Диуретики показания к применению. Механизм действия и правила применения осмотических диуретиков

Мочегонными средствами (диуретиками) называют лекарственные средства (ЛС), взаимодействующие с различными отделами нефрона почки, вследствие чего увеличивается отделение мочи (диуретический эффект) и солей (салуретический эффект).

Физиология мочеобразования и мочевыделения

Почка имеет сложное строение и состоит из многочисленных (около 1 млн.) структурно-функциональных единиц – нефронов.

В основе мочеобразования и мочевыделения лежат следующие физиологические процессы:

Клубочковая фильтрация – процесс образования первичной мочи (до 150-170 л/сутки) в результате фильтрации крови через капсулу Боумена-Шумлянского в клубочках.

Канальцевая реабсорбция – процесс образования вторичной мочи (1,5-1,7 л/сутки).

Канальцевая секреция – процесс активного выделения ионов калия из крови в мочу (в просвет канальца) на уровне дистального отдела нефрона.

Каждый нефрон содержит сосудистый клубочек, который связан с канальцевым аппаратом посредством капсулы Боумена-Шумлянского. Через стенки капилляров сосудистого клубочка в капсулу происходит фильтрация плазмы крови крупномолекулярных белков. Процесс фильтрации идет очень интенсивно: за сутки образуется 150-170 л фильтрата – первичной мочи. Образовавшийся фильтрат поступает в канальцы, где подвергается значительному, на 99%, обратному всасыванию в кровь, т.е. реабсорбции. Таким образом, после реабсорбции в канальцах остается всего лишь 1% жидкости, что и составляет за сутки 1,5-1,7 л (нормальный суточный диурез). При этом реабсорбция воды в канальцах тесно связана с реабсорбцией различных ионов натрия, калия, хлора и др.

Канальцевая реабсорбция является сложным процессом, в котором принимают участие различные ферменты (карбоангидраза) и гормоны (альдостерон, антидиуретический гормон).

Классификация мочегонных средств

Единой классификации мочегонных средств нет.

Диуретики можно классифицировать с учетом:

Локализации действия в области нефрона:

проксимальный каналец: ингибиторы карбоангидраз (диакарб ), осмодиуретики (маннит );

восходящий отдел петли Генле – петлевые диуретики (фуросемид, урегит );

конечный (кортикальный) участок восходящего отдела петли Генле и начальный участок дистального канальца: тиазидные диуретики (дихлотиазид ) и тиазидоподобные диуретики (индапамид, клопамид );

конечная часть дистальных канальцев и собирательные трубочки: антагонисты альдостерона (спиронолактон, триамтерен, амилорид ).

По влиянию на обмен ионов калия:

выводящие калий из организма в мочу: фуросемид, урегит, дихлотиазид и др.;

калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтирен, амилорид).

По влиянию на кислотно-щелочное равновесие:

диуретики, вызывающие выраженный метаболический ацидоз: диакарб;

диуретики, вызывающие при длительном применении умеренный метаболический ацидоз: амилорид, спиронолактон, триамтерен;

диуретики, вызывающие при длительном применении умеренный метаболический алкалоз: фуросемид, урегит, буфенокс, дихлотиазид.

По механизму действия:

диуретики, прямо влияющие на функцию почечных канальцев: фуросемид, дихлотиазид и др.;

диуретики, повышающие осмотическое давление: осмодиуретин (маннит) ;

антагонисты альдостерона: прямые (спиронолактон), косвенные (триамтирен, амилорид).

В качестве мочегонных средств наиболее широко используют препараты, оказывающие угнетающее влияние на функцию эпителия почечных канальцев, т.е. ингибируют реабсорбцию натрия и воды (фуросемид, дихлотиазид и др.).

Для практической деятельности интерес представляет классификация мочегонных средств по силе и скорости развития диуретического эффекта .

Мощные или сильные диуретики. Мочегонные экстренного действия.

Мочегонные средней силы и скорости действия.

Мочегонные препараты медленного и слабого диуретического действия.

Осмотические диуретики - это Маннит, или Маннитол, Сорбит, Мочевина, или Карбамид, Калия ацетат, а также концентрированные растворы глюкозы и Глицерол. Они являются сильнейшими мочегонными средствами.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препараты из этой группы диуретиков способствуют повышению осмотического давления в жидкой части крови, из-за чего происходит вытяжение жидкости из тканей, в которых ее накопление приводит к появлению отечности. В итоге отмечается усиление кровообращения в клубочковой зоне почек вследствие расширения приносящих артериол и роста гидростатического давления в капиллярной сети. Это обусловливает увеличение фильтрационной способности почек - таков основной механизм действия осмодиуретиков. Их назначение способствует также увеличению объема крови и понижению онкотического давления в клубочках. Одновременно отмечается снижение процессов всасывания натрия и хлора.

В нефроне осмодиуретики плохо всасываются в кровь, из-за чего осмотическое давление мочи, образующейся в канальцах, увеличивается. Это приводит к появлению нарушений концентрационной функции нефрона и задержке всасывания воды и натрия. Благодаря такому механизму действия возрастает их выделение.

Вследствие увеличения объема крови в сосудах отмечается образование специфическими клетками, расположенными в правом предсердии и печени, натрийуретического фактора. Его присутствие нарушает всасывание ионов натрия в проксимальных канальцах почек и уменьшает выработку альдостерона, что обусловливает воспрепятствование реабсорбции натрия и в дистальных канальцах нефрона.

Наибольшей популярностью среди препаратов этой группы обладает Маннит, потому что остальные средства оказывают менее продолжительное и менее выраженное терапевтическое действие. Стоит отметить, что Мочевину с осторожностью назначают при нарушении функционирования почек и печени.

Осмотические диуретики оказывают такие эффекты:

увеличение диуреза;
подъем показателей артериального давления (обусловлен возрастающим объемом крови в сосудах).

Препараты из этой группы диуретиков вводятся в организм внутривенно струйно для устранения симптомов острых состояний и ни в коем случае не капельно. Маннит практически не проходит в мягкие ткани, поэтому после введения находится в сосудах. Чего не скажешь о Мочевине и Сорбите, которые достаточно быстро распределяются по клеткам тканей. После введения Мочевина крайне медленно трансформируется в метаболиты, из-за этого осмотическое давление увеличивается в клетках, а не в сосудах, поэтому жидкость из них интенсивно поступает в ткани, увеличивая отеки. Такое явление получило название «эффект рикошета». Сорбит после попадания в клетки, как и Мочевина, быстро метаболизируется в гликоген; из-за этого значительно снижается эффективность препарата.

Механизм трансформации Маннита у детей до четырех месяцев более медленный по сравнению со старшими детками, из-за этого мочегонное действие усиливается и сохраняется на протяжении более долгого времени.

Побочные действия

При введении осмотических диуретиков возможно появление побочных действий препаратов:

головной боли;
чувства тошноты;
рвоты;
болезненности и кровоизлияния, приводящего к отмиранию тканей (отмечаются в случае подкожного введения);
симптомов билирубиновой энцефалопатии и кровоизлияний, появляющихся из-за увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера для медикаментов и билирубина;
эффекта рикошета и увеличения остаточного азота при лечении Мочевиной.

Показания и противопоказания

Осмотические диуретики назначаются:

для предупреждения формирования или устранения отека мозга при шоковом состоянии и новообразованиях;
для снижения объема и выраженности отека головного мозга перед началом оперативного вмешательства;
для предупреждения понижения скорости клубочковой фильтрации после оперативного вмешательства из-за механической желтухи;
оправдано их назначение при , возникшем из-за токсического воздействия на дыхательные пути бензина, керосина, скипидара и формалина;
для поддержания диуреза на оптимальном уровне при проведении операции на сосудах и сердце с открытым доступом;
при и глаукоме в период криза, во время проведения предоперационной подготовки и в послеоперационном периоде;
для устранения отравлений лекарствами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой); ядовитыми веществами, провоцирующими разрушение эритроцитов (уксусной или щавелевой кислотами, красками, антифризами, растворителями);
в случаях переливания несовместимой группы крови.

Назначение осмотических диуретиков, в частности, Маннита способствует ощелачиванию мочи за счет распада большей части токсичных веществ, которые относятся к слабым кислотам, и снижения их обратного всасывания в почках. А также предотвращает образование осадка из гемоглобина, наличие которого провоцирует закрытие просвета почечных канальцев и развитие анурии. При прогрессирующих отеках из-за передозировки нестероидных противовоспалительных препаратов назначение Маннита помогает увеличить объем выводимой жидкости с мочой.

В качестве дополнения к основному лечению при шоке, ожогах, септическом поражении, перитонитах и остеомиелите. При этих заболеваниях такие диуретики способствуют улучшенному выведению токсинов из организма и повышению артериального давления.
Для усиления диуреза, если есть признаки острого канальцевого некроза.
При терапии гипоосмолярного диализного синдрома. Из-за быстрого выведения веществ, влияющих на осмолярность из внеклеточной жидкости при проведении гемодиализа и перитонеального диализа, осмолярность этой жидкости снижается. Из-за этого внеклеточная жидкость устремляется в сами клетки, провоцируя их отек, что негативно сказывается в первую очередь на головном мозге и повышает артериальное давление. Из-за этого появляются симптомы: головная боль, тошнота, спазм мускулатуры в сочетании с мышечными болями, беспокойство, сонливость и судороги. Назначение осмотических диуретиков нормализует осмолярность крови, что приводит к уменьшению давления на головной мозг и глазные яблоки.
Стоит обратить внимание на то, что разрешено их назначать при преренальной острой почечной недостаточности.

Противопоказания к назначению:

Случаи развития отека после травмы головы, вследствие развития воспалительного процесса в головном мозге или оболочках. В таких случаях назначение осмодиуретиков противопоказано из-за нарушения работы гематоэнцефалического барьера (не формируется разница показателей осмотического давления в сосудах и ликворе). Не рекомендуется их назначать новорожденным при выявлении отека мозга из-за несовершенства гистогематических барьеров.
При отеке легочной ткани из-за сердечной недостаточности, потому что увеличение объема циркулирующей крови способствует увеличению нагрузки на сердце.
Если есть признаки токсического поражения сердца, то их вводить нельзя.
Если острая почечная недостаточность перешла в олигурическую фазу, то вводимые мочегонные препараты уже не выводятся из организма, а задерживаются в кровеносном русле. Это обусловливает нарастание симптомов обезвоживания, от которого в большей степени страдает головной мозг. У пациентов выявляются симптомы подавления функционирования головного мозга, нехарактерные для степени тяжести имеющейся уремии: сонливость, заторможенность, коматозное состояние и выраженное понижение уровня натрия в крови.

При введении препаратов возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение функционирования желудочно-кишечного тракта, аллергия, тромбоз и воспаление вен.

Эта группа диуретиков применяется для устранения симптомов остро развивающихся состояний. По мере стабилизации больного они отменяются. Из всех осмотических диуретиков чаще применяется Маннитол, потому что обладает хорошим мочегонным действием и низким риском появления симптомов побочного действия препарата после введения.

Который наиболее часто используется для лечения артериальной гипертензии и отеков (вызванных, к примеру, сердечной, печеночной или почечной недостаточностью). Эта группа мочегонных средств однородна по фармакологическому действию, а вещества отличаются друг от друга только длительностью и силой действия.

Этот особый класс мочегонных средств разработан еще в 1950 году. Первым известным препаратом данной группы был . Следует заметить, что в большинстве стран мира тиазидные диуретики являются наиболее легкодоступными препаратами для лечения артериальной гипертензии.

Первый в мире тиазидный диуретик — хлортиазид.

Тиазидные диуретики можно рассматривать с двух сторон: с одной стороны это особый тип молекул с определенной структурой, с другой стороны это лекарство с определенным механизмом действия. И может произойти путаница потому что некоторые молекулы рассматривают как тиазидные диуретики, хотя они не являются ими с химической точки зрения. В этом контексте «тиазидные» принято для обозначения лекарственного средства, которое действует на тиазидный рецептор , который, как полагают ученые, находится на симпортере Na-Cl.

Список препаратов в Европе

В европе распространены следующие препараты:

Lozol дженерик: indapamide
Thalitone дженерик: chlorthalidone
Zaroxolyn дженерик: metolazone
Aquatensen дженерик: methyclothiazide
Aquazide H
Diuril дженерик: chlorothiazide
Diuril Sodium дженерик: chlorothiazide
Enduron дженерик: methyclothiazide
Esidrix дженерик: hydrochlorothiazide
Microzide дженерик: hydrochlorothiazide
Mykrox дженерик: metolazone
Naturetin дженерик: bendroflumethiazide
Saluron дженерик: hydroflumethiazide
Renese дженерик: polythiazide

По некоторым данным за рубежом активно используются также следующие препараты:

метолазон,
гидрофлумтиазид,
бензтиазид,
политиазид,
метиклотиазид,
бендрофлуметиазид,
трихлорметиазид,
квинетазон,
тиениловая кислота и др.

Список препаратов в России и Беларуси

(Indapamidum) :

Акрипамид
Акрипамид ретард
Акутер-Сановель
Ариндап
Арифон
Арифон ретард
Веро-Индапамид
Индапамид
Индапамид лонг рихтер
Индапамид МВ Штада
Индапамид ретард
Индапамид ретард-OBL
Индапамид ретард-Тева
Индапамид Сандоз
Индапамид-OBL
Индапамид-Верте
Индапамид-Тева
Индапрес
Индапсан
Индап
Индипам
Индиур
Инспра
Ионик
Ионик ретард
Ипрес лонг
Лорвас
Лорвас СР
Памид
РавелСР
Ретапрес
СР-Индамед
Тензар

Список препаратов с действующим веществом (Hydrochlorothiazidum) :

Гидрохлоротиазид
Гидрохлортиазид
Гидрохлортиазид-САР
Гипотиазид

Ввиду того, что эти препараты широко используются для лечения артериальной гипертензии этот список далеко не полный, но содержит основные торговые названия данных соединений.

Показания к применению тиазидных диуретиков

Тиазидные диуретики при артериальной гипертензии

Тиазидные диуретики постоянно использовались в лечении артериальной гипертензии с момента их появления на рынке. Этот особый класс мочегонных средств является краеугольным камнем в лечении гипертензии. Очень немногие средства используемые для лечения любой болезни могут похвастаться таким длительным сроком применения, а это свидетельствует как об эффективности, так и о безопасности этих химических соединений. Например, гидрохлортиазид является самым популярным в мире диуретиком для лечения артериальной гипертензии. Тиазидные диуретики снижают риски смерти, развития инсульта, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности при артериальной гипертензии.

Многие клинические руководства по лечению артериальной гипертензии рассматривают вопрос использования тиазидных диуретиков. Они используются в качестве препаратов первой линии в США (JNC VII) и рекомендованы к использованию в Европе (ESC / ESH). Тем не менее в 2011 году национальный институт здравоохранения в Великобритании (NICE) в своем руководстве по лечению эссенциальной артериальной гипертензии рекомендовал блокаторы кальциевых каналов (БКК) в качестве препаратов первой линии. Однако они также отмечают, что тиазидные диуретики можно использовать в качестве препаратов первой линии в тех случаях, если БКК противопоказаны, если у пациента имеет место отек или высокий риск развития сердечной недостаточности. Тиазидные диуретики были заменены в Австралии на ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) из-за их склонности к увеличению риска развития сахарного диабета 2 типа.

Тиазидные диуретики при отеках различного происхождения

Тиазидные диуретики активно применяются для лечения следующих видов отеков:

Отеки сердечного происхождения;

Однако следует учитывать, что при тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН) петлевые диуретики значительно более эффективны.

Отеки печеночного происхождения (при циррозе печени);
Отеки почечного происхождения;

Однако они неэффективны при тяжелой почечной недостаточности — при снижении клубочковой фильтрации менее 30-40 миллилитров в минуту. Исключением являются метолазон и индапамид из-за дополнительного места действия в проксимальных канальцах.

Отеки при длительном назначении глюкокортикоидов.

Показания связанные с усилением реабсорбции кальция

Профилактика камнеобразования в почках

Тиазидные диуретики уменьшают выведение кальция с мочой за счет усиления его реабсорбции. Усиление реабсорбции кальция делает их полезными в профилактике образования кальцийсодержащих камней в почках , так как снижается концентрации кальция в почечных канальцах.

Тиазидные диуретики и остеопороз

Этот эффект также связан с положительным кальциевым балансом и снижением частоты переломов у пациентов с остеопорозом. Механизм развития этого эффекта заключается в следующем: тиазидные диуретики стимулируют дифференцировку остеобластов и формирование костной ткани. Благодаря этому они замедляют прогрессирование остеопороза .

Благодаря способности задерживать кальций в организме, тиазидные диуретики используются при лечении:

Болезни Дента;
Гипокальциемии;
Нефролитиазе;
Отравлении бромидом;

Тиазидные диуретики при нефрогенном несахарном диабете

Тиазидные диуретики являются основополагающими средствами в лечении нефрогенного несахарного диабета. Так как уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК) приводит к усилению реабсорбции воды в проксимальных канальцах нефрона.

Фармакокинетика тиазидных диуретиков

Тиазидные диуретики, исключая и хлорталидон , хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и интенсивно метаболизируются в печени. Хлортиазид из-за плохого всасывания в ЖКТ назначается в сравнительно больших дозах и является единственным представителем группы «тиазидные диуретики», который может назначаться парентерально .

Действие хлорталидона наступает медленно из-за медленного всасывания. Эти диуретики связываются непосредственно с белками плазмы крови и поэтому попадают в просвет канальцев не через клубочковую фильтрацию, а через анионный транспортный механизм .

Лекарственные взаимодействия тиазидных диуретиков

Тиазидные диуретики усиливают действие петлевых диуретиков, витамина Д, сердечных гликозидов, диазоксида, препаратов лития, анестетиков. А ослабляют тиазидные диуретики действие инсулина, сахароснижающих производных сульфанилмочевины, антикоагулянтов, урикозурических средств при лечении подагры.

Наиболее опасны тиазидные диуретики в комбинации с хинидином из-за того, что на фоне гипокалиемии (одного из побочных эффектов употребления тиазидных диуретиков, о чем мы будем говорить ниже) хинидин может вызывать опасные для жизни желудочковые аритмии.

Эффект тиазидных диуретиков снижается при их комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и липидоснижающими ионнообменными катионными смолами.

При комбинации тиазидных диуретиков с глюкокортикоидами и повышается риск гипокалиемии.

Механизм действия тиазидных диуретиков

Члены этого класса мочегонных средств являются производными бензотиадиазина. Термин «тиазидные» также часто используется для препаратов с аналогичным действием, которые не имеют тиазидную химическую структуру. Например хлорталидон и метолазон. Эти агенты более правильно называть тиазидоподобные диуретики.

Бензотиадиазин — родительская структура класса молекул тиазидных диуретиков

Механизм действия тиазидных диуретиков в снижении артериального давления до конца не изучен. При введении тиазидов снижается давление за счет увеличения диуреза, уменьшения объема плазмы и снижения сердечного выброса. Интересен тот факт, что при постоянном применении тиазидных диуретиков снижение давления достигается еще и путем снижения периферического сопротивления (т.е. вызывают вазодилатацию). Механизм развития этого эффекта остается неизвестным. Также тиазидные диуретики контролируют артериальное давление частично за счет ингибирования реабсорбции Na, К и Cl.

В отличие от петлевых диуретиков тиазидные диуретики увеличивают реабсорбцию кальция в дистальных канальцах нефрона. При понижении концентрации натрия в эпителиальных клетках канальца тиазиды косвенно увеличивают активность Na-Ca антипортера.

Антипортер — это белок каналов в клеточных мембранах, который осуществляет транспорт веществ через мембрану.

Это облегчает перенос Са из эпителиальных клеток в почечную интерстициальную ткань. Само по себе движение Са уменьшает концентрацию внутриклеточного Са, что позволяет Са еще больше диффундировать из просвета канальцев в эпителиальные клетки через апикальные Са селективные каналы (TRPV5). Иными словами уменьшение концентрации Са в клетке увеличивает движущую силу для реабсорбции его из просвета канальца нефрона.

Тиазидные диуретики также увеличивают реабсорбцию Са с помощью механизма, в котором задействованы реабсорбция Na и Са в проксимальных канальцах в ответ на уменьшение концентрации Na. Часть этой реакции происходит благодаря увеличению уровня паратгормона.

Мочегонный эффект тиазидных диуретиков значительно слабее, чем у петлевых, развивается медленнее, однако является более продолжительным.

Тиазидные диуретики и грудное молоко

Тиазидные диуретики проникают в грудное молоко и могут уменьшать его продукцию. Поэтому их необходимо с осторожностью применять кормящим матерям.

Противопоказания к применению тиазидных диуретиков

Тиазидные диуретики абсолютно противопоказаны при следующих заболеваниях:

Гипотония;
Аллергическая реакция на препарат;
Подагра;
Почечная недостаточность;
Литий терапия;
Гипокалиемия;
Может ухудшать течение диабета.

Тиазидные диуретики снижают клиренс мочевой кислоты, так как они конкурируют с ней за один и тот же транспортер, поэтому они повышают уровень мочевой кислоты в крови . Следовательно их следует с осторожностью назначать у пациентов с подагрой или гиперурикемией.

Постоянное применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкликемии . Тиазидные диуретики могут привести к потере организмом калия , при этом сохраняя содержание Са.

Тиазидные диуретики могут уменьшить плацентарную перфузию и отрицательно повлиять на плод, так что следует избегать их приема во время беременности .

Побочные эффекты тиазидных диуретиков

Тиазидные диуретики вызывают следующие побочные эффекты:

Гипергликемия;
Гиперурикемия;
Гипокалиемия (механизм ее развития описан ниже);
Гипонатриемия;
Гипомагниемия;
Гипокальциурия;
Гиперурикемия, хотя подагра встречается редко. У женщин риск меньше, чем у мужчин;
Нарушения ЖКТ: тошнота, анорексия, диарея, холецистит, панкреатит, боли в животе, запор;
Гиперлипидемия. Увеличение уровня холестерина в плазме крови на 5-15% и повышение уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ). В целом риск развития атеросклероза сравнительно невелик;
Нарушения центральной нервной системы (ЦНС): слабость, ксантопсия, повышенная утомляемость, парестезии. Встречаются редко;
Импотенция развивается у 10% мужчин из-за снижения объема жидкости в организме;
Аллергические реакции. Перекрестная аллергия наблюдается с сульфаниламидной группой;
Изредка наблюдается фотосенсибилизация и дерматит, а крайне редко — тромбоцитопения, гемолитическая анемия и острый некротизирующий панкреатит.

Механизмы гипокалиемии

Известно что тиазидные диуретики вызывают гипокалиемию. Есть несколько механизмов развития гипокалиемии при приеме тиазидных диуретиков (т.е. снижение концентрации калия в плазме):

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы из-за мочегонной гиповолемии: организм реагирует на снижение уровня жидкости в организме и начинает производить больше альдостерона, который стимулирует Na/К обмен, что приводит к потере калия. По этой причине ингибиторы АПФ, которые ингибируют ангиотензин 2, часто используются в сочетании с тиазидными диуретиками для борьбы с гипокалиемией. Правильная комбинация доз позволяет с успехом достигнуть этой цели.

Снижение концентрации К в моче в процессе увеличения диуреза увеличивает градиент К из клеток в мочу. Калий теряется через калиевые каналы, такие как ROMK. Происходит это посредством пассивной диффузии.