Основное клиническое предназначение антисекреторных прераратов заключается в подавлении относительно или абсолютно избыточного кислото- и ферментообразования. Вместе с приемом антисекреторных средств одновременно устраняется ряд клинических проявлений, вызываемых кислотно-пептическим воздействием.
Какие существуют антисекреторные препараты для желудка?
Антисекреторные препараты - это лекарства, тормозящие желудочную секрецию. Они имеют давнюю историю и для лечения желудка начали активно применяться еще с начала текущего столетия, когда в клиническую практику широко вошли производные красавки, включая атропин. С тех пор минуло свыше 70 лет, в течение которых создавались синтетические холинолитические препараты с различным спектром действия:
- периферические,
- ганглиоблокирующие,
- центральные.
Из них лишь немногие удержались в фармакологическом арсенале, поскольку эффективность большинства антисекреторных препаратов этой группы оказалась невысокой.
На смену, начиная с 70-х годов, появились «антисекреторные препараты прицельно-клеточного действия», избирательно тем или иным путем подавляющие секреторную активность желудочных желез (Н2-гистамин- и Mi-рецепторные блокаторы, замещенные бензимидазолы и др.).
Антисекреторный препарат Циметидин
Среди Нг-гистаминрецепторных блокаторов эталонным средством остается Циметидин. В СССР в настоящее время широко используется циметидин, выпускаемый в Болгарии, а под названием «Гистодил» - в Венгрии. Однако за рубежом уже несколько лет вошли в практику более мощные и лучше переносимые представители этой группы (Ранитидин, Фамотидин).
В недавнее время более детально разработана тактика курсового применения и поддерживающей терапии этими средствами, дан сравнительный анализ их лечебной эффективности в мультицентральных, контролируемых рандомизированных исследованиях, с включением крупных центров целого ряда стран на разных континентах. И если в начале 80-х годов лишь осторожно предполагалось возможным создание блокатора желудочной секреции с пролонгированным действием (24 ч и более), то в 1985-1986 гг. такой препарат уже был синтезирован и успешно прошел клиническую апробацию в ряде стран (Фамотидин).
Сравнительный анализ двух схем лечения циметидином почти 1000 больных дуоденальными язвами в 45 центрах 9 стран (1 т. по 0,2 г в сутки в 3 приема после еды и 0,4 г на ночь в сопоставлении с 0,4 г после завтрака и на ночь) показал полную идентичность их лечебного эффекта (82 и 77% заживлении за 6 нед). Почти аналогичные данные были получены и у больных с медио-гастральными язвами. Циметидин оказался активнее селективного блокатора Мгхолинорецепторов Пирензепина и трициклического антидепрессанта - Тритиозина. Вместе с тем, по данным многих исследователей, циметидин обладает лишь ограниченной противорецидивной активностью, и даже на фоне его приема в течение года рецидивы имели место в 13-19% случаев.
Недавно показано, что курсовое применение Циметидина уменьшает число последующих рецидивов только при дуоденальной локализации язвы; при медиогастральных же язвах вне зависимости от значения параметров желудочной секреции препарат не обладает такого рода лечебной активностью . Наилучшим критерием эффективности лечения Циметидином принято считать стойкое симптоматическое улучшение на фоне эндоскопически доказанного полного заживления язвы, закономерное и значительное снижение кислото- и ферментообразования. Однако эти сдвиги нестойки и не могут служить прогностическим показателем, позволяющим оценить вероятность рецидива.
Для суждения о механизме лечебной активности Н2-гистаминовых блокаторов при дуоденальной язве важно отметить их способность воздействовать на химизм интрадуоденальной среды. Сдвиг ее реакции в кислую сторону служит важной предпосылкой ульцерогенеза. В данной связи отметим, что с помощью недавно созданного миниатюрного электрода, введенного в просвет двенадцатиперстной кишки, на фоне лечения циметидином удалось убедительно проследить значительное увеличение средних значений рН и прекращение хаотичных кислых «вспышек» в луковице у больных с дуоденальной язвой. Показано также, что Циметидин усиливает синтез некоторых простагландинов, т. е. обладает цитозащитными свойствами .
Отсутствие заживляющего эффекта при назначении 1 г Циметидина в сутки на протяжении 3 мес позволило выдвинуть представление о так называемых «рефракторных дуоденальных язвах» . Такая рефрактерность свидетельствует об изменении обычного течения заболевания и худшем отдаленном прогнозе. В подобных случаях следует
- попытаться вызвать большее подавление секреторной активности (прибегнуть к Ранитидину, Омепразолу)
- либо повысить защитные возможности слизистой (Карбеноксолон, синтетические простагландины, Сукральфат),
- либо, наконец, прибегнуть к сочетанию антисекреторных средств с различным механизмом действия.
С несколько иных позиций рассматриваются длительно не заживающие язвы желудка [Логинов А. С. и др., 1984]. Эту категорию больных слишком часто поспешно передают хирургам из-за боязни малигнизации, не прибегая к назначению мощных противоязвенных средств в течение достаточно длительного периода времени. Тактика их ведения требует дальнейшего уточнения и более строгого отбора для операции, с меньшей долей врачебного субъективизма и связанного с ним излишнего оперативного риска.
Недавно удалось проследить судьбу около 500 больных с медиогастральными язвами, получавших консервативное лечение в течение 6 лет. Частота малигнизации составила всего 1,78%, не зависела от возраста больных, размеров язв и длительности заболевания. Малигнизированные язвы чаще располагались в антральном и пилорическом отделах желудка, что авторы связывали с дуоденогастральным рефлюксом и возможным канцерогенным действием компонентов дуоденального содержимого на слизистую оболочку желудка.
Циметидин, антисекреторный препарат, который применяется более чем у 30 млн больных в разных странах, является активным средством курсового лечения больных ЯБ любой локализации, но далеко не всегда он предупреждает рецидивы, даже на фоне длительного применения поддерживающих доз.
Антисекреторное средство для желудка Ранитидин
Ранитидин является более мощным антисекреторным агентом из той же группы, используется в меньших дозах (150 мг 2 раза в день или 300 мг на ночь), по сравнению с циметидином отличается значительно лучшей переносимостью. Общая эффективность курсового лечения циметидином и ранитидином оказалась почти идентичной. Ранитидин оказывает четкий лечебный эффект при любой локализации язвы. В 1984 г. были подведены первые итоги по его профилактическому, противорецидивному лечению.
При двухлетнем ежедневном приеме препарата в дозе 150 мг на ночь больными с дуоденальной язвой число рецидивов составило 18%, в то время как в группе плацебо оно достигало 87%. Ранитидин оказывает более сильное, по сравнению с циметидином, тормозящее действие на ночную желудочную секрецию, которой придается наиболее важная роль в язвообразовании. Возможно, Ранитидин стимулирует активность слизеобразующих клеток.
Появляются сообщения о наиболее активном кислотоподавляю-щем действии ранитидина при его назначении во время обеда и в 6 ч вечера. Эффект сохраняется до утра следующего дня, причем существенно меньше возникает проявлений побочного действия, что позволяет назначать препарат в течение нескольких лет.
Препарат с антисекреторным действием Фамотидин
Фамотидин (МК-208)- антисекреторное средство, которое является одним из последних, новых Н2-гистаминрецепторных блокаторов, обладающих мощным и длительным подавляющим влиянием на все виды желудочной секреции, включая ночную. Препарат назначается по 20 мг 2 раза в день или по 40 мг только перед сном. На фоне приема препарата секреторная активность желудка резко снижается на 12-24 ч.
Предварительные выводы о высокой лечебной эффективности Фамотидина, о длительном активном антисекреторном действии малых доз, наряду с почти полным отсутствием серьезных проявлений побочного действия, позволяют считать его весьма перспективным препаратом для лечения ЯБ.
В литературе обсуждается вопрос о возможности последовательного усиления желудочной секреции с учащением рецидивов ЯБ после отмены блокаторов Н2-рецепторов [Ивашкин В. Т., Ми-насян Г. А., 1987]. Не отрицая полностью такой возможности, заметим, что ей до известной степени противоречит противорецидивное действие поддерживающих доз этих веществ. Для предотвращения описанного нежелательног0 эффекта, видимо, целесообразно, особенно при длительном назначении таких препаратов, лишь постепенно, медленно отходить от их приема.
Высокая лечебная эффективность Н2-гистаминрецепторных блокаторов достоверно подтверждается данными S. Gustavsson и соавт. (1988), устанавливающими резкое снижение числа операций по поводу ЯБ за последние 30 лет (с 49 на 100 тыс. в 1958 г. до 6 на 100 тыс. в 1988 г.).
Антисекреторное средство Омепразол
Омепразол (Н/168/68)- антисекреторное средство, которое является представителем нового класса соединений - бензимидазолов, которые тормозят активность Н"^, К 4 " - АТФазы - фермента, рассматривающегося как «протонный насос» в секреторных канальцах поверхности обкладочных клеток. В печати появились первые результаты оценки клинического курсового применения Омепразола у больных с дуоденальными язвами, 4-недельный прием 40-60 мг препарата за 15 мин до завтрака приводил к заживлению язв у 93% больных.
Однако в течение первых 6 мес после отмены Омепразола у /з больных возникали рецидивы, доказанные эндоскопически. Недавние публикации подтверждают высокую лечебную эффективность Омепразола.
Установлено, что при курсовом его назначении больным с язвой двенадцатиперстной кишки удается добиться даже 100% (!) заживления, однако при прекращении приема препарата секреторный потенциал и уровень гастрина в крови вновь повышаются, что может способствовать рецидиву заболевания [Кагvonen A. et al., 1986]. A. Archambault и соавт. (1988) сопоставляли клиническую эффективность 1200 мг Циметидина (по 600 мг 2 раза в день) с однократным приемом с утра 20 мг Омепразола почти у 200 больных дуоденальными язвами.
Установлено, что последний превосходит Циметидин и быстротой устранения болей, и скоростью заживления язвы. При всем том указывается на желательность повышения разовой дозы Омепразола до 40 и даже 60 мг. Тем самым можно достигнуть более выраженного подавления ночной секреции желудка, интенсивности которой сейчас придается преобладающее значение в ульнерогенезе.
Заслуживает внимания публикация G. Brunner и соавт. (1988), в которой у 94,7% больных дуоденальными язвами, «рефрактерных» к 4-недельному курсу 600 мг Ранитидина в сутки, назначение 40 мг Омепразола в день приводило к их рубцеванию, а сохранение этой дозы в качестве профилактической в течение 5 лет полностью (!) предотвращало рецидивы заболевания.
По мнению многих видных гастроэнтерологов, Омепразол и другие бензимидазолы могут оказаться весьма активными средствами курсового, а возможно и превентивного, лечения ЯБ, успешно конкурирующими с блокаторами гистамина.
A. Bettarello (1985) в программной статье «Противоязвенная терапия в прошлом и будущем» считает, что в ближайшие годы среди средств консервативного лечения ЯБ наибольшего внимания заслуживают бензимидазолы и простагландины. По его мнению, их более широкое использование для лечения такого рода больных представляется чрезвычайно перспективным.
Применение ингибиторов карбоангидразы для подавления желудочной секреции имеет в настоящее время ограниченное распространение из-за большого числа проявлений побочного действия:
- парестезии в конечностях,
- слабость,
- головные боли, обусловленных электролитными расстройствами, а также трудностями, связанными с систематическим контролем за изменяющимися показателями кислотно-основного состояния при длительном амбулаторном лечении этими средствами такого рода больных.
Однако привлекают внимание материалы J. Contrasin и соавт. (1984), в которых около 400 больных ЯБ в течение 3 лет получали 20-дневные повторные курсы ингибиторов карбоангидразы в дозе 20-30 мг/кг массы тела. При этом 62% больных дуоденальной язвой и 90% (!) лиц с медиогастральными язвами не имели рецидивов заболевания.
Mi-рецепторные антисекреторные средства для лечения желудка
В последние годы более широкую клиническую апробацию получило антисекреторное средство Пиренцепин {Гастроцепин), которое оказывает преимущественно блокирующее действие на парасимпатические внутри-органные интрамуральные ганглии желудка, а также непосредственно на М-холинергические рецепторы обкладочных клеток. Обычно препарат назначают внутрь по 100-150 мг в сутки за 30 мин до еды или внутримышечно по 10 мг сухого вещества 2 раза в день.
Курс лечения составляет 30-40 дней. По мнению некоторых авторов, Пиренцепин может явиться средством выбора при умеренно повышенной и низкой желудочной секреции, в том числе у пожилых больных с глаукомой и аденомой простаты. В недавно проведенных мультицентральных исследованиях установлена высокая лечебная эффективность Пиренцепина, мало чем отличающаяся от Циметидина и Ранитидина. Подчеркивается удобство двухкратного приема препарата, неспособность его растворяться в липидах, что объясняет отсутствие выраженных воздействий на ЦНС, свойственных другим холинолитикам, в частности Атропину.
В противоположность последнему пиренцепин не изменяет тонуса нижнего пищеводного сфинктера, что необходимо принимать во внимание при частом сочетании ЯБ с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы или рефлюкс-эзофагитом [Геллер Л. И. и др., 1986]. Лечебный эффект Пиренцепина оказался выше при дуоденальных язвах, он хорошо комбинируется с антацидными средствами и Циметидином в уменьшенных дозах. Так, некоторые исследователи в течение 2 лет успешно лечили группу «рефракторных дуоденальных язв» сочетанием Пиренцепина (75 мг в день) и Циметидина (400 мг в день).
Антисекреторное лекартство для желудка Телензепин
Недавно был апробирован новый Mi-рецепторный блокатор - телензепин, который оказался в 25 раз более активным антисекреторным агентом, чем ППренцепин. Однако при назначении 3-5 мг Телензепина здоровым лицам он в равной мере резко угнетал секрецию как желудочных, так и слюнных желез, что может ограничить его клиническое использование в будущем у больных ЯБ.
Острое (стрессовое) изъязвление слизистой желудочно-кишечного тракта является частым и зачастую грозным осложнением у больных с тяжелыми травмами, ожогами, онкологией.
Нередко они могут сопровождаться кровотечением, перфорацией и сильным болевым синдромом. Особенность этих поражений в том, что они быстро возникают и в большинстве случаев заживают при успешном лечении патологического процесса и нормализации общего состояния пациента в течение короткого времени.
Стрессовые язвы поражают в основном желудок и 12-перстную кишку, однако, они встречаются во всех отделах кишечной трубки. Причем повреждающие агенты для каждого отрезка желудочно-кишечного тракта разные. Верхние отделы (желудок и 12-перстная кишка) повреждаются чаще всего.
Во-первых, здесь действуют почти все агрессивные факторы: соляная кислота, протеолитические ферменты, кишечное содержимое при нарушенной перистальтике и рефлюксе, микроорганизмы, лизосомальные ферменты, ишемия слизистых оболочек.
Во-вторых, эти факторы агрессии значительно превосходят те, которые действуют в других участках пищеварительного канала. В тонкой и толстой кишках интенсивность агрессивных факторов снижена за счет того, что химус все больше адаптируется к среде организма.
Любая эндогенная интоксикация и тяжелая травма приводят к дисфункции коры надпочечников, что увеличивает выброс глюкокортикостероидов, что в свою очередь стимулирует блуждающие нервы, разрыхляет слизистую желудка и снижает синтез мукополисахаридов. В кратчайшие сроки после травмы присходит значительное снижение pH, причем "пик" кислотности соответствует наиболее вероятным срокам язвообразования.
Перечень антисекреторных препаратов, используемых сегодня, поистине велик. Но в условиях экстренной помощи оказывается не таким уж и большим.
В таких условиях необходимо достичь максимального и длительного антисекреторного действия как можно быстрее.
Идеальный "портрет" такого препарата:- высокая биодоступность (быстро всасывается в кровь);
- повышение pH > 4 в первый час от введения лекарства;
- сохранение действия препарата не менее 3-4 дней терапии, при введении его в постоянной дозе;
- минимум воздействия на кровоток в гастродуоденальной зоне;
- минимум побочных эффектов.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) и Эзомепразол являются золотым стандартом в терапии кислотозависимых заболеваний.
ИПП воздействуют на сам процесс секреции Н+ (ион водорода), причем подавляют и базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты. Антисекреторный эффект при однократном пероральном приеме ИПП достигается максимум через 2-3 часа и снижается к концу 3-х суток.
Для ИПП характерна функциональная кумуляция, когда "накапливается" эффект, а не препарат. При этом возвращение к исходным значениям pH происходит через 4-5 дней после окончания терапии.
Жизнеугрожающим осложнением гастродуоденальных язв является острое кровотечение. Опыт применения парэнтеральных форм ИПП, в частности (аналог - ) показал, что он более эффективен, чем H2-блокаторы. Уже через 1 час после болюсного введения Омепразола значение pH желудка было > 6 и держалось на этом уровне в течение суток.
Эзомепразол (аналог - ) превосходит Омепразол. Он действует гораздо эффективнее, и быстрее подавляет секрецию соляной кислоты, а его действие продолжительнее.
Таким образом, ингибиторы протонной помпы являются приоритетной группой в лечении кислотозависимых заболеваний, в том числе и в неотложной гастроэнтерологии.
Антисекреторные средства – это группа медикаментов, которые позволяют уменьшить выработку соляной кислоты, воздействуя на париетальные клетки и блокируя основные механизмы секреции. При повышении концентрации соляной кислоты наблюдается развитие различных желудочных болезней: язв, гастритов, изжоги, язвенного колита. Антисекреторные препараты позволяют ускорить процесс рубцевания поврежденных оболочек. Использования данной группы лекарств в качестве средства от изжоги возможно только при неэффективности и тяжелом течении болезни, вызывающей такой симптом.
Н2-гистаминоблокаторы
используют при кислотозависимых заболеваниях органов ЖКТ. Препарат блокирует гистаминовые рецепторы слизистой оболочки желудка, снижая выработку и попадание кислоты в желудочный просвет. Относятся к более устаревшим лекарствам, по сравнению с ингибиторами протонной помпы, если учитывать показатели продолжительности действия кислотоподавления, а также количество возможных побочных реакций.
Ингибиторы протонной помпы
Являются одной из наиболее эффективных групп препаратов, которую назначают пациентам с язвенной болезнью желудка, в том числе, спровоцированной . Изначально это пролекарство, однако после попадания в пищеварительный тракт и присоединения протонов водорода наблюдается преобразование в лекарственную форму. Активные вещества связываются с париетальными клетками (их ферментами) и тормозят синтез кислоты.
К ингибиторам протонной помы относят лекарственные препараты на основе следующих активных компонентов:
Для лечения желудочно-кишечных заболеваний, вызванных возбудителем Хеликобактер пилори, активные вещества ингибиторов протонной помпы находятся в комбинации с антибиотиками: кларитромицином, амоксициллином, левофлоксацином.
М-холиноблокаторы
– устаревшая группа лекарств, которую использовали при лечении язвенной болезни желудка. На данный момент предпочтение отдают более современным и эффективным препаратам. М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы, снижая базальную и стимулированную секрецию. М-холиноблокаторы бывают:
- неселективные: препараты на основе метоциния йодида, хлорозила.
- селективные: Гастроцепин.
Под действием лекарств данной группы наблюдается снижение тонуса, амплитуды, частоты перистальтических сокращений, расслабление сфинктеров.
Особенности применения антисекреторных препаратов при различных патологиях
Н2-гистаминоблокаторы используют по следующим показаниям:
Ингибиторы протонной помпы показаны пациентам с:
М-холиноблокаторы на основе пирензепина используют при лечении пациентов с язвенной болезнью желудка легкой и средней степени тяжести. В некоторых случаях врачи назначают комбинированное лечение с добавлением препаратов из группы Н2-гистаминоблокаторов.
Противопоказания
| Группа препаратов | Абсолютные | Относительные |
| Н2-гистаминоблокаторы |
|
|
| Ингибиторы протонной помпы |
|
|
| М-холиноблокаторы |
|
|
Побочные эффекты
Н2-гистаминоблокаторов
|
Длительное использование медикамента |
|
|
Воздействие на органы ЖКТ |
|
|
Воздействие на половые гормоны |
Чаще всего на фоне применения циметидина наблюдается развитие:
|
| Воздействие гистаминовых рецепторов на другие органы |
|
Ингибиторов протонной помпы
|
Желудочно-кишечный тракт |
|
| Опорно-двигательный аппарат |
|
| Выделительная система |
|
|
Центральная нервная система |
|
| Система крови |
|
|
Другие реакции |
Аллергические реакции:
|
М-холиноблокаторов
М-холиноблокаторы могут вызывать сухость во рту, уменьшение потоотделения, расширение зрачков. При максимальной выраженности побочных реакций затрудняется глотание и мочеиспускание, повышается температура тела.
Подразделяют на следующие группы: Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов
Циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин Блокаторы Н+К+-АТФазы Омепразол (Омез, Лосек), лансопразол М-холиноблокаторы
а) неселективные М-холиноблокаторы Атропин, метацин, платифиллин
б) селективные М-холиноблокаторы Пирензепин (Гастроцепин)
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов - одна из наиболее эффективных и часто применяемых групп противоязвенных средств. Они оказывают выраженное антисекреторное действие - снижают базальную (в покое, вне приема пищи) секрецию соляной кислоты, уменьшают выделение кислоты в ночное время, тормозят выработку пепсина.
Циметидин - блокатор гистаминовых Н2-рецепторов I поколения. Эффективен при язве двенадцатиперстной кишки и язве желудка с повышенной кислотностью; в период обострения 3 раза в день и на ночь (продолжительность лечения 4-8 нед), применяется редко.
Побочные эффекты: галакторея (у женщин), импотенция и гинекомастия (у мужчин), диарея, нарушения функции печени и почек. Циметидин - ингибитор микросомального окисления, угнетает активность цитохрома Р-450. Резкая отмена препарата приводит к «синдрому отмены» - рецидиву язвенной болезни.
Ранитидин - блокатор гистаминовых Н2-рецепторов II поколения; как антисекреторное средство эффективнее циметидина, действует более продолжительно (10-12 ч), поэтому принимается 2 раза в день. Практически не вызывает побочных эффектов (возможны головная боль, запор), не угнетает микросомальных ферментов печени.
Показания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе обусловленная приемом НПВС), опухоль секретирующих клеток желудка (синдром Золлингера-Эллисона), гиперацидные состояния.
Противопоказания: гиперчувствительность, острая порфирия.
Фамотидин - блокатор гистаминовых Н2-рецепторов III поколения. При обострении язвенной болезни может назначаться 1 раз в день перед сном в дозе 40 мг. Препарат хорошо переносится, реже вызывает побочные эффекты. Противопоказан при беременности, лактации, в детском возрасте.
Низатидин - блокатор гистаминовых Н2-рецепторов IV поколения и р о к - сатидин - Н2-гистаминоблокатор V поколения, которые являются средства
ми, практически лишенными побочных эффектов. Кроме того, они стимулируют выработку защитной слизи, нормализуют моторную функцию ЖКТ.
Блокаторы Н, К+-АТФазы
Н+/К+-АТФаза (протоновый насос) является основным ферментом, обеспечивающим секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка. Этот связанный с мембраной фермент обеспечивает обмен протонов на ионы калия. Активность протонового насоса в клетке через соответствующие рецепторы контролируется некоторыми медиаторами - гистамином, гастрином, ацетилхолином (рис. ЗОЛ).
Блокада этого фермента приводит к эффективному угнетению синтеза соляной кислоты париетальными клетками. Используемые в настоящее время блокаторы протонового насоса ингибируют фермент необратимо, секреция кислоты восстанавливается лишь после синтеза фермента de novo. Эта группа препаратов угнетает секрецию соляной кислоты наиболее эффективно.
Омепразол - производное бензимидазола, эффективно подавляющее секрецию соляной кислоты за счет необратимой блокады Н+/К+-АТФазы париетальных клеток желудка. Однократный прием препарата приводит к угнетению секреции более чем на 90% в течение 24 ч.
Побочные эффекты: тошнота, головная боль, активация цитохрома Р-450, возможность развития атрофии слизистой оболочки желудка.
Поскольку при ахлоргидрии на фоне назначения омепразола повышается секреция гастрина и может развиться гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток
Рис. 30.1. Локализация действия средств, угнетающих секрецию хлористоводородной кислоты желудка.
ЭХП - энтерохромаффиноподобная клетка; Г - рецепторы, взаимодействующие с гастрином; ПГ - простагландиновые рецепторы; М - М-холинорецепторы; Н2 - гистаминовые Н2 - рецепторы.
желудка (у 10-20% больных), препарат назначают только при обострении язвенной болезни (не более 4-8 нед).
Лансопразол обладает сходными с омепразолом свойствами. Учитывая, что в возникновении язвы желудка существенное значение имеет инфицирование Helicobacter pylori, блокаторы Н+/К+-АТФазы комбинируют с антибактериальными средствами (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол).
М-холиноблокаторы
М-холиноблокаторы уменьшают влияние парасимпатической системы на париетальные клетки слизистой оболочки желудка и энтерохромаффиноподобные клетки, регулирующие активность париетальных клеток. В связи с этим М-холи- ноблокаторы снижают секрецию соляной кислоты.
Неселективные М-холиноблокаторы в дозах, в которых угнетают секрецию НС1, вызывают сухость во рту, расширение зрачков, паралич аккомодации, тахикардию и поэтому в настоящее время при язвенной болезни применяются редко.
Пирензепин избирательно блокирует М,-холинорецепторы энтерохромаф- финоподобных клеток, расположенных в стенке желудка. Энтерохромаффиноподобные клетки выделяют гистамин, который стимулирует гистаминовые рецепторы париетальных клеток. Таким образом, блокада М,-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток приводит к угнетению секреции соляной кислоты. Пирензепин плохо проникает через гистагематические барьеры и практически лишен побочных эффектов, типичных для холиноблокаторов (возможна сухость во рту).
Еще по теме Антисекреторные средства:
- АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА И СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫХ ЖЕЛЕЗ (антисекреторные средства)
- АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ (НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)
а) Ингибиторы Н + /К + -АТФ-азы или ингибиторы протонного насоса (ИПН) занимают центральное место среди противоязвенных ЛС. Во-первых, это связано с тем, что по антисекреторной активности, а следовательно, и по клинической эффективности они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПН создают благоприятную среду для антигеликобактерного эффекта АБ, поэтому они включены во все схемы эрадикации H.pylori. Из препаратов этой группы в педиатрической практике в настоящее время используется омепразол , в интернистской клинике широко используются пантопразол, лансопразол, рабепразол.
Фармакодинамика. Антисекреторный эффект этих ЛС реализуется не посредством блокирования рецепторов, участвующих в регуляции желудочной секреции, а путем прямого воздействия на синтез HCl. Функционирование кислотного насоса является заключительным этапом биохимических превращений внутри париетальной клетки, результатом которых является выработка соляной кислоты (рисунок 3).
Рисунок 3 - Механизмы действия антисекреторных средств
ИПН исходно не обладают биологической активностью. Но, являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где под влиянием соляной кислоты превращаются в сульфонамидные производные, которые образуют ковалентные дисульфидные связи с цистеином Н + /К + -АТФ-азы, ингибируя данный фермент. Для восстановления секреции париетальная клетка вынуждена синтезировать новый белок фермента, на что требуется около 18 часов. Высокая терапевтическая эффективность ИПН обусловлена их выраженной антисекреторной активностью, в 2-10 раз более высокой, чем у Н 2 -блокаторов. При приеме средней терапевтической дозы 1 раз в день (независимо от времени суток) желудочное кислотовыделение в течение суток подавляется на 80-98%, в то время как при приеме Н 2 -блокаторов – на 55-70%. По существу, ИПН являются в настоящее время единственными препаратами, способными поддержать показатели интрагастрального рН на уровне выше 3,0 более 18 часов и удовлетворяющими, таким образом, требованиям, сформулированным Burget для идеальных противоязвенных средств. ИПН не оказывают прямого влияния на выработку пепсина и желудочной слизи, но в соответствии с законом «обратной связи» повышают (в 1,6-4 раза уровень гастрина в сыворотке, который достаточно быстро нормализуется после прекращения лечения.
Фармакокинетика. При приеме внутрь ИПН протонного насоса, попадая в кислую среду желудочного сока, могут преждевременно превратиться в сульфенамиды, которые плохо всасываются в кишечнике. Поэтому они применяются в кислотоустойчивых капсулах. Биодоступность омепразола в такой лекарственной форме составляет около 65%, пантопразола – 77%, у лансопразола она вариабельна. Препараты быстро метаболизируются в печени, экскретируются через почки (омепразол, пантопразол) и желудочно-кишечный тракт (лансопразол). Профиль безопасности ИПН при коротких (до 3-х месяцев) курсах терапии является очень высоким. Чаще всего при этом отмечаются головная боль (2-3%), утомляемость (2%), головокружение (1%), диарея (2%), запоры (1% пациентов). В редких случаях – аллергические реакции в виде кожной сыпи или бронхоспазма. При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме ИПН в высоких дозах (40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола) возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита, иногда – узелковая гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой желудка. Но необходимость длительного приема таких доз имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и при тяжелом течении эрозивно-язвенного эзофагит, что в педиатрической практике наблюдается крайне редко. Омепразол и лансопразол умеренно иингибируют цитохром Р-450 в печени и, вследствие этого, замедляют элиминацию некоторых лекарственных препаратов (диазепам, варфарин). В то же время, метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина при этом не нарушается.
Форма выпуска и дозы.
Омепразол (омез, лосек, зероцид, ультоп) выпускается в капсулах по 0,01; 0,02; 0,04, во флаконах по 42,6 мг омепразола натрия (соответствует 40 мг омепразола) для внутривенного введения. Применяется с 6 лет по 10-20 мг 1 раз в день перед завтраком. При синдроме Золлингера-Эллисона максимально допустимая суточная доза может составлять 120 мг, при приеме более 80 мг/сут доза делится на 2 раза. В настоящее время на фармацевтическом рынке РБ появились новые формы омепразола: омез инста (20 мг омепразола + 1680 мг натрия бикарбоната), омез ДСР (20 мг омепразола +30 мг домперидона замедленного действия).
Эзомепразол (нексиум)– единственныйлевовращающийся изомер омепразола (все остальные – рацематы), выпускается в таблетках по 0,02, разрешен к применению с 12 лет по 1 таблетке 1 раз в день перед завтраком. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывать или дробить, можно растворять в негазированной воде.
б) блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов стали применяться в клинической практике с середины 70-х годов, после того как в 1972 году Дж. Блэк синтезировал первыеблокаторы Н 2 -гистаминовыхрецепторов (буримамид и метиамид), однако при клинических испытаниях они оказались малоэффективны и вызывали большое количество побочных эффектов. Известно несколько поколений этих ЛС, после циметидина (1974г.) были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже – низатидин и роксатидин . По химической структуре препараты этой группы несколько различаются между собой: циметидин содержит в своей структуре имидазольное кольцо, а все остальные препараты – фурановое, что в несколько раз повышает их эффективность и снижает количество нежелательных побочных эффектов.
Фармакодинамика. Главным эффектом Н 2 -блокаторов является антисекреторный: за счет конкурентного блокирования Н 2 -гистаминовых рецепторов в слизистой оболочке желудка они подавляют выработку соляной кислоты. Препараты новых поколений превосходят циметидин по степени подавления ночной и общей суточной секреции соляной кислоты, а также по длительности антисекреторного эффекта (таблица 15).
Таблица 15 – Сравнительная фармакодинамика Н 2 -гистаминоблокаторов
Помимо угнетения секреции соляной кислоты Н 2 -блокаторы обладают и рядом других эффектов. Они подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов, усиливают синтез простагландинов в стенке желудка, улучшают микроциркуляцию в слизистой. В последние годы было показано, что Н 2 -блокаторы тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК-синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы.
Фармакокинетика. При приеме внутрь Н 2 -блокаторы хорошо всасываются в проксимальных отделах тонкой кишки, достигая пиковых концентраций в крови через 30-60 минут. Биодоступность циметидина составляет 60-80%, ранитидина – 50-60%, фамотидина – 30-50%, низатидина – 70%, роксатидина – 90-100%. Экскреция препаратов осуществляется через почки, причем 50-90% принятой дозы – в неизмененном виде. Период полувыведения циметидина, ранитидина и низатидина составляет 12 часов, фамотидина – 25-35 часов, роксатидина – 16 часов.
Циметидинв настоящее время не используется в виду большого количества побочных реакций. Следующие поколения – ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин – переносятся значительно лучше, они не оказывают антиандрогенного и гепатотоксического действия, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают нервно-психических нарушений. При их применении могут отмечаться лишь диспепсические расстройства (запоры, диарея, метеоризм) и аллергические реакции (преимущественно в виде крапивницы), которые встречаются сравнительно редко (1-2%). При длительном применении Н 2 -блокаторов (более 8 недель), особенно в высоких дозах, следует иметь в виду потенциальную возможность развития гипергастринемии с последующей гиперплазией энтерохромафинных клеток в слизистой оболочке желудка.
Форма выпуска и дозы.
Ранитидин (зонтак, ранисан, гистак, ги-кар) – II поколение. Выпускается в таблетках по 0,15 и 0,3, ампулах по 50 мг/2 мл. Назначается в педиатрической практике из расчета 4-8 мг/кг/сут, но не более 300 мг, разделенных на 2 приема.
Фамотидин (фамоцид, квамател, ульфамид, фамо, фамосан, паналба) – III поколение. Выпускается в таблетках по 0,02 и 0,04, ампулах по 0,02. Назначается однократно из расчета 0,5-1,0 мг/кг/сут, но не более 40 мг в сутки. Препараты IV (низатидин) и V (роксатидин) поколений в педиатрической практике не используются.
N.B! Применяя Н 2 -гистаминоблокаторы, следует помнить:
При длительном их приеме может наблюдаться транзиторное повышение активности трансаминаз печени,
При быстром внутривенном введении ранитидина возможно развитие брадикардии, гипотензии, аллоритмии и даже асистолии,
После основного курса лечения, необходим переход на поддерживающую дозу во избежание синдрома «рикошета».