или МЭ слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК).

Материалы и методы

Исследуемую группу составили 42 больных с хроническими ревматическими заболеваниями в возрасте от 22 до 73 лет, длительно (не менее 6 месяцев) принимавших НПВП.

Критериями включения являлись: наличие в анамнезе (по данным ЭГДС), в срок не более 6 месяцев до начала исследования, язвы или МЭ (n >10) желудка или ДПК, достоверно возникших на фоне приема НПВП, и необходимость продолжения приема НПВП в течение, как минимум, 3 месяцев.

Критериями исключения были: наличие открытой язвы или более 5 эрозий верхних отделов ЖКТ на момент начала исследования, тяжелая функциональная недостаточность, тяжелая сопутствующая патология, ЖКК (в течение последних 12 месяцев) или перфорации язвы в анамнезе, аллергическая реакция на исследуемые препараты в анамнезе и прием на момент включения в исследование ингибиторов протонной помпы (ИПП) или мизопростола.

Включенные в исследование больные была рандомизировано разделена на 2 группы. Основные демографические показатели пациентов представлены в таблице 1 . Среди них преобладали женщины среднего и пожилого возраста, преимущественно больные ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (ОА). Подавляющее большинство пациентов в обеих группах на момент включения в исследование принимали диклофенак, около трети получали глюкокортикостероиды (ГКС) в дозах от 5 до 15 мг/сут и цитотоксические препараты (преимущественно метотрексат). Статистически значимых различий в демографических показателях и характере терапии основного заболевания у больных в исследуемых группах отмечено не было.

Исходная патология ЖКТ в исследуемых группах представлена в таблице 3. Преобладали язвы, локализованные в желудке, что, в целом, соответствует популяционной структуре НПВП-индуцированных гастропатий. Реже встречались язвы ДПК или МЭ слизистой оболочки желудка. Статистически значимых различий по характеру язвенного анамнеза у больных в исследуемых группах не отмечалось.

Больным группы 1 был назначен нимесулид в дозе 200 мг/сут на 2 приема, больным группы 2 — диклофенак 100 мг/сут. Для более адекватного сравнения исследуемых препаратов, используемых в различных лекарственных формах, и исключения контактного влияния НПВП в контрольной группе, диклофенак был назначен в форме свечей по 50 мг 2 раза в день. Больные 1 и 2 групп при необходимости (при возникновении гастралгий и диспепсии) принимали антацидные препараты (до 4 раз в день). Всем пациентам группы 2 был назначен ранитидин 150 мг/сутки.

ЭГДС проводилась до и через 12 недель после начала исследования. При наличии или МЭ при первой ЭГДС проводилась стандартная противоязвенная терапия (омепразол 40 мг/сут в течение 2-4 недель) и после подтвержденного ЭГДС рубцевания язвы больные были включены в программу исследования.

Оценка безопасности применения НПВП производилась на основании данных повторной ЭГДС (через 12 недель) по частоте рецидивов НПВП-индуцированных гастропатий. Рецидивом НПВП-индуцированных гастропатий считалось повторное выявление язв (локальное повреждение слизистой оболочки размером не менее 0,5 см, имеющее отчетливую видимую глубину) и МЭ слизистой оболочки желудка или ДПК.

Кроме того, оценивалась динамика субъективных ощущений со стороны ЖКТ (гастралгии и диспепсия). Некоторым пациентам при возникновении выраженных гастралгий и диспепсии ЭГДС проводилась досрочно.

Математическая обработка полученных данных проводилась с использованием стандартных статистических программ. Статистическая значимость отличия показателей в группах оценивалась по t-критерию Стьюдента, c2 и точному тесту Фишера.

Результаты исследования

1. Повторная ЭГДС была проведена 18 больным группы 1, в т.ч. 2 пациентам досрочно — через 6 и 10 недель от начала исследования соответственно. У 3 больных ЭГДС не проводилась из-за прерывания приема Нимесила на ранних сроках (менее 2 недель от начала испытания), 1 больная выбыла из-под наблюдения (не явилась для исследования в контрольные сроки).
2. Повторная ЭГДС была проведена 18 больным группы 2, в т.ч. 1 пациентке досрочно, через 6 недель от начала исследования. 2 больные выбыли из-под наблюдения (не явились для исследования в контрольные сроки).
3. Рецидив язвы желудка отмечен у 1 больной группы 1 (5,6%). Рецидивы НПВП-индуцированных язв и эрозий зарегистрированы у 6 больных группы 2 (33,3%): у 4 — язвы желудка, у 1 — МЭ, у 1 — язва ДПК (р = 0,0424; рисунок).
4. Наличие гастралгий и диспепсии отмечено у 7 из 19 больных группы 1 (36,8%) и у 4 из 18 больных группы 2 (22,2%; р = 0,0539), причем у 1 больной группы 2 выраженные гастралгии стали причиной досрочного проведения ЭГДС.
5. Лечебный эффект Нимесила был оценен как «хороший» 8 больными (38,1%), «удовлетворительный» — 9 (42,9%), «неудовлетворительный» — 4 (19,0%), причем у 2 пациентов неудовлетворительный эффект стал причиной прерывания терапии на ранних сроках. Оценку проводили у 21 пациента группы 1.
6. Лечебный эффект диклофенака был оценен как «хороший» 7 больными (36,8%), «удовлетворительный» — 10 (52,6%), «неудовлетворительный» — 2 больными (10,5%). Оценку проводили у 19 пациентов группы 2.
7. Нежелательные реакции (не связанные с возникновением эрозивно-язвенных изменений), возникшие у больных в группах 1 и 2, представлены в таблице 4 . Наиболее часто у пациентов появлялись диспепсические симптомы, причем у больных группы 1 чаще (статистически недостоверно), чем в группе 2.

Обсуждение результатов

На фоне приема Нимесила в дозе 200 мг/сут в течение 3 месяцев рецидивы НПВП-индуцированных язв и МЭ возникали существенно и достоверно реже, чем на фоне приема диклофенака в форме свечей по 100 мг/сут. Таким образом, (насколько нам известно), впервые в отечественном исследовании получены достоверные данные о возможности использования селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Конечно, небольшие размеры исследуемых групп, относительно короткий период наблюдения, открытый характер исследования не позволяют сделать глобальные выводы о перспективах широкого использования селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом. В то же время, наше исследование может послужить «отправной точкой» для проведения более длительных, многоцентровых исследований по данному вопросу.

Рецидив язвы желудка отмечен лишь у 1 больной, принимавшей нимесулид. Этот факт в очередной раз подтверждает, что использование селективных и специфических ЦОГ-2 ингибиторов значительно снижает, но не устраняет полностью риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений. Так, частота серьезных гастродуоденальных осложнений на фоне приема мелоксикама и диклофенака, продемонстрированная в одном из наиболее крупных исследований (MELISSA), достоверно не различалась (5 и 7 случаев соответственно). Нами была показана возможность развития язв у больных, принимавших мелоксикам , при этом следует отметить, что большинство из них имели язвенный анамнез. Комбинация целекоксиба и антиагрегантных доз аспирина существенно повышает риск развития гастродуоденальных осложнений, делая его равным риску развития данной патологии на фоне приема «классических» НПВП (CLASS).

Нельзя не отметить, что группа больных с серьезными факторами риска гастропатий представляется наиболее сложной в плане проведения адекватной противовоспалительной и обезболивающей терапии. Именно на этой группе сосредоточено внимание многих исследовательских групп, занимающихся проблемой НПВП-индуцированных гастропатий .

Возникновение рецидивов у трети больных контрольной группы представляется вполне закономерным. Так, по данным большого специального исследования, проведенного в США, рецидивы язвенного поражения желудка, связанного с приемом НПВП, развивались еще чаще — в 49% случаев . Контрольная группа имитирует весьма распространенную в России тактику ведения больных с ревматическими заболевания, имеющих в анамнезе НПВП-индуцированные гастропатии. Использование свечевых форм, как было показано нами ранее и подтверждено в данной работе, не позволяет избежать рецидивов язв и МЭ верхних отделов ЖКТ. Ведущим в патогенезе НПВП-индуцированных гастропатий является системное негативное влияния НПВП на слизистую оболочку, контактное же действие в большей степени ответственно за развитие диспепсических явлений. Ранитидин до настоящего времени широко используется российскими врачами при НПВП-ассоциированной патологии верхних отделов ЖКТ из-за относительно невысокой стоимости и хорошей переносимости. Однако не вызывает сомнения, что этот препарат в настоящее время не может рассматриваться как эффективное профилактическое средство в отношении рецидивов НПВП-индуцированных язв и эрозий желудка .

Особого обсуждения требует относительно высокая частота нежелательных реакций, не связанных с рецидивированием язв и эрозий, возникших у больных, принимавших Нимесил, по сравнению с больными контрольной группы. В первую очередь, это объясняется тем, что практически все больные до начала исследования длительно (не менее 6 месяцев) принимали диклофенак. Поэтому при назначении диклофенака в свечах пациентам, ранее принимавшим этот препарат перорально и переносивших его достаточно хорошо, трудно было ожидать каких-либо неблагоприятных реакций. Более того, использование свечевой формы препарата в комбинации с Н2-блокатором позволило существенно уменьшить частоту и выраженность диспепсических явлений у пациентов контрольной группы. Необходимо отметить, что наиболее известные сравнительные исследования переносимости селективных ЦОГ-2 ингибиторов (таких, как мелоксикам) и «классических» НПВП не показали значимых различий в частоте диспепсии при их использовании. Так, частота развития гастралгий и диспепсии у больных, принимавших мелоксикам, составила 13%, а у больных, принимавших диклофенак — 19% (MELISSA) . Выраженные диспепсические явления относятся к числу наиболее частых осложнений, возникающих на фоне приема целекоксиба. В исследовании CLASS суммарная частота гастроинтестинальных симптомов на фоне приема целекоксиба составила 29,9% (в контрольной группе — 35,6%). Субъективная симптоматика была причиной прерывания приема препарата у 8,0% больных (в контрольной группе — 10,1%). Лишь большое число включенных в данные исследования больных сделало различия в субъективной переносимости этих препаратов (по сравнению с «классическими» НПВП) статистически достоверными.

Стойкое повышение артериального давления у 2 больных основной группы является вполне закономерным, так как они длительно страдали артериальной гипертензией и получали соответствующую антигипертензивную терапию. Вообще, артериальная гипертензия является достаточно частым и типичным нежелательным эффектом НПВП, возникающим, вероятно, вследствие негативного влияния на сосуды почек. Так, в исследовании F. Chan и соавт. проявления нефропатии (к которым относили артериальную гипертензию, отеки и нарушения функции почек) на фоне приема целекоксиба возникли у 24,3% больных. Очевидно, возможность развития подобных нежелательных явлений следует учитывать и при назначении нимесулида больным артериальной гипертензией.

Эпизод снижения остроты зрения у одной пациентки должен рассматриваться с учетом имевшейся у нее множественной сопутствующей патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, глаукома, катаракта). Несомненно, подобное осложнение может быть и не связано с приемом Нимесила, однако хронологически совпало с моментом проведения исследования и поэтому должно быть отнесено к нежелательным реакциям. Следует отметить, что эпизоды снижения остроты зрения так же относятся к возможным, хотя и относительно редким, неспецифическим побочным реакциям, возникающим на фоне приема НПВП.

Относительно высокая частота нежелательных реакций, возникших на фоне приема Нимесила, определяется особенностями исследуемой группы, в которую были включены пациенты с тяжелой хронической суставной патологией, получавшие комплекс противоревматических препаратов. Тем не менее, основная цель исследования представляется достигнутой, поскольку главной проблемой применения НПВП в ревматологической практике являются именно серьезные гастродуоденальные осложнения, связанные с развитием язв или МЭ.

Выводы

Нимесил может рассматриваться как более безопасное, чем «классические» НПВП, средство в отношении развития серьезных гастродуоденальных осложнений у больных ревматическими заболеваниями, имеющих язвенный анамнез. Полученные данные позволяют рассматривать Нимесил как препарат выбора при необходимости продолжения приема НПВП у пациентов, имеющих в анамнезе НПВП-индуцированные гастропатии.

Показания к применению селективных ЦОГ-2 ингибиторов (Нимесил)

• Общее показание

  необходимость проведения противовоспалительной и обезболивающей терапии.

• Дополнительные показания

  при первичном назначении

  1. наличие в анамнезе язвы желудка или ДПК;
  2. наличие дополнительных факторов риска развития НПВП-индуцированных гастропатий (возраст старше 65 лет, тяжелая сопутствующая патология — ИБС, сахарный диабет и др., необходимость сопутствующего приема высоких доз ГКС, антикоагулянтов, антиагрегантных доз аспирина);
  3. наличие диспепсических явлений при отсутствии язвенного анамнеза («неязвенная диспепсия») и гастроэзофагеального рефлюкса.

  при вторичном назначении (у больных, длительно принимавших неселективные ЦОГ-2 ингибиторы):

  1. наличие в анамнезе НПВП-индуцированной язвы или МЭ слизистой оболочки желудка или ДПК;
  2. развитие на фоне приема неселективных ЦОГ-2 ингибиторов диспепсического синдрома при отсутствии эрозивно-язвенных изменений слизистой («НПВП-ассоциированная диспепсия»).

Примечание: вопрос о необходимости назначения дополнительной медикаментозной профилактики противоязвенными средствами на фоне приема селективных ЦОГ-2 ингибиторов (Нимесил) должен решаться индивидуально при наличии совокупности факторов риска гастропатий.

Литература

1. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаление: перспективы применения препарата целебрекс // Росс. ревматол. — 1999. — № 4. — С. 2-11.
2. Насонов Е. Л., Каратеев А. Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (Часть 1) // Клин. мед. — 2000. — № 3. — С. 4-10; (Часть 2) // Клин. мед. — 2000. — № 4. — С. 4-9.
3. Цветкова Е. С. Мовалис при остеоартрозе // Тер. архив. — 1999. — № 11. — С. 48-50.
4. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumatol 1998;37:1142.
5. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoartritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: A randomised controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55.
6. Chan F, Hung L, Suen B. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
7. Каратеев А. Е., Муравьев Ю. В., Асеева Э. М. Возникновение язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимавших мелоксикам (описание случаев) // Врач. — 2002. — № 1. — С. 34-36.
8. Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR. et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a double-blind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med 2002;162:169-75.
9. Steen KSS, Lems WF, Aertsen J, et al. Incidence of clinically manifest ulcers and their complication in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum Dis 2001;60:443-7.

• Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли

  Осипова Н.А., Петрова В.В., Абузарова Гузель Рафаиловна

• Нестероидные противовоспалительные препараты: вопросы сердечно-сосудистой безопасности

  Ю. А. Карпов, Т. Ю. Куликова

• Симптоматическая обезболивающая и противовоспалительная терапия при ревматических заболеваниях

  А. Е. Каратеев, НИИР РАМН, Москва

• Реферат: сравнительная оценка терапевтической эффективности и переносимости эторикоксиба и диклофенака в лечении остеоартроза

  Е. Б. Грищенко - кандидат мед. наук, МГМСУ

• Мигрень и ее лечение

  Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В.

• Нестероидные противовоспалительные препараты при лечении боли в спине
• Цервикогенные головные боли: диагностика и терапия

  О.В.Воробьева, Кафедра нервных болезней ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова

• Диклофенак натрия (вольтарен): «золотой стандарт» среди неселективных противовоспалительных препаратов

  В.А. Насонова, главный ревматолог МЗ РФ, академик РАМН, профессор

• НЕЙРОГЕННЫЕ БОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ Ибупрофен в лечении нейрогенных болевых синдромов

  Г.Р.Табеева, Кафедра нервных болезней ФППОВ Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

• Новые методы борьбы с остеоартрозом

  Доктор медицинских наук, директор Научно-практического центра патологии суставов Владимир Пимонов, Галина Лабзина

• Мелоксикам - препарат выбора при лечении остеоартроза

  Балабанова Р.М., Егорова О.Н.

• Возможность использования НПВП у больных с ЖКТ- и кардиоваскулярными факторами риска

  Каратеев А.Е.

• Боли в спине

  Кудакова А.М., Левин Я.И.

• Жизнь после Виокса

  Дарья Полякова

• Туннельные синдромы руки

  Голубев В.Л., Меркулова Д.М., Орлова О.Р., Данилов А.Б., кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им.И.М.Сеченова

• НПВП-индуцированные гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением

  Евсеев А.М.

• Терапия боли. Как избежать осложнений?

  Данилов А.Б., кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова

• Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике

  Чичасова Н.В., ММА имени И.М. Сеченова

• Основные вопросы применения нестероидных противовоспалительных препаратов, волнующие практических врачей

  Н.В. Чичасова

• Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов

  Н.В. Чичасова

• Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения

  Е.Л. Насонов, Кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

• Терапия острого вертеброгенного болевого синдрома

  П.Р. Камчатнов, кафедра неврологии и нейрохирургии РГМУ, Москва

• Боли в спине: лечение и профилактика
• Использование целекоксиба в ревматологии, кардиологии, неврологии и онкологии

  А.Е. Каратеев, д.м.н., ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

• Гепато- и гастротоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов: возможные точки пересечения

  М.А. Евсеев, д.м.н., ММА имени И.М. Сеченова

• Возможность проведения терапии нестероидными противовоспалительными препаратами у пациентов с эрозивно-язвенным поражением гастродуоденальной зоны

  М.А. Евсеев, ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова; А.М. Веренок, Госпиталь для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения г. Москвы

• Как избежать развития кардиоваскулярных осложнений при лечении боли?

  А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, ГУ Институт ревматологии РАМН

• Диагностика и лечение боли в спине у женщин в постменопаузальном периоде

  Т.Т. Батышева, Г.Я. Шварц, Поликлиника восстановительного лечения № 7, Москва

• Современная терапия остеоартроза

  В.В. Бадокин

• Целекоксиб - первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2

  Е.Л. Насонов

• НПВП-индуцированная энтеропатия: особенности эпидемиологии, патогенеза и клинического течения

  Евсеев М.А., Круглянский Ю.М., ММА имени И.М. Сеченова

• Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в анестезиологии и реаниматологии

  Буров Н.Е.

• Применение наркотических анальгетиков при лечении хронической неонкологической боли

  Ананьева Л.П.

• Применение анальгетиков при лечении боли у детей

  Элэстер Дж. Дж. Вуд, Чарльз Верде, Иавиль ф. Сетна, Детская больница, г. Бостон, Гарвардская школа медицины, г. Бостон, США

• О нестероидных противовоспалительных средствах

  В.С. Шухов, доктор медицинских наук, профессор

• Боль. Клинические рекомендации по ведению больных с различными болевыми синдромами

  Шухов В.С., Всемирная Организация Здравоохранения

• Разумный выбор НПВП при сочетанной патологии: заболеваниях суставов и гипертонической болезни

  И.М. Марусенко, кандидат медицинских наук, Н.Н. Везикова, кандидат медицинских наук, доцент, В.К. Игнатьев, доктор медицинских наук, профессор, Петрозаводский университет, кафедра госпитальной терапии

Фармакологические свойства и проблемы безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов — селективных и специфических ингибиторов циклооксигеназы-2

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Благодаря сочетанию болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного действия нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто применяемыми в мире лекарствами. Достаточно упомянуть, что их получают около 20% стационарных больных с различными заболеваниями внутренних органов и суставов. Эти препараты широко (около 2/3 всех случаев применения) используются для самолечения, что делает проблему их безопасности особенно актуальной. Поэтому не прекращаются исследования в области поиска новых, более безопасных НПВП, а также постмаркетинговый мониторинг побочных эффектов известных препаратов.

Осенью 2004 г. на мировом фармацевтическом рынке произошло неординарное событие — в связи с высокой частотой осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы компания MERCK & CO объявила о прекращении производства и продажи виокса (рофекоксиба). Этот недавно созданный представитель коксибов, новейшей группы НПВП — специфических ингибиторов циклооксигеназы второго типа (ЦОГ-2), применялся в основном для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита. Запрет распространяется на более чем 20 производителей генерических препаратов рофекоксиба. Следует отметить, что подобные случаи с НПВП, которые вообще характеризуются далеко не удовлетворительным соотношением риска и пользы, имели место и раньше, еще до появления специфических ингибиторов ЦОГ-2. Так, за 10 лет применения 18 НПВП были запрещены в связи с вызываемыми ими неожиданными или опасными осложнениями (Ransford K. D., цит. по ).

В последнее время на страницах профессиональных фармацевтических изданий опубликован ряд статей , в которых затронут вопрос безопасности применения рофекоксиба. Недавний инцидент с виоксом на фоне неослабевающего интереса к НПВП диктует необходимость еще раз вернуться к обсуждению фармакологических свойств этих препаратов, их побочных эффектов и связанных с ними проблем безопасности применения НПВП с акцентом на селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2.

По химическому строению НПВП являются неоднородной группой, включающей более 100 представителей . Большинство препаратов имеет кислотное строение. Среди них выделяют производные карбоновых кислот (арилкарбоновых, арилалкановых) и производные эноловых кислот (пиразолидиндионы и оксикамы). Значительно меньше некислотных НПВП, к числу которых относятся коксибы.

В основе механизма действия всех этих препаратов лежит представленное на рисунке торможение каскада арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента ЦОГ (в англоязычной литературе СОХ — cyclooxygenase), что ограничивает синтез простагландинов. Около столетия с момента появления первых НПВП потребовалось, чтобы установить этот механизм. Его открытие, сделанное в 1971 г. и удостоенное Нобелевской премии по физиологии и медицине, принадлежит группе британских исследователей под руководством J. Vane .

Согласно современным представлениям, ЦОГ (называется также простагландинсинтетаза, рН-эндопероксидсинтетаза) представляет собой полиферментный комплекс, включающий диоксигеназу, изомеразу, редуктазу и др. компоненты. ЦОГ является гемопротеином, находится в эндоплазматической сети вблизи мест высвобождения араходоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота образуется из фосфолипидов клеточных мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2. ЦОГ в присутствии молекулярного кислорода и ряда кофакторов катализирует две ключевые реакции в превращениях арахидоновой кислоты, приводящие к образованию циклических эндоперекисей. Первая из этих реакций — окисление с присоединением кислорода в положениях 9, 11 и 15 молекулы арахидоновой кислоты с образованием промежуточного соединения — простагландина G2. Вторая реакция — конверсия простагландина G2 в простагландин Н2, который является предшественником других типов простагландинов (Е, F), а также простациклина и тромбоксанов А2 и В2. Ряд простагландинов (особенно серии Е) относится к числу основных медиаторов и модуляторов воспалительных реакций — расстройств микроциркуляции, развития отека, повышенной болевой чувствительности, гипертермии. Тромбоксан, в пользу которого каскад арахидоновой кислоты функционирует в тромбоцитах, является мощным фактором их агрегации. Образующийся в сосудистой стенке простациклин, напротив, ослабляет агрегацию тромбоцитов и способствует расширению сосудов. Эффекты простагландинов усиливаются свободными радикалами «гидрокси»-типа, которые образуются при ферментативном окислении арахидоновой кислоты и повреждают клеточные мембраны, способствуют высвобождению агрессивных лизосомальных ферментов.

Таблица 1. Характеристика изоформ циклооксигеназы (по Г. Я.Шварцу, Р. Д.Сюбаеву, 2000 )

Показатели сравнения Изоформы циклооксигеназы ЦОГ-1 ЦОГ-2 Условия синтеза конститутивная изоформа индуцибельная изоформа Регуляция общая местная Тканевая экспрессия тромбоциты, эндотелий, почки, желудок и др. активированные моноциты, фибробласты, клетки синовиальной оболочки суставов, предстательная железа, мозг и др. Предполагаемая роль синтез простагландинов, регулирующих микроциркуляцию, функции почек, желудка, синтез простагландинов, участвующих в механизмах воспаления, деления клеток Факторы, стимулирующие образование изоформы физиологические воспалительные Кратность повышения синтеза под влиянием стимулирующих факторов в 2–4 раза в 10–80 раз Кодирующие гены 22 kb + 11 аминокислотных остатков (экзонов) 8,3 kb + 10 аминокислотных остатков (экзонов) Молекулярная масса 70 kD 70 kD (гомология с ЦОГ-1 — 60%) Локализация фермента в клетке цитоплазма околоядерная область

С позиций патогенеза воспаления, механизмов действия и побочных эффектов НПВП принципиально важно, что ЦОГ существует в виде как минимум двух изоформ* — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Их роль в превращениях арахидоновой кислоты в нормальных и патологических условиях различна. Обобщенные данные об этих изоформах ЦОГ представлены в табл. 1. ЦОГ-1 является конститутивным ферментом, т. е. синтезируется под влиянием физиологических стимулов и присутствует в клетках постоянно. ЦОГ-1 катализирует синтез простагландинов, простациклина и тромбоксана, которые регулируют тонус сосудов и интенсивность микроциркуляции, деление клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, выделительную функцию почек и др.

* В последнее время появляются данные о третьей изоформе рассматриваемого фермента — ЦОГ-3, которая обнаружена в ЦНС и рассматривается как мишень действия анальгетика-антипиретика парацетамола; этим объясняется отсутствие у него противовоспалительных свойств и нетипичность гастропатий как проявлений побочного действия.

С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли простагландинов в основном и связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Они обусловлены устранением гастропротекторной функции простагландина Е, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки пищеварительного тракта, ухудшением микроциркуляции в ней. Терминологически эти побочные эффекты обозначают как НПВП-гастропатии, проявления гастротоксического действия, хотя касаются они не только желудка; иногда применяются термины «раздражающее действие», «ульцерогенное действие» (от лат. ulcus — язва). Клинические проявления — боли, дискомфорт, жжение в области эпигастрия, диспепсия. Наиболее серьезны эрозии и язвы, кровотечения и перфорации, которые могут возникать не только в желудке, но и в пищеводе, двенадцатиперстной кишке и даже нижних отделах кишечника. Особенно вероятны эти побочные эффекты в пожилом возрасте. Их опасность связана и с тем, что кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта могут возникать без каких-либо предвестников. Гастротоксическое действие дозозависимо: его риск при использовании высоких доз НПВП повышается в 8 раз . Однако в многочисленных сравнительных исследованиях риска этих побочных эффектов получены сильно различающиеся разультаты. Так, для пироксикама показатель риска колеблется от 6,4 до 19,1%, а для диклофенака — от 7,9 до 23,4% .

Для уменьшения риска гастропатий, особенно при длительном применении НПВП, рекомендуется сочетать их с аналогом эндогенного простагландина Е — мизопростолом (сайтотеком), принимаемым по 200 мг 2–4 раза в сутки. Снижению риска эзофагита способствует сохранение вертикального положения тела хотя бы полчаса после приема прапарата.

В механизме кровотечений, вызываемых НПВП, играет роль снижение количества тромбоцитов (влияние на костный мозг) и их агрегационной способности (подавление синтеза тромбоксана); в случае применения салицилатов возможно и нарушение синтеза факторов свертывания в печени.

Задержка натрия и воды, отеки, повышение артериального давления объясняется нарушениями почечного кровотока и функций почечного эпителия в связи с нарушением синтеза простагландинов в условиях ингибирования ЦОГ-1. Но возможно и прямое нефротоксическое действие, приводящее к развитию интерстициального нефрита.

Менее отчетливо прослеживается связь с антипростагландиновым действием для таких побочных эффектов НПВП, как гепатотоксичность, нейротоксичность (асептический менингит, особенно у больных с системной красной волчанкой, экстрапирамидные реакции, депрессия, психозы, снижение слуха), нарушения зрения, кожные реакции, дискразии крови. Что касается бронхоспазма, то так называемая «аспириновая астма», по-видимому, обусловлена как антигенными свойствами НПВП с феноменом перекрестной чувствительности, так и прекращением циклооксигеназного пути утилизации арахидоновой кислоты с более полным ее использованием в липооксигеназном пути, ведущем к синтезу лейкотриенов, вызывающих бронхиальную обструкцию. Чаще бронхиальная обструкция как проявление побочного действия НПВП встречается у лиц с бронхиальной астмой, крапивницей, полипозом носа, синуситами.

Кроме угнетения каскада арахидоновой кислоты и торможения синтеза простагландинов, в сложный механизм действия различных НПВП вовлечены и другие звенья. Так, нимесулид тормозит свободно-радикальные процессы, уменьшая образование супероксидных анионов путем ингибирования транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа, ингибирует синтез фактора агрегации тромбоцитов, лейкотриенов, ослабляет гиперальгезию, индуцированную брадикинином, фактором некроза опухолей, снижает активность таких ферментов, как эластаза, коллагеназа, препятствует апоптозу клеток хрящевой ткани, уменьшает высвобождение гистамина из тучных клеток и из базофилов, усиливает рецепцию глюкокортикоидов . Влияние на метаболизм кининов, биогенных аминов, торможение свободно-радикальных процессов, иммунных реакций и высвобождения лизосомальных ферментов присуще также многим другим НПВП.

Однако именно антипростагландиновая активность НПВП имеет ведущее значение в механизмах их противовоспалительного, жаропонижающего, болеутоляющего действия, а также важнейших побочных эффектов.

В отличие от ЦОГ-1, в здоровом организме ЦОГ-2 присутствует в очень малых количествах. Ее синтез происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фибробластах под действием факторов, которые активируются в условиях воспаления: цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухолей), свободных радикалов кислорода, липополисахаридов, активатора тканевого плазминогена, митогенных факторов и др. Именно ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании так называемых «провоспалительных» простагландинов, поэтому с ее торможением в основном связано терапевтическое действие НПВП. Привлекательная идея избирательного подавления этой изоформы ЦОГ и прицельного торможения синтеза простагландинов в очаге воспаления с минимизацией побочных эффектов нашла свое воплощение в создании селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2.

НПВП способны ингибировать обе формы ЦОГ, но имеются значительные количественные различия в угнетающем влиянии этих лекарственных препаратов на каждую изоформу фермента. Такие препараты, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, пироксикам значительно ингибируют ЦОГ-1. Коэффициент селективности этих препаратов, определяемый как IC50ЦОГ-1/IC50ЦОГ-2, при использовании различных методов анализа превышает 1, достигая для отдельных препаратов 100 и более. Этим, очевидно, и объясняется высокая частота побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. Не случайно уже на этапе доклинических исследований тест на ульцерогенное действие, которое коррелирует с выраженностью противовоспалительного эффекта НПВП, позволяет оценить наличие или отсутствие избирательности влияния исследуемого вещества на ЦОГ-2 .

Для избирательных ингибиторов ЦОГ-2 мелоксикама (мовалис) и нимесулида (нимесил, месулид, найз, новолид, флолид, апонил) коэффициент селективности составляет 0,15–0,2. Однако при повышении дозы избирательность действия на ЦОГ-2 ослабляется. Представители коксибов, первым из которых является целекоксиб (целебрекс, целекоксиб-Авант, ранселекс), проявляют еще более высокую избирательность в отношении ЦОГ-2, причем она сохраняется в широком диапазоне доз. Поэтому иногда эти препараты обозначают как специфические ингибиторы ЦОГ-2. У рофекоксиба селективность ингибирования ЦОГ-2 на два порядка выше, чем у целекоксиба. Однако, превосходя другие НПВП по безопасности для желудочно-кишечного тракта, рофекоксиб, как показано еще пять лет назад в исследовании VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), при длительном клиническом применении значительно повышает частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с напроксеном — соответственно 0,5% и 0,1% случаев . Впоследствии были получены также данные о том, что он повышает риск цереброваскулярных тромбозов — 0,48%, тогда как частота тромбоэмболических осложнений со стороны сердца (0,14%) зарегистрирована практически на том же уровне, что и для мелоксикама и целекоксиба (0,16%) и даже для плацебо . Рофекоксиб более выраженно влияет на артериальное давление, чем целекоксиб .

Все это диктует целесообразность обобщить данные об известных побочных эффектах и связанных с ними проблемах безопасности избирательных и специфических ингибиторов ЦОГ-2. Использованы данные справочных изданий , периодической печати и диссертационных работ. Результаты представлены в таблице 2. Нужно подчеркнуть, что побочное действие этих препаратов в целом проявляется значительно реже, чем при использовании неселективных НПВП. Частота побочных эффектов, вызываемых нимесулидом, колеблется от 6,8% до 8,7%, в том числе серьезные побочные эффекты, требующие отмены препарата, регистрируются в 0,2% случаев . При лечении целекоксибом побочные эффекты встречаются примерно в 7% случаев, т.е. на 1% чаще, чем в группе плацебо. Урежение побочных эффектов особенно касается желудочно-кишечного тракта. Так, согласно данным исследований, недавно выполненных в Украине О. Н. Залиской , нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании целекоксиба встречаются в 11,25% случаев, в том числе язва — в 1,64% случаев. Это значительно реже, чем при лечении диклофенаком, когда общая частота желудочно-кишечных нарушений составляет 23,43%, в том числе язвенного поражения — 5,89%.

Таблица 2. Побочные эффекты селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2

Система, орган Проявления побочного действия Препараты Мелоксикам Нимесулид Целекоксиб Рофекоксиб Желудочно-кишечный тракт Тошнота + + + + Рвота + + + + Отрыжка + + Боль в животе + + + + Диарея + + + + Запор + + Метеоризм + + + Изжога, эзофагит + + + + Язва желудка, ДПК* + + + Кровотечения + + + Перфорация кишечника + + + Стоматит + + + Ухудшение печеночных проб + + + + Органы дыхания Бронхообструкция + + Отек легких + Фарингит, ринит + Нервная система и органы чувств Галлюцинации + Депрессия + + Рассеянность + Головокружение + + + + Атаксия + Нарушения сна + + + + Головная боль + + + Шум в ушах + + Нарушения вкуса + Сердечно-сосудистая система Повышение АД + + + + Снижение АД + Тахикардия + + Брадикардия + Приливы крови + Отеки + + + + Коронарный тромбоз + 0,16%# + 0,16%# + 0,14%# Тромбоз сосудов головного мозга + 0,27%# + 0,39%# + 0,48%# Тромбоз периферических вен + 0,10%# + 0,10%# +0,05%# Кроветворная система Тромбоцитопения + + + Лейкопения + + + Анемия + + + Почки, мочевыводящие пути Повышение уровня креатинина и/или мочевины крови + + Острая почечная недостаточность + + + Олигурия + Гематурия + Задержка жидкости в организме + + Учащенное мочеиспускание + Инфекции мочевыводящих путей + Кожа Фотосенсибилизация + + Буллезная сыпь + Петехии + Эритематозная сыпь + + Изменение цвета кожи + (гель) Шелушение + (гель) Потливость + Алопеция + Аллергические реакции Анафилактоидные реакции + Кожный зуд + + + + Сосудистый отек + + Крапивница + + + + Синдром Стивенса-Джонсона + Синдром Лайелла + Общие реакции Астения + Лихорадка +

Примечание. * ДПК — двенадцатиперстная кишка; # — частота встречаемости побочного эффекта по .

Необходимо отметить, что такой побочный эффект нимесулида, как нефротоксичность, зарегистрирован у новорожденных, матери которых принимали препарат во время беременности. Речь идет о внутриутробном развитии почечной недостаточности, риск которой возрастает при генетической предрасположенности .

Обращают на себя внимание аллергические реакции, в том числе единичные случаи анафилактоидных реакций. Возможна перекрестная аллергия. В 22% случаев пациенты, у которых целекоксиб вызывал аллергические реакции, имели в анамнезе аллергические реакции на серу . Этот факт важен в том отношении, что в химической структуре целекоксиба (как, впрочем, и нимесулида, мелоксикама) имеется серосодержащая группа.

Следовательно, в случаях непереносимости серосодержащих лекарственных препаратов следует воздерживаться от назначения рассматриваемых НПВП.

Не снимается с повестки дня вопрос о том, являются ли сердечно-сосудистые побочные эффекты тромбоэмболического происхождения особенностью действия рофекоксиба и/или его метаболитов или это класс-специфическое побочное действие коксибов. В качестве причины этих осложнений рассматривается угнетение синтеза простациклина в эндотелии, тогда как продукция тромбоксана не снижается и возникает дисбаланс в системе простациклин-тромбоксан: преобладают тромбоксан-зависимые процессы, ведущие к повышенному тромбообразованию . Авторы данного исследования считают тромбозы побочным действием, характерным для всех коксибов. Однако в другом недавнем ретроспективном исследовании , посвященном риску развития острого инфаркта миокарда у пожилых пациентов, получавших коксибы (включая рофекоксиб), напроксен и другие НПВП (более 33 тысяч человек), не установлена повышенная опасность этого осложнения. Выше уже отмечалось, что, как показано в исследовании , с приемом рофекоксиба связана повышенная частота цереброваскулярных тромбозов, тогда как тромбозы другой локализации встречаются не чаще, чем при лечении целекоксибом. Эти различия не удивительны, поскольку на результаты влияет огромное количество факторов. Тем не менее, несмотря на статистические расхождения вероятности риска тромботических осложнений при лечении различными специфическими ингибиторами ЦОГ-2, можно считать целесообразным воздерживаться от применения этих препаратов, в том числе целекоксиба, у пациентов, склонных к тромбозам, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения. Будущее покажет, насколько сказанное относится к новейшим коксибам, только появляющимся на фармацевтическим рынке, среди которых эторикоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб.

В доступных источниках информации не обнаружено сведений о повышенном риске тромботических осложнений при использовании нимесулида. Более того, в перечне показаний к его применению фигурирует тромбофлебит. Однако с учетом способности нимесулида стимулировать синтез ингибитора активатора плазминогена можно предполагать, что препараты нимесулида могут тормозить фибринолиз, препятствуя разрушению тромбов. В каждом конкретном случае конечный результат влияния рассматриваемых препаратов на тромбообразование будет зависеть от баланса между свертывающей и противосвертывающей системами. Очевидно, помочь в решении вопроса о возможности их применения может коагулологический контроль.

Обсуждаемая проблема безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 имеет еще один аспект. Анализ публикаций показывает, что, как и в случаях со многими другими лекарственными препаратами, в справочной литературе приводится неоднозначная, неодинаково полная информация о побочных эффектах НПВП, содержащих одну и ту же субстанцию и выпускаемых различными фармацевтическими фирмами под разными названиями, о противопоказаниях к их применению. Не умаляя значение биофармацевтических факторов, необходимо все же отметить, что в результате подобной подачи информации как у фармацевтических и медицинских работников, так и у пациентов может сложиться впечатление о принципиальных, качественных отличиях безопасности таких препаратов. Подобные расхождения имеются, например, для таких препаратов нимесулида, как нимесил и найз. Из описания видно, что побочное действие найза ограничивается головной болью, головокружением, изжогой, тошнотой, болями в эпигастрии, аллергическими реакциями (кожной сыпью). Закономерен вопрос: означает ли это, что при лечении найзом полностью отсутствует риск сонливости, тромбоцитопении, дегтеобразного стула, мелены, петехий, пурпуры, тяжелых аллергических реакций (синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона), олигурии, задержки жидкости, которые приведены в перечне нечасто встречающихся побочных эффектов нимесила ? С учетом того, что большинство этих эффектов обусловлено механизмом действия нимесулида, а с ними, в свою очередь, связан выбор противопоказаний, представляется правильным следующий ответ: не означает.

Кроме того, имеются расхождения и в определении противопоказаний. Например, для нимесила указаны такие противопоказания, как беременность и лактация (в случае применения необходимо прекратить грудное вскармливание), а для месулида — только третий триместр беременности; о возможности использования препарата кормящими женщинами указания отсутствуют. Что касается времени приема препаратов относительно приема пищи, то нимесулид в общей статье , флолид, апонил и большинство других препаратов обоснованно рекомендуют принимать после еды. Особенно важно это при длительном применении, причем не только в связи с уменьшением риска раздражающего действия на желудок, но и в связи со способностью нимесулида тормозить секрецию соляной кислоты за счет антигистаминных свойств , что может ухудшать пищеварение. Однако в отношении пероральных форм найза имеются рекомендации принимать до еды (при дискомфорте в области желудка — после еды), в отношении нимулида — также до еды, запивая водой.

По-видимому, в современных условиях при составлении справочной литературы необходимо более тщательно отбирать сведения, характеризующие безопасность отдельных препаратов, давать перекрестные ссылки, учитывать всю совокупность имеющихся данных и о готовом препарате, и о его действующих веществах. В этом заключается один из резервов улучшения качества информационного обеспечения фармакотерапии и повышения ее безопасности.

Рассмотрим особенности применения отдельных селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 на основе обобщения имеющейся в литературе информации.

Мелоксикам (Мовалис, Boeringer Ingelheim).

Химически представляет собой 4–гидрокси–2–метил–N–(5–метил–2–тиазолил)–2Н–1,2–бензотиазин–3–карбоксамид 1,1–диоксид. Препарат группы оксикамов, избирательный ингибитор ЦОГ-2. Применяется преимущественно при ревматоидном артрите, остеоартрите, артрозе, анкилозирующем спондилите.

Рекомендуемая дозировка — внутрь (в таблетках во время еды, не разжевывая, запивая водой) или ректально (в суппозиториях) по 7,5–15 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза 15 мг. При повышенном риске возникновения побочных эффектов, в условиях нарушения выделительной функции почек доза составляет 7,5 мг.

Признаки передозировки. Усиление проявлений побочных эффектов.

Противопоказания. Гиперчувствительность, в том числе к другим НПВП, в том числе в анамнезе; язва желудка в стадии обострения; тяжелая печеночная и почечная недостаточность; беременность; кормление грудью; возраст до 15 лет.

Другие НПВП повышают риск ульцерогенного действия и желудочно-кишечных кровотечений, поэтому комбинации с ними следует считать нерациональными. Вероятность геморрагий увеличивается при сочетании с антикоагулянтами прямого и непрямого действия, антиагрегантами, фибринолитиками. Мелоксикам повышает уровень лития в крови, усиливает гемотоксичность метотрексата. Возможно ослабление эффекта гипотензивных препаратов.

Нимесулид (Месулид, Sanofi-Synthelabo; Нимесил, Berlin-Chemie / Menarini Group; Флолид, Italfarmaco; Найз, Dr.Reddy’s Laboratories; Новолид, Micro Labs; Апонил, Medochemie Ltd).

Химически представляет собой N-(4-Нитро-2-феноксифенил)-метансульфонамид. Избирательный ингибитор ЦОГ-2. Применяется при ревматоидном артрите, остеоартрите, остеоартрозе, тендините, бурсите, миозите, болевом синдроме и воспалительных процессах (в т.ч. при травмах опорно-двигательного аппарата, в послеоперационном периоде, гинекологических и инфекционно-воспалительных заболеваниях), тромбофлебите, воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, лихорадке различного генеза.

Рекомендуемая дозировка — внутрь (в таблетках, диспергируемых таблетках, суспензии, растворе, приготовляемом ex tempore из гранулята) взрослым в большинстве случаев по 100 мг (от 50 мг при дисменорее до 200 мг при выраженном болевом синдроме) 2 раза в сутки, детям 1,5 мг/кг 2–3 раза в сутки после еды; накожно (гель) — столбик длиной 3 см, тонким слоем на чистую и сухую кожу в области пораженного участка 2–3 раза в день не более 10 дней.

Признаки передозировки. Усиление выраженности побочных эффектов. Для лечения применяется промывание желудка, назначаются адсорбенты.

Противопоказания. Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, выраженные нарушения функций печени и почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), беременность, лактация (при необходимости приема препарата грудное вскармливание должно быть прекращено).

Предостережения. В связи с возможной сонливостью, иногда вызываемой препаратами нимесулида, следует предупреждать пациента об ограничениях, связанных с вождением автомобиля и выполнением других видов деятельности, требующей высокой концентрации внимания. Кроме того, нужно соблюдать осторожность при назначении нимесулида пациентам с повышенным артериальным давлением и другой сердечно-сосудистой патологией, поскольку возможна задержка жидкости, а также пациентам с сахарным диабетом II типа, системной красной волчанкой. В случае появления любых нарушений зрения необходима немедленная отмена нимесулида и консультация окулиста. Гель нимесулида нельзя применять под воздухонепроницаемые повязки, нельзя допускать его попадание в глаза.

Лекарственные взаимодействия. Нимесулид способен усиливать эффекты (в том числе токсические) многих лекарственных средств, поскольку вытесняет другие соединения из мест связывания с белками плазмы крови и повышает их свободную фракцию в крови. По этой причине необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов лития, дигоксина, фенитоина, антимикробных сульфаниламидных препаратов, диуретиков, гипотензивных и пероральных противодиабетических средств, метотрексата, циклоспорина, а также других НПВП (последнюю комбинацию многие авторы справедливо считают опасной). В связи с частичной способностью к ингибированию ЦОГ-1 не исключено снижение эффективности гипотензивных препаратов.

Целекоксиб (Целебрекс, Pharmacia; Целекоксиб-Авант, Seda Pharma, ООО Авант; Ранселекс, Ranbaxy).

Химически представляет собой 4--бензилсульфонамид. Показаниями к применению являются остеоартрит, ревматоидный артрит. Обсуждаются перспективы применения препарата и по нетрадиционным для НПВП показаниям — для профилактики рака толстой кишки у пациентов группы риска и для предупреждения рецидивов опухоли, для повышения эффективности химиотерапии рака легких, для предупреждения преждевременных родов. Подробно эти аспекты рассмотрены в публикации .

Признаки передозировки. Усиление выраженности побочных эффектов.

Противопоказания. Повышенная чувствительность, в том числе к другим НПВП, к сульфаниламидам и другим серосодержащим соединениям, беременность, кормление грудью. В связи с недостаточной изученностью безопасности не следует назначать детям.

Предостережение. Лицам пожилого возраста, ослабленным больным следует назначать целекоксиб в наименьших эффективных дозах короткими курсами .

Лекарственные взаимодействия. Усиливается действие непрямых антикоагулянтов, в том числе варфарина, что повышает риск кровотечений. Следует избегать сочетания с другими НПВП, в том числе с ацетилсалициловой кислотой, а также с глюкокортикоидами. Нерациональны комбинации с препаратами, ингибирующими цитохром Р450. Что касается возможного снижения эффективности гипотензивных препаратов, то у целекоксиба, по данным , эта способность выражена незначительно.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что для повышения безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 необходимо тщательно оценивать соотношение возможной пользы и риска побочных эффектов, учитывать противопоказания и соблюдать особую осторожность при решении вопроса о назначении этих препаратов пациентам с патологией сердечно-сосудистой системы и почек.

Литература

1. Астахова А. В. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): спектр побочных реакций // Безопасность лекарств.— 2000.— № 1.— С. 26–30.
2. Барсукова Е. Эффективность и безопасность современных НПВС // Еженедельник «Аптека».— 2004.— № 46 (467).— С. 7.
3. Заліська О. М. Теоретичні основи та практичне використання фармакоекономіки в Україні: автореф. дис. … докт. фарм. наук.— Львів, 2004.— 33 с.
4. Компендиум 2003 — лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова.— К., 2001–2003.
5. Насонов Е. Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные // Российский медицинский журнал.— 2001.— Т. 9, № 15.
6. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.— М., 2000–2002.
7. Свинцицкий А. С., Пузанова О. Г. Отдельные клинические аспекты применения НПВП // Провизор.— 2004.— № 23.
8. Справочник Видаль.— М., 2000–2004.
9. Трофимов М. Коксибы — революция или эволюция? // Провизор.— 2004.— № 10.
10. Целекоксиб (целебрекс): спектр побочных реакций // Безопасность лекарств.— 2000.— № 2.— С. 16–18.
11. Шварц Г. Я., Сюбаев Р. Д. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.— М., 2000.— С. 234–241.
12. Benini D., Fanos V., Cuzzolin L., Tato L. In utero exposure to nonsteroidal antiinflommatory drugs: neonatal renal failure // Pediatr. Nephrol.— 2003.— Nov. 25.
13. Bombardier C., Lane L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid artritis // New Engl. J. Med.— 2000.— Vol. 343.— P. 1520–1528.
14. Layton D. et al. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescription-Event Monitoring (PEM) data // Reumatology (Oxford).— 2003.— Vol. 42, № 11.— P. 1354–1364.
15. Mamdani M. et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly // Arch. Intern. Med.— 2003.— Vol. 163, № 4.— P. 481–486.
16. Mukherjee D., Nissen S. E., Topol E. L. Risk of cardiovascular events associated with selecive COX2 inhibitors // JAMA.— 2001.— Vol. 286.— P. 954–959/
17. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature.— 1971.— Vol. 231.— P. 232–253.
18. Whelton A. et al. Renal safety and tolerability of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor // Am. J.Ther.— 2000.— Vol. 7.— P. 159–175.
19. Whelton A., Fort J. G., Puma J. A. et al. Cyclooxygenase-2 specific inhibitors and cardiorenal functions: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoartritis patients // Ibid.— 2001.— Vol. 8.— P. 85–89.

Циклооксигеназы (ЦОГ, ЦОГ-1, ЦОГ-2) представляют собой ферменты, которые отвечают за образование простаноидов, в том числе простагландинов, простациклинов и тромбоксана. Простагландины представляют собой медиаторы воспалительных и анафилактических реакций, а тромбоксаны – медиаторы сужения кровеносных сосудов. Циклооксигеназы (ЦОГ) катализируют превращение свободных жирных кислот простаноидов на два этапа.

Две изоформы циклооксигеназы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

ЦОГ-1 вырабатывается в нормальных условиях и отвечает за агрегацию тромбоцитов, тонус сосудов, работоспособность почек, защиту желудочно-кишечного тракта.

ЦОГ-2 в обычных условиях в нормальных тканях организма отсутствует и образуется под воздействием некоторых цитокинов, которые запускают воспалительную реакцию. Именно ЦОГ-2 участвует в формировании воспаления и боли, например, при или при перерождения клеток в метастатические.

Обычно ЦОГ-2 является одной из мишеней при лекарственном подавлении воспаления.

СХЕМА РАБОТЫ ЦОГ-1 И ЦОГ-2

ЦОГ-2: что это такое?

ЦОГ-2 является ферментом, используемым нашим телом для того чтобы произвести один из воспалительных белков под названием простагландин. Блокирование или подавление выработки ЦОГ-2 останавливает производство простагландина, тем самым уменьшает воспаление.

Путь производства ЦОГ-2 также участвует в регуляции роста клеток, запуске запрограммированной смерти клетки и в цитокиновой экспрессии.(1)

ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

Ингибирование ЦОГ-2

Торможение выработки ЦОГ-2 представляет собой механизм, посредством которого традиционные лекарственные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как ибупрофен или аспирин, уменьшают ощущение отека и боли.

Обычно НПВС ингибируют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, фермент, который помогает защитить слизистую оболочку желудка. Поэтому длительное применение НПВС вызывает снижение иммунитета и повышает риск развития язв в желудке .(2,3)

Относительно недавно были созданы лекарственные препараты, которые способны целевым образом подавлять ЦОГ-2, однако длительный прием таких лекарств пока считается неопределенным в плане побочных эффектов.(4)

Кроме того, препараты ингибирующие ЦОГ-2 стимулирует стресс в сердечно-сосудистой системе и увеличивает риск сердечного приступа, развития сердечной или почечной недостаточностей.(5)

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) как ингибиторы ЦОГ-2 снижают способность крови к свертыванию, что представляет угрозу для людей с нарушением свертываемости крови. Повышенная склонность к кровотечениям, вызванным применением НПВС, также может ухудшить язвы желудка.(6 7)

К НПВС можно отнести такие препараты, как ибупрофен , аспирин диклофенак

К селективным ингибиторам ЦОГ-2 относятся целекоксиб , рефококсиб , зилеутон

Природные ингибиторы ЦОГ-2

ЦОГ-2 появляется только вследствие выработки организмом в результате воспалительной реакции.(8) Вместо того, чтобы подавлять воспалительную реакцию, удаление (уменьшение) базового воспаления – первоисточника может уменьшить выработку ЦОГ-2 в большинстве случаев.

Ученые предположили, что некоторые естественные ингибиторы ЦОГ-2 , являющиеся альтернативой лекарственным препаратам, представляют собой более предпочтительный выбор по сравнению с препаратами НПВС .(9,10)

СХЕМА ВЛИЯНИЯ ИНГИБИТОРОВ цог-2 НА ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ТРОМБОЗА

ЦОГ-2 и различные заболевания

Воспаление

Из-за того, что ЦОГ-2 активирует воспалительные пути, она связана с развитием различных воспалений в организме.

Подавление выработки ЦОГ-2 считается потенциальной терапевтической целью для лечения воспаления мозга во время инсульта .(11)

Рак

Экспрессия ЦОГ-2 связана с повышением риска развития рака желудка .(12) Длительная и повышенная экспрессия ЦОГ-2 связана с развитием , формой агрессивного рака кожи.(13) Так как ЦОГ-2 играет важную роль в регулировании клеточной смерти, то этим можно объяснить связь этого фермента с раком в целом.(14)

СХЕМА ВЛИЯНИЯ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ НА РАЗВИТИЕ МНОЖЕСТВА ЗАБОЛЕВАНИЙ

Что повышает ЦОГ-2

К факторам, повышающим выработку ЦОГ-2, можно отнести следующие вещества:

• Арахидоновая кислота . Эта кислота является прекурсором для ЦОГ-2, поэтому продукты питания или биологические добавки с арахидоновой кислотой увеличивают активность ЦОГ-2.(15)
• Продукты питания с высоким содержанием Омега-6 ненасыщенной жирной кислоты может способствовать выработке большего количества арахидоновой кислоты. Подобные продукты способны снизить эффективность ингибиторов ЦОГ-2, как лекарственных, так и естественных.(16)

ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ОМЕГА-6 И ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ И РАЗВИТИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ

Факторы, которые снижают ЦОГ-2

Ученые предполагают, что несколько естественных альтернативных ингибиторов ЦОГ-2 имеют больше предпочтений в их выборе для длительного приема по сравнению с препаратами НПВС.(17)

Гормоны

Гормон прогестерон способен подавлять фактор NF-kB , который отвечает за активацию гена ЦОГ-2. Таким образом, гормон прогестерон способен уменьшить сократимость матки.(18)

СХЕМА ИНГИБИРОВАНИЯ ЦОГ-1 И ЦОГ-2 НЕКОТОРЫМИ ФЛАВОНОИДАМИ ИЗ РАСТЕНИЙ

Продукты питания

К продуктами питания, которые могут снижать выработку ЦОГ-2 наука относит:

1. . Продукты питания с высоким содержанием полифенолов являются хорошими противовоспалительными источниками. Полифенолы способны подавлять производство ЦОГ-2.(19)
2. Виноград. Полифенолы винограда также способны подавлять рост выработки ЦОГ-2 (тестирование проводилось на мышах).(20)
3. Мангостин (гамма-мангостин) из Гарцинии (21)
4. Все ягоды богатые антоцианами (особенно малина) (22)
5. Авокадо (вещество Persenone A) (23)
6. Банан (24)
7. Цитрусовые (25)
8. Продукты питания с высоким содержанием (26)
9. Грибы. Считаются хорошими ингибиторами ЦОГ-2 с общими противовоспалительными свойствами (27)
10. (куркумин) способен остановить производство ЦОГ-2, предотвращая транскрипцию (28)
11. Имбирь считается одним из самых сильных подавителей ЦОГ-2 (29)
12. Мускатный орех. Вещество myristinis из мускатного ореха селективно ингибирует ЦОГ-2 (30)
13. Алоэ вера. Вещество aloesin из алоэ вера ингибирует ЦОГ-2 (31)

Вещества или биологические добавки

Этот перечень содержит вещества, которые в составе продуктов питания или в виде биологических добавок способны снижать выработку ЦОГ-2:

1. Рыбий жир (32)
2. Птеростильбен (33)
3. Кофейная кислота (34)
4. Бутират (35)
5. Ресвератрол (36,37,38)
6. Пирролохинолинхинон (витамин В14) (39)
7. Ретиноевая кислота (40)
8. Кверцетин (41)
9. Экстракт граната, гранат (42, 53)
10. Пикногенол (43)
11. Розмариновая кислота. Считается сильным ингибитором ЦОГ-2 (44)
12. Глюкозамин (45,46)
13. Китайский шлемник (47, 48)
14. Спирулина (49)
15. Астаксантин (50)
16. Хризин (52)
17. Корица (54)
18. Босвеллия (55)
19. Ива белая (близка к действию аспирина) (56)
20. Черный тмин (57)
21. Ройбуш (58)
22. Крапива (59)
23. Горькая дыня (60)
24. Cardomonin из Альпиния katsumadai (61)
25. Экстракт из оливковых листьев (62)
26. Тулси (63)
27. Фенхель (64)
28. Липоевая кислота (65)
29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
30. Астрагал (67)
31. Ремания клейкая (68)
32. Берберин (69)
33. Расторопша (71)
34. Рейши (72)
35. Лён (73)
36. Цинк (74)
37. Мёд (75)
38. Соя (76)
39. Теанин из чая (77)
40. Чеснок (78)
41. Ликопен (79)
42. Эпимедиум (80)
43. Эмодин (81)
44. Черника (82)
45. Урсуловая кислота (83)
46. Натрия бензоат (84)
47. Паприка (85)
48. Перилла (86)
49. Клопогон (87)
50. Эхинацея пурпурная (88)
51. Экстракт полыни (89)
52. Лоза бога грома (90)
53. Андрографис (91)
54. Женьшень (92)
55. EGCG (из чая, особенного зеленого) (93)
56. Ромашка (94)
57. Селен (95)

Источники информации

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Информация на этом сайте не была оценена какой либо медицинской организацией. Мы не стремимся диагностировать и лечить любые болезни. Информация на сайте предоставляется только в образовательных целях. Вы должны проконсультироваться с врачом, прежде чем действовать исходя из полученной информации из этого сайта, особенно, если вы беременны, кормящая мать, принимаете лекарства, или имеете любое заболевание.