Обеспечивающий нормальную адгезию тромбоцитов, синтезируют мегакариоциты и эндотелиальные клетки. Фактор фон Виллебранда в состоянии увеличивать период полувыведения фактора VIII (свертывания плазмы). Антигемофильный глобулин А (фактор VIII) — функционирует в крови и состоит из трех субъединиц — коагулирующей единицы VIII-к, основного антигенного маркера VIII-Аг и фактора фон Виллебранда, связанного с VIII-Аг — VIII-фВ.
Полагают, что VIII-Фактор фон Виллебранда участвует в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе и управляет синтезом коагуляционной части антигемофильного глобулина.
Что такое активность фактора Виллебранда?
Наследственное заболевание фон Виллебранда характеризуется возрастанием продолжительности кровотечения, снижением ко факторной ристоцетиновой активности и уменьшение коагулянтной активности фактора VIII. Заболевание проявляется симптомами, подобными симптомам при тромбоцитопатиях. Но у больных с уменьшенной активностью фактора VIII могут проявляются гемартрозы и гематомы.
Фактор фон Виллебранда отвечает за прочную связь субэндотелия сосудов с тромбоцитами, он является переносчиком фактора VIII, который является одним из важнейших факторов свертывания.
В плазме нормой содержания фактора фон Виллебранда является значение 10 мг/л.
Зрелый фактор фон Виллебранда можно обнаружить не только в плазме, но также субэндотелиальном слое и тромбоцитах.
Когда уровень фактора фон Виллебранда умеренно снижается, то адгезия тромбоцитов в плазме нарушается, что приводит к кровоточивости.
В легких вариантах болезни фон Виллебранда кровоточивость проявляется только при травмах и операциях, но более тяжелые варианты заболевания характерны спонтанными кровотечениями из слизистых носа, рта, мочевых путей и желудочно-кишечного тракта.
Хотя лабораторные симптомы заболевания непостоянны, выделяют их максимально характерные сочетания. К ним относятся , уменьшение в плазме уровня фактора фон Виллебранда совместно с уменьшением ристоцетин-ко факторной активности и уменьшение активности фактора VIII.
Неоднородность заболевания приводит к непостоянству лабораторных данных. Кроме того, это связано с зависимостью уровня фактора фон Виллебранда от наличия , группы крови, беременности, сепсиса. Так как у гетерозигот всегда имеется некоторое количество нормального фактора фон Виллебранда, при легком течении болезни лабораторные показатели могут колебаться или даже временно нормализовываться.
Типы заболевания фон Виллебранда
Различают три типа болезни фон Виллебранда.
Чаще всего врачи имеют дело с первыи типом, при котором умеренное уменьшение уровня фактора фон Виллебранда в плазме и его уровень недалек от нижней границы нормы (5 мг/л или 50%). При этом параллельно снижается уровень антигена фактора фон Виллебранда, ристоцетин-ко факторной активности и фактора VIII, но не изменяется спектр олигомеров фактора в плазме.
Более редкий второй тип болезни фон Виллебранда характерен почти нормальным уровнем фактора, но со сниженной активностью.
Тип II а характерен дефицитом высоко- и среднемолекулярных олигомеров, что объясняется неспособностью секреции высокомолекулярных олигомеров, а также их разрушением в кровотоке. Уровни антигена как фактора фон Виллебранда, так и фактора VIII чаще всего нормальны.
Тип II b также характерен снижением уровня высокомолекулярных олигомеров, однако это объясняют чрезмерным связыванием фактора фон Виллебранда с тромбоцитами.
Наиболее редкий третий тип болезни фон Виллебранда наследуется аутосомно-рецессивно, при этом оба родителя подвержены легкой форме первого типа заболевания. Это наиболее тяжелый тип болезни, и эти больные могут быть как смешанными гетерозиготами, так и гомозиготами. Для этого типа характерны тяжелые кровотечения из слизистых, при этом отсутствует антиген и активность фактора фон Виллебранда. В свою очередьуменьшение активности фактора VIII может привести к гемартрозам, таким, как легкие формы гемофилии.
Болезнь Виллебранда: что это, причины, формы, признаки, диагностика, лечение
Болезнь Виллебранда (БВ, болезнь фон Виллебранда) - гематологическая патология, передающаяся по наследству и проявляющаяся внезапно возникающими кровотечениями. Дефицит фактора Виллебранда в крови нарушает работу всей свертывающей системы. VIII фактор подвергается протеолизу, кровеносные сосуды расширяются, их проницаемость повышается. Патология проявляется частыми кровотечениями различной локализации и интенсивности.
Гемостаз обеспечивается адекватной работой свертывающей системы крови и является защитной реакцией организма. При повреждении кровеносного сосуда начинается кровотечение. Активизируется система гемостаза. Благодаря плазменным факторам крови происходит агрегация и адгезия тромбоцитов, формируется сгусток, который закрывает имеющийся дефект в эндотелии. Дефицит хотя бы одного из факторов крови нарушает адекватный гемостаз.
Фактор Виллебранда (ФБ) - специфический белок системы гемостаза, отсутствие или недостаток которого приводит к нарушению процессов коагуляции. Этот мультимерный гликопротеин является активным носителем элемента VIII фактора, обеспечивает адгезию тромбоцитов, их прикрепление к сосудистой стенки в зоне повреждения эндотелия. Гликопротеин синтезируется в эндотелиоцитах и соединяет рецепторы тромбоцитов с субэндотелием. Болезнь передается от родителей к детям каждое поколение и чаще встречается у женщин.
Данная патология впервые была описана в начале прошлого столетия финским ученым Виллебрандом. Он наблюдал за семьей, члены которой страдали геморрагическим диатезом, сходным с гемофилией. Кровотечения у них протекали по гематомному типу, имели сложную форму и ставили под угрозу жизнь больных. Было доказано доминантное наследование патологии с разной проявляемостью патологического гена.
Заболевание имеет несколько наименований, но самым информативным является термин «ангиогемофилия». Он позволяет понять суть патологического процесса, но в настоящее время редко употребляется.
Раньше пациенты с болезнью Виллебранда рано становились инвалидами и редко доживали до зрелого возраста. В настоящее время больные с геморрагическим диатезом могут вести полноценный образ жизни, заниматься трудовой деятельностью и даже некоторыми малотравматичными видами спорта.
Классификация
Болезнь Виллебранда подразделяется на три типа:
- 1 тип - недостаточное содержание ФВ в крови, приводящее к снижению активности VIII фактора и нарушению агрегации тромбоцитов. Эта «классическая» форма патологии встречается чаще остальных. Частично или полностью блокируется синтез рассматриваемого фактора в сосудистом эндотелии. При этом работа свертывающей системы крови существенно не изменяется. Больные чувствуют себя удовлетворительно. Проблемы в виде кровотечений возникают после операций и стоматологических процедур. У них быстро появляются синяки даже от обычного прикосновения.
- 2 тип - ФВ находится в крови в нормальном количестве, изменяется его структура. Под воздействием провоцирующего фактора возникают внезапные кровотечения различной локализации и степени интенсивности.
- 3 тип - самая тяжелая форма патологии, обусловленная полным отсутствием ФВ в крови. Это очень редкая форма болезни, проявляющаяся микроциркуляторными кровотечениями и скоплением крови в суставных полостях.
- В отдельную группу выделяют тромбоцитарный тип, в основе которого лежит мутация гена, ответственного за состояние тромбоцитарного рецептора фактора Виллебранда. Тромбоцитарный фактор Виллебранда высвобождается из активных тромбоцитов и обеспечивает их адгезию и агрегацию.
Существует приобретенная форма патологии, которая встречается крайне редко. Механизм ее образования обусловлен появлением в крови аутоантител. Клетки собственного организма начинают восприниматься как чужеродные, к ним и вырабатываются антитела. Спровоцировать развитие патологии у лиц из группы риска могут острые инфекционные заболевания, травмы, стрессы. Этот тип БВ обнаруживают у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, онкообразованиями, пониженной функцией щитовидной железы, мезенхимальными дисплазиями.
Причины
Болезнь фон Виллебранда – геморрагический диатез, при котором процесс свертывания крови полностью или частично нарушается. Гемостаз является довольно сложным процессом и состоит из нескольких стадий, последовательно сменяющих друг друга. Под воздействием определенных факторов свертывания начинается процесс тромбообразования, в результате которого образуется кровяной сгусток, закупоривающий место повреждения сосуда. При БВ снижается в крови содержание особого белка — фактора Виллебранда, который обеспечивает агрегацию тромбоцитов и их прилипание к поврежденному эндотелию.
Главная причина болезни — полиморфизм гена, кодирующего синтез фактора Виллебранда
. В результате он синтезируется в недостаточном количестве или вообще отсутствует в крови. БВ встречается как среди мужчин, так и среди женщин. В связи с физиологическими особенностями строения женского организма, обусловленными репродуктивной функцией, геморрагический синдром проявляется у женщин наиболее часто.
БВ часто протекает легко и может быть вообще не диагностирована. Дефицит ФВ обычно заканчивается кровотечениями из органов, имеющих развитую капиллярную сеть — кожу, ЖКТ и матку. Тяжелая форма заболевания, проявляющаяся клинически, возникает у людей с I (О) группой крови. Банальное кровотечение из носа или из лунки после удаления зуба может закончиться смертью больного.
Симптоматика
У здоровых людей при повреждении кровеносного сосуда мелкие кровяные пластинки направляются в очаг кровотечения, склеиваются друг с другом и закрывают образовавшийся дефект. У больных этот процесс нарушается, и кровь теряет способность сворачиваться.
Специфическим симптомом заболевания является кровотечение различной интенсивности, обширности и локализации. Причины длительных кровотечений - травматические повреждения, оперативные вмешательства, стоматологические манипуляции. При этом у больных появляется слабость, головокружение, бледность кожи, учащается сердцебиение, снижается кровяное давление, возникает предобморочное состояние. Клиническая картина патологии во многом определяется величиной и скоростью .
У детей геморрагический диатез протекает наиболее тяжело после перенесенных ОРЗ и прочих острых инфекций. Во время интоксикации повышается проницаемость сосудов, что приводит к появлению спонтанных кровотечений. Болезнь Виллебранда является неизлечимой патологией с волнообразным течением, при котором периоды обострения сменяются полным отсутствием геморрагий.
Основные проявления геморрагического синдрома при болезни Виллибранда:
- Кровотечения из пищеварительного тракта возникает после приема лекарств из группы НПВС и дезагрегантов. У больных обычно кровоточат язвы слизистой ЖКТ и геморроидальные узлы. Артериовенозные соустья часто становятся причиной повторяющихся кровотечений. Симптомами желудочного кровотечения является мелена — дегтеобразный черный жидкий стул и рвота измененной темной кровью.
- Гемартроз - кровоизлияние в полость сустава, проявляющееся болью, ограничением функции, отечностью и покраснением кожи, усилением болезненности при пальпации. Сустав увеличивается в объеме, становится шарообразным, контуры его сглаживаются. При продолжающимся кровотечении в сустав кожа становится синюшной, мягкие ткани – тугими, напряженными, появляется местная гипертермия.
- В особо тяжелых случаях геморрагический синдром у больных сочетается с признаками мезенхимальной дисплазии. Местные сосудистые и стромальные дисплазии провоцируют упорно повторяющиеся кровотечения преимущественно одной локализации.
Течение болезни Виллебранда непостоянно и изменяется со временем. Симптомы могут надолго исчезать и появляться вновь безо всяких на то причин. Некоторые пациенты спокойно живут с данной патологией и чувствуют себя удовлетворительно. Другие страдают от постоянных, смертельно опасных кровотечений. У них снижает качество жизни с самого рождения. Кровотечения возникают внезапно, являются массивными, останавливаются только в условиях стационара.
Симптоматика легкой формы патологии:
- Частые ,
- Обильные менструальные кровотечения,
- Продолжительные кровотечения при незначительных повреждениях кожи,
- Геморрагии после травм.
Клинические признаки тяжелой формы:
- Кровь в моче сопровождается болью в пояснице и симптомами дизурии,
- Обширные гематомы после легкого ушиба сдавливают крупные сосуды и нервные стволы, что проявляется болью,
- Гемартрозы, сопровождающиеся болью в пораженном суставе, его отеком, местной гипертермией,
- Продолжительные после чистки зубов,
- Кровотечения из зева и носоглотки могут привести к бронхообструкции,
- приводят к поражению ЦНС или летальному исходу.
В этом случае симптомы болезни практически идентичны гемофилии.
Диагностика
Болезнь Виллебранда трудно диагностировать. Чаще всего ее обнаруживают только в подростковом возрасте. Диагностика болезни Виллебранда начинается со сбора семейного анамнеза и опроса больного. Наследственная предрасположенность и выраженный геморрагический синдром - признаки, позволяющие врачу поставить предварительный диагноз.
Диагностические мероприятия при БВ:
- Медико-генетическое консультирование показано всем супружеским парам, находящимся в группе риска. Генетики выявляют носительство дефектного гена, анализируют генеалогические данные.
- Лабораторное определение активности фактора Виллебранда, его количества в плазме крови и функциональности.
- Анализ .
- Полный анализ крови - обязательный анализ в диагностике патологии. В общем анализе крови выявляют признаки постгеморрагической анемии.
- Выявить гемартрозы можно путем проведения рентгенографии суставов, диагностической артроскопии, компьютерной или магнитно-резонансной томографии; внутренние кровотечения - с помощью УЗИ брюшной полости, лапароскопии, эндоскопии; наружные кровотечения видны невооруженным глазом.
- Анализ кала на скрытую кровь.
- Проба жгута и щипка.
Лечение
Лечением болезни Виллебранда занимаются врачи-гематологи. Справиться с патологий окончательно невозможно, поскольку она имеет наследственный характер. Врачи борются с ее последствиями и облегчают жизнь больным.
Основу терапии составляет заместительная трансфузионная терапия. Она направлена на нормализацию всех звеньев гемостаза. Больным вводят гемопрепараты, содержащие фактор Виллебранда - антигемофильную плазму и криопреципитат. Заместительная терапия способствует повышению биосинтеза дефицитного фактора в организме.
Для лечения болезни крови 1 и 2 типа применяют «Десмопрессин» — препарат, стимулирующий выброс в системный кровоток ФВ . Его выпускают в форме назального спрея и раствора для инъекций. Когда этот препарат оказывается неэффективным, проводят заместительную терапию плазменным концентратом ФВ.
К антифибринолитикам относятся аминокапроновая и транексамовая кислоты. Их вводят внутривенно капельно или принимают внутрь. Препараты на основе этих кислот наиболее эффективны при маточных, желудочно-кишечных и носовых кровотечениях. «Транексам» — основное средство в лечении легкой формы БВ. В тяжелых случаях препарат применяют в сочетании со специфическими гемостатиками — «Этамзилатом» или «Дициноном».
Профилактика
Предотвратить развитие болезни невозможно, поскольку она передаются по наследству. Снизить риск кровотечений можно путем соблюдения следующие профилактических мероприятий:
- Генетическое консультирование супружеских пар, входящих в группу риска,
- Диспансерное наблюдение за больными детьми,
- Регулярное посещение специализированного гематологического центра,
- Предупреждение травматизма,
- Запрет на прием «Аспирина» и прочих ,
- Проведение операций строго по жизненным показаниям,
- Ведение здорового образа жизни,
- Правильное питание.
Все эти мероприятия позволяют избежать появления внутрисуставных и внутримышечных кровотечений и предотвратить развития осложнений. Своевременная и адекватная терапия делает прогноз заболевания благоприятным. Тяжелое течение БВ с частыми и массивными кровотечениями ухудшает прогноз и состояние больных.
Видео: Лекция по болезни Виллебранда
Видео: болезнь Виллебранда в программе «Жить здорово»
Виллебранда фактор (Willebrand factor) - аутосомный компонент молекулы фактора VIII свертывающей системы крови.
Фактор Виллебранда производится эндотелиальными клетками и мегакариоцитами, часть его секретируется в кровоток, часть включается в состав экстрацеллюлярного матрикса. Большая часть фактора Виллебранда остается в специальных органеллах эндотелиальных клеток (тельцах Вейбла-Палада) и выделяется после их стимуляции. Примерно 15% фактора Виллебранда, циркулирующего в крови, содержится в тромбоцитах, где хранится в альфа-гранулах. Фактор Виллебранда, хранящийся в тромбоцитах, может выделяться под воздействием индукторов (адреналина, вазопрессина, тромбина, коллагена, серотонина и т.д.). Секреция из клеток эндотелия имеет большую скорость, нежели секреция из тромбоцитов.
Существует 2 типа секреции фактора Виллебранда:
— поддерживающий;
— быстрый.
Быстрая секреция происходит путем освобождения фактора Виллебранда из телец Вейбла-Палада. Стимулируют ее факторы гомеостаза или воспаления. Быструю секрецию может вызвать введение адреналина, десмопрессина, вазопрессина, а также физическая нагрузка. Такая секреция вызывается также гипогликемией и венозной окклюзией.
Поддерживающая секреция наблюдается при острых коронарных синдромах, онкологических заболеваниях, циррозе печени, диабете, беременности, гемолитической анемии.
Фактор Виллебранда выполняет 2 основные функции:
— участие в первичном гомеостазе (тромбоцитарном);
— участие во вторичном гомеостазе (коагуляционном).
Участие в первичном гомеостазе осуществляется за счет прикрепления (адгезии) тромбоцитов к поврежденным местам сосудистой стенки. Особое значение фактор Виллебранда в адгезии играет при высоких скоростях кровотока, в этом случае другие механизмы адгезии не способны привести к формированию гемостатической пробки. Помимо этого фактор Виллебранда имеет большое значение для формирования тромбов в артериальных капиллярах и мелких артериях. В тех местах, где скорость кровотока не такая большая, фактор Виллебранда отходит на второй план и в силу вступается адгезия посредством гликопротеина Ia - IIa.
Во вторичном гомеостазе фактор Виллебранда участвует посредством стабилизации молекулы фактора VIII и транспортировки ее к месту образования тромба. Фактор Виллебранда связывается в комплекс с фактором VIII и защищает его от протеолитической инактивации протеином C и Xa-фактором.
Фактор Виллебранда по молекулярному весу делится на:
— легкие мультимеры;
— средние мультимеры;
— тяжелые мультимеры;
— сверхтяжелые мультимеры.
Чем выше молекулярная масса фактора Виллебранда, тем выше тромбогенный потенциал.
Клинико-фармакологическая группа:Входит в состав препаратов
Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):ЖНВЛП
Минимальный аптечный ассортимент
АТХ:B.02.B.D.10 Фактор свертывания крови Виллебранда
Фармакодинамика:Введение фактора Виллебранда позволяет корректировать гемостатические отклонения у пациентов с дефицитом этого фактора (болезнь Виллебранда) на двух уровнях:
Фактор Виллебранда восстанавливает адгезию тромбоцитов к сосудистому субэндотелию на месте повреждения (может связываться с субэндотелием и с мембраной тромбоцита), обеспечивая первичный гемостаз, что проявляется в уменьшении времени кровотечения. Этот эффект появляется сразу и в большой мере зависит от уровня мультимеризации активной субстанции;
Фактор Виллебранда способствует отсроченной коррекции сопутствующего дефицита фактора
VIII (продуцируемого организмом пациента), стабилизирует содержание этого фактора, предотвращая его быструю деградацию.Заместительная терапия фактором Виллебранда нормализует показатель фактора свертывания крови
VIII после первой инъекции. Этот эффект является длительным и сохраняется во время последующих инъекций. Фармакокинетика:Исследование фармакокинетики препарата было проведено у 8 пациентов с болезнью
Виллебранда 3-го типа методом дозирования ристоцетинового кофактора (ФВ:РКо). Максимальная концентрация препарата отмечалась через 30-60 минут после введения. Среднее восстановление составляет 2,1 МЕ/дл/МЕ/кг введенного раствора. При однократном введении в дозе 100 МЕ/кг площадь под кривой "концентрация-время" составляет 3444 МЕ*ч/дл. Средний клиренс составляет 3,0 мл/ч/кг. Период полувыведения препарата находится в пределах от 8 до 14 часов (в среднем 12 часов).При введении препарата увеличение содержания фактора Ф
VIII :С происходит постепенно и достигает нормальных значений через 6-12 часов. Содержание Ф VIII :С увеличивается в среднем на 6 % (6 МЕ/дл) в час. Поэтому даже у пациентов с начальным уровнем Ф VIII :С ниже 5 % (5 МЕ/дл), начиная с 6-го часа уровень Ф VIII :С достигает примерно 40 % (40 МЕ/дл) и сохранялся в течение 24 часов. Показания:Профилактика и лечение кровотечений (в том числе применение перед плановыми и экстренными хирургическими или инвазивными вмешательствами для уменьшения кровопотери) у пациентов с болезнью Виллебранда.
III.D65-D69.D68.0 Болезнь Виллебранда
Противопоказания: Гиперчувствительность, препарат не должен применяться при лечении гемофилии А из-за низкого содержания фактора VIII, возраст до 6 лет (применение препарата у детей младше 6 лет не изучено в клинических исследованиях)., беременность, кормление грудью. С осторожностью:Пожилой и детский возраст, болезни печени и почек.
Беременность и лактация:Противопоказано при беременности и в период лактации.
Способ применения и дозы:Профилактика кровотечений перед плановыми или экстренными хирургическими вмешательствами и лечение кровотечений (спонтанных или обусловленных травмой).
В случае срочных хирургических вмешательств препарат должен быть введен за час до начала операции.
При плановых хирургических вмешательствах препарат следует ввести за 12-24 часа до операции, затем повторно ввести препарат за 1 час до операции. В таком случае не требуется одновременного введения препарата фактора свертывания крови
VIII , так как содержание эндогенного фактора VIII : C к началу операции уже достигает 0,4 МЕ/мл (40 %). Тем не менее, у каждого пациента следует определять содержание фактора VIII : C .При введении одного фактора Виллебранда содержание фактора VIII :С в плазме крови увеличивается постепенно и достигает максимума через 6-12 часов. Введение препарата не приводит к немедленному повышению концентрации фактора VIII : C . Поэтому, если у пациентов исходный уровень фактора VIII : C в плазме ниже критического, и требуется срочная коррекция гемостаза (например, в случаях лечения кровотечения, тяжелых травм или срочной операции), то одновременно с препаратом должен быть введен препарат фактора свертывания крови VIII для того, чтобы достичь активности фактора VIII : C . обеспечивающего гемостаз. Если нет необходимости в срочном повышении содержания фактора VIII : C (например, при плановых операциях), или если исходная активность фактора VIII : C в плазме достаточна для того, чтобы обеспечить гемостаз, то врач может принять решение не прибегать к введению препарата фактора свертывания крови VIII совместно с первым введением препарата.
Доза и длительность терапии зависят от клинического состояния пациента, типа и тяжести кровотечения и содержания фактора Виллебранда.
Режим дозирования у детей рассчитывается с учетом массы тела, то есть основывается на тех же принципах, что и у взрослых. Частота введения препарата всегда должна зависеть от клинической эффективности в каждом отдельном случае.
Первая инъекция.
Для лечения кровотечения или при тяжелых травмах препарат Вводится в дозах от 40 до 80 МЕ/кг в сочетании с необходимым количеством фактора свертывания крови VIII для достижения адекватного уровня активности фактора VIII : C . Препарат фактора свертывания крови VIII вводится непосредственно перед операцией или как можно скорее после кровотечения или травмы; доза фактора свертывания крови VIII определяется его исходным содержанием в плазме крови.
В ряде случаев препарат следует вводить в начальной дозе 80 МЕ/кг, в частности, у пациентов с болезнью Виллебранда 3 типа, при которой поддержание адекватных уровней фактора Виллебранда может потребовать введения более высоких доз, чем при других типах болезни Виллебранда.
Последующее лечение.
При необходимости, лечение должно быть продолжено подходящей дозой 40-80 МЕ/кг в день, в одной или двух инъекциях, в течение одного или нескольких дней. Доза и частота инъекций всегда должны соответствовать характеру хирургического вмешательства, клиническому состоянию пациента, содержанию ФВ:РКо и Ф VIII :С в плазме крови, а также типу и тяжести кровотечения.
Профилактика спонтанных кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда.
Можно применять в качестве длительной профилактики в дозах, индивидуально подобранных для каждого пациента. Введение препарата в дозах от 40 до 60 МЕ/кг 2-3 раза в неделю позволяет уменьшить число кровотечений.
Побочные эффекты:Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности или аллергические реакции. В очень редких случаях могут развиваться тяжелые анафилактические реакции (отек Квинке или анафилактический шок).
Нарушения психики: нечасто - беспокойство.
Со стороны центральной нервной системы: нечасто - головная боль, сонливость.
Со стороны сердца: нечасто - тахикардия.
Со стороны сосудов: нечасто - гипотензия, приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и органов средостения: нечасто - одышка.
Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, генерализованная крапивница, кожный зуд, ощущение "ползания мурашек".
Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто - жжение или покалывание в месте введения, озноб, чувство стеснения дыхания, редко - лихорадка.
Прочие: очень редко - образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору Виллебранда, особенно у пациентов с 3-м типом болезни Виллебранда. В клиническом исследовании на 62 пациентах, из которых 23 относились к 3-му типу болезни Виллебранда, не было зафиксировано образование нейтрализующих антител после введения. Присутствие проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается, или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата) и может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций.
Передозировка:Не описана.
Взаимодействие:Нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.
Должны применяться только полипропиленовые средства для инъекций/инфузий, так как адсорбция белков человеческой плазмы на внутренних поверхностях некоторых материалов для инфузии может привести к неэффективности лечения.
Клинически значимые взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами неизвестны.
Особые указания:Применение препарата у пациентов, ранее не получивших терапию фактором Виллебранда, не было изучено в клинических исследованиях.
Пациенты должны находиться под наблюдением в течение всего периода введения препарата для выявления ранних признаков аллергических или анафилактических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о ранних проявлениях реакций повышенной чувствительности, включая зуд, крапивницу, стеснение в груди, одышку, гипотонию и анафилактические реакции. Если подобные симптомы появляются, следует немедленно прекратить введение препарата. При анафилактическом шоке лечение проводится в соответствии с действующими рекомендациями.
Существует риск возникновения тромбоэмболических осложнений, особенно у пациентов с факторами риска. Поэтому следует наблюдать пациентов из группы риска для выявления ранних признаков тромбоза. Профилактика венозной тромбоэмболии должна быть проведена в соответствии с действующими рекомендациями.
После коррекции недостатка фактора Виллебранда, в связи с возможным риском тромбообразования, следует выявлять ранние признаки тромбоза или диссеминированиого внутрисосудистого свертывания крови и предотвращать тромбоэмболические осложнения в соответствие с действующими рекомендациями. У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3-го типа, могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Присутствие ингибиторов проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается, или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата). Если ожидаемый показатель ФВ:РКо в плазме не достигается, или если кровотечение трудно контролировать адекватной дозой, то следует провести лабораторные исследования для определения наличия ингибиторов ФВ. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов применение препарата может быть недостаточно эффективным и следует рассмотреть другие лечебные возможности. Лечение таких пациентов должны проводить врач, обладающий опытом лечения нарушений свертываемости крови.
Присутствие ингибиторных антител к фактору Виллебранда может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций. Поэтому, у всех пациентов с анафилактическими реакциями или в случае неэффективности лечения необходимо провести соответствующие биологические исследования для определения наличия ингибиторов.
Стандартные меры для предотвращения риска передачи инфекционных агентов через лекарственные препараты, приготовленные из человеческой крови или плазмы, включают: клинический отбор доноров, скрининг индивидуальных образцов крови и партий плазмы на предмет специфических маркеров инфекций. Процедуры инактивации и удаления вирусов включены в процесс производства. Тем не менее, при применении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов. Это также относится к неизвестным или только выявляющимся вирусам или другим типам инфекционных агентов.
Препарат эффективно защищен от оболочечных вирусов: ВИЧ, гепатитов В и С. Нет полной гарантии защиты от безоболочечных вирусов - гепатита А и парвовируса В19. Парвовирус В19 наиболее опасен для беременных женщин (инфицирование плода), для лиц с иммунодефицитом и для больных гемолитической анемией. Пациентам, систематически получающим терапию препаратами факторов свертывания крови, рекомендуется пройти необходимую вакцинацию против гепатитов А и В. Настоятельно рекомендуется при каждом введении препарата регистрировать номер серии, указанный на флаконе, для возможности отслеживания взаимосвязи между пациентом и использованным препаратом.
ИнструкцииПроблемы здоровья и экологии
29. Clancy, C. J. Invasive sinus aspergillosis in apparentky immunocompetent hosts / C. J. Clancy, M. H. Nguyen // Infect. - 1998. - № 37. - P. 229-240.
30. Chronic rhinosinusitis: an eosinophilic disease targeting extramucosal fungi / J. P. Ponikau // Рос. ринология. - 2006. - № 2. - С. 35-36.
31. Диагностика и лечение хронических риносинуситов грибковой этиологии / В. Н. Красножен [и др.] // Российская ринология. - 2004. - № 4. - С. 30-32.
32. Риноспридиоз полости носа / Д. Д. Редько [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2009. - № 4. - С. 10-13.
33. Stringer, S. P. Chronic Invasive fungal Rhinosinusitis / S. P. Stringer, M. W. Ryan // Otolaryngologic Clinics of Worth America. - 2000. - № 33. - Р. 375-387.
34. Зарицька, I. С. Особливост кшшчного перебту хро-ничних синусилв при наявност грибково! мiкрофлори в навколоно-сових синусах / I. С. Зарицька // Ринолот. - 2007. - № 1. - С. 3-8.
35. Белоусова, А. О. Патопстолопчны особлiвостi хрошчного синуситу при наявност грибково! мжрофлори в приносових синусах / А. О. Белоусова, I. С. Зарицька // Ринолопя. - 2006. - № 3. - С. 33-36.
36. Полиоксидоний - иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения / Р. В. Петров [и др.] // Аллергия, астма и клин. иммунология. - 1999. - № 3. - С. 3-6.
37. Маланичева, Т. Г. Клинико-иммунологические параллели при хронических риносинуситах, ассоциированных с грибами рода Candida / Т. Г. Маланичева // Проблемы медицинской микологии. - 2005. - Т. 7. - № 2. - С. 83-84.
38. Калимулина, З. Х. Эффективность иммунокоррегирующей терапии при осложнённых формах хронического риносинусита / З. Х. Калимулина // Медицинская иммунология. - 2004. - № 3(5). - С. 449.
39. Rains, M. B. Treament of allergic fungal sinusitis with high-dose intruconazole / M. B. Rains, C. W. Mineck // Am. J. Rhi-nol. - 2003. - № 17. - Р. 1-8.
Поступила 20.03.2012
УДК :616.89 - 008.19
ФАКТОР ВИЛЛЕБРАНДА И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ СТРЕССЕ
Ж. А. Чубуков
Гомельский государственный медицинский университет
В статье изложены современные представления о некоторых патогенетических аспектах адаптивных и патологических изменений функций эндотелия при стресс-реакциях. Описана взаимосвязь между эндотелиальной дисфункцией, стрессом и содержанием фактора Виллебранда при сосудистой патологии.
Ключевые слова: стресс, дисфункция эндотелия, фактор Виллебранда.
VON WILLEBRAND FACTOR AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN STRESS
Zh. A. Chubukov Gomel State Medical University
The article illustrates present-day notions about some pathophysiological aspects of the adaptive and pathological changes of endothelial functions in stress-reactions. It also describes the relations of endothelial dysfunction with stress and von Willebrand factor concentration in vascular pathology.
Key words: stress, endothelial dysfunction, von Willebrand factor.
Введение
В настоящее время известно, что стресс является одним из ведущих факторов возникновения и развития кардиоваскулярных заболеваний, сопровождающихся дисфункцией эндотелия . Современная наука обладает достаточной доказательной базой, свидетельствующей, что эндотелий сосудов и его функции являются мишенью для стрессорных воздействий, а дисфункция эндотелия связывает воедино все факторы сердечно-сосудистого риска . Роль фактора Виллебранда в эндотелиальной дисфункции при стрессе обозначена не в полной мере, но имеющейся информации достаточно, чтобы сделать предположение о том, что повышение его содержания взаимосвязано с проявлениями дисфункции эндотелия .
Стресс и адаптация
Стресс представляет собой компонент универсальной неспецифической генерализованной реакции, возникающей в ответ на действие
необычного по качеству, силе, длительности раздражителя (стрессора), который способен (в том числе потенциально) нарушить гомеостаз. В классических трудах под стрессом понимается неспецифический компонент ответа целостного организма на любое предъявленное к нему требование (Г. Селье, 1974). Современные представления о стрессе тесно связаны с учением об адаптации. Адаптация - это эволюционно сложившиеся приспособительные механизмы, которые направлены на сохранение гомеостаза организма. Выявление закономерностей течения адаптивных реакций позволило выделить в патогенезе стресса три стадии: тревоги, резистентности и истощения. Стадия резистентности является совокупностью адекватных физиологических реакций адаптации на действие стрессора - эу-стрессом. На стадии истощения возникает дистресс, который сопровождается количественными и качественными патологическими изменениями в органах и системах.
Проблемы здоровья и экологии
Реакции адаптации при стрессе могут быть синтаксическими и кататаксическими. Синтаксические реакции направлены на сосуществование со стрессором, кататаксические - на активное противодействие либо бегство - «fight or flight» (Кеннон, 1932). С точки зрения прогноза для эффективного поддержания гомеостаза важен адекватный баланс между выраженностью синтаксических и кататаксических реакций.
В трудах Г. Селье стресс, успешно дошедший до стадии резистентности (сформированного адаптационного ответа), характеризуется как «общий адаптационный синдром». Он представляет собой неспецифический комплексный ответ трех основных регуляторных контуров: нервной, эндокринной и иммунной систем. Стрессорное воздействие вызывает активацию гипоталамуса и гипофиза: увеличивается синтез кортиколиберина, тиролиберина, адренокорти-котропного гормона (АКТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), соматостатина, меланоцитстиму-лирующего гормона (МСГ), вазопрессина, окси-тоцина, дофамина. Основным эффекторным звеном стресса являются надпочечники, в них происходит активация синтеза глюкокортикоидов, минералкортикоидов и катехоламинов. Со стороны иммунной системы стресс проявляется инволюцией тимуса, гипотрофическими и атрофическими изменениями лимфоузлов. Изменения регуляторных контуров приводят к характерным изменениям в органах-мишенях.
Адаптивная роль эндотелия
В норме эндотелий представляет собой монослой клеток интимы сосуда, который обладает крайне высокой секреторной и метаболической активностью, непосредственно участвует в обеспечении сосудистого гомеостаза. Набор рецепторов на поверхности эндотелия позволяет ему воспринимать специфические и неспецифические сигналы. В ответ на различные стимулы эндотелий вырабатывает вазоактивные вещества, которые регулируют проницаемость сосудистой стенки, процессы пролиферации, течение воспалительных реакций, тонус сосудов, фибринолиз, коагуляцию, процессы биологического окисления и обеспечивает адаптацию к гемодинамическим изменениям .
Эндотелиально-опосредованная вазорелаксация является одним из ключевых адаптивных механизмов регуляции сосудистого тонуса. При воздействии физических (изменение касательного напряжения, увеличение скорости кровотока, повышение вязкости крови) или химических (ацетилхолин, норадреналин, бра-дикинин, ангиотензин II и др.) сигналов происходит внутриклеточное увеличение содержания ионов Ca2+, что вызывает, с одной стороны, активацию NO-синтазы (NOS), с другой - активацию фосфолипазы А2, увеличение экспрессии циклооксигеназ (ЦОГ-1, ЦОГ-2).
Существует 3 изоформы NOS: нейрональная (NOS-1), эндотелиальная (NOS-2) и инду-цибельная (NOS-3). Экспрессия нейрональной и индуцибельной изоформ находится в прямой взаимосвязи с внутриклеточным содержанием ионов Ca2+. Под действием NOS-2 в клетке из L-аргинина образуется NO, который диффундирует в гладкомышечные клетки сосудов и стимулирует в них растворимую гуанилатциклазу. Она катализирует образование цГМФ, снижающего концентрацию Ca2+ в гладкой мускулатуре сосудов, что сопровождается вазорелаксацией.
Активация фосфолипазы А2 приводит к высвобождению арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Под действием ЦОГ она превращается в эндопероксид PGH-2, который под действием простациклин-синтазы превращается в простациклин и тромбоксан А2. Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов. Тромбоксан А2, напротив, является мощным вазоконстриктором и способствует агрегации тромбоцитов.
ЦОГ-1 катализирует образование вазоактивных простагландинов, которые оказывают воздействие на тонус артериол, экспрессия ее увеличивается в ответ на повышение касательного напряжения. ЦОГ-2 катализирует образование маркеров воспаления. Следует отметить, что ЦОГ-2 является индуцибельной изоформой, экспрессия гена которой повышается в ответ на действие факторов риска артериальной гипертензии.
В норме простациклин и NO поддерживают состояние вазодилятации и регулируют местные процессы гемостаза, подавляя агрегацию тромбоцитов, экспрессию молекул факторов адгезии на моноцитах и нейтрофилах. NO ингибирует деятельность эндотелиальных и тромбоцитарных факторов роста, блокирует синтез и экспрессию цитокинов, связывает свободные радикалы.
Физологическая роль фактора Виллебранда
Фактор Виллебранда (ФВ) представляет собой высокомолекулярный гликопротеид плазмы крови с массой от 250 до 20 000 кДа и более. Ген, контролирующий синтез ФВ, расположен в коротком плече 12-й хромосомы (регион p13.3). Сходный с оригинальной последовательностью псевдоген обнаружен в 22-й хромосоме . Цепь иРНК предшественника ФВ - пре-про-фактора Виллебранда (ПП-ФВ) состоит из 85-90 тыс. пар нуклеотидов, которые кодируют белковую последовательность длиной 2813 аминокислот . В эндоплазматическом ретикулуме ПП-ФВ подвергается первоначальным гликозилированию и димеризации, отщеплению 22 аминокислот (сигнальный пептид) с образованием про-фактора Виллебранда (П-ФВ) длиной 2791 аминокислот. В аппарате Гольджи П-ФВ проходит дальнейшее гликози-лирование, сульфатирование и мультимериза-
Проблемы здоровья и экологии
цию. От получившегося мультимера отщепляется прополипептид (антиген II), который способствует мультимеризации с образованием зрелой молекулы ФВ, состоящей из 2050 аминокислотных остатков. Зрелый ФВ содержится в плазме (циркулирующая форма), мегакарио-цитах и тромбоцитах (а-гранулы), макрофагах и эндотелиоцитах (тельца Вейбела-Пэлейда), его молекула имеет регион связывания интегрин-ингибиторов, область связывания с ионами металлов, специфические участки связывания с рецепторами гликопротеидов GP1b и GP2b/3a тромбоцитов, фактором VIIIC, коллагеном, сульфати-дами и гепарином. Эндотелий является источником 75-80 % всего циркулирующего ФВ, мегака-риоциты - 15-25 %, тромбоциты - 1-2 %.
Адгезия тромбоцитов инициируется ФВ при повреждении и (или) раздражении эндотелия сосудистой стенки: из телец Вейбела-Пэлейда путем экзоцитоза высвобождаются 3-селектин и ФВ, которые связывают субэндотелиальный коллаген и рецептор тромбоцитов GP1b, а затем через повышение внутриклеточного кальция и концентрации ФВ происходит активация поверхностных гликопротеидов GP2b/3a тромбоцитов, которые имеют сайты для связывания с фибриногеном, фибронектином и плазменным ФВ. Стимуляция эндотелиоцитов приводит к образованию ультрадлинных гиперреактивных мультимеров ФВ (УГМ-ФВ), которые имеют молекулярную массу 20 000 кДа и более. Данные мультимеры могут спонтанно связываться и захватывать тромбоциты. В норме УГМ-ФВ стремительно разрушаются ферментом ADAMTS13 (A Disintegrin-like And Metalloprotease with Thrombospondin type-1
repeats, 13) на мультимеры меньшей массы, которые сохраняют гемостатическую активность. Рассечение молекул УГМ-ФВ ферментом ADAMTS13 происходит в доменах А2 ФВ: разрывается связь между тирозином и метионином в позициях 1605-1606 . В условиях отсутствия ADAMTS13 уже через несколько минут УГМ-ФВ образуют пучки и сети, которые прикрепляются к поверхности эндотелия, связываясь преимущественно с Р-селектином и аур3-белком, при этом цепи УГМ-ФВ интенсивно связываются с тромбоцитами: образуются мостики между ними и субэндотелиальным коллагеном. Плазменный ФВ осуществляет транспортировку фактора VIIIC к участку повреждения, увеличивая его локальную концентрацию. Прикрепление плазменного ФВ стабилизирует молекулу фактора VIIIC и защищает ее от протеолитической инактивации .
Взаимосвязь стресса, дисфункции эндотелия и содержания ФВ
При воздействии стрессоров происходит активация гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата. Увеличение продукции АКТГ сопровождается повышением продукции и высвобождения из надпочечников глюкокортикоидов, минералокортикоидов и катехоламинов, которые вызывают ряд эффектов в органах-мишенях. Глюкокортикоиды и мине-ралокортикоиды обусловливают преимущественно синтаксические адаптивные реакции, катехоламины - кататаксические. Эффекты катехоламинов в зависимости от наличия соответствующих адренергических рецепторов представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Эффекты, обусловленные стимуляцией различных адренергических рецепторов (по данным А. Ш. Зайчика, Л. П. Чурилова, 2008)
а-адренорецепторы Pi-адренорецепторы Р2-адренорецепторы
Вазоконстрикция, кроме коронарных сосудов Положительный хронотропизм Вазодилятация, включая коронарный бассейн
Расширение зрачка, расслабление цилиарной мышцы. Аккомодация к зрению вдаль Положительный инотропизм Подавление моторики ЖКТ
Подавление моторики ЖКТ Липолиз в адипоцитах Гликогенолиз
Пиломоторный рефлекс Калоригенный эффект Расслабление мочевого пузыря, матки
Липолиз бурого жира Стимуляция секреции ряда пептидных гормонов Бронходилятация, угнетение продукции бронхиальной слизи
Хоуминг лимфоцитов в костный мозг Положительный дромотропный эффект Калоригенный эффект
Проагрегантный эффект Снижение продукции ренина Стимуляция секреции пептидных гормонов
Обратный захват катехоламинов Аритмогенный эффект Активация рениновой системы
Запирание сфинктеров кишечника, мочевого пузыря, эякуляция, сокращение матки Выход K+ в кровь из гепатоцитов
Кортизол и его производные стимулируют снижение синтеза белка, контринсулярный преимущественно катаболические процессы: эффект, пермиссивный эффект в отношении
Проблемы здоровья и экологии
липолитических гормонов в адипоцитах, лимфоцитолиз. Анаболические эффекты кортизола весьма специфичны: стимуляция синтеза соматотроп-ного гормона, липокортина, индукция гликогеногенеза и процессов синтеза в печени .
Общими эффектами для катехоламинов и глюкокортикоидов являются: увеличение внутриклеточного содержания ионов Ca2+, мобилизация энергетических и структурных ресурсов, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышение реабсорбции катионов Na, экскреция катионов K. Изменения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и электролитного баланса сопровождаются гемодинамической перестройкой, изменениями реологических параметров крови и функционального состояния сосудов.
Сосуды, имеющие а-адренорецепторы, спаз-мируются, в сосудах, имеющих в2-адренорецеп-торы, происходит вазодилятация. Адренергическая стимуляция приводит к увеличению значений ряда показателей гемодинамики: объема циркулирующей крови, артериального давления, общего периферического сопротивления сосудов . В настоящее время известно, что выраженность эндотелий-опосредованных гемодинамических изменений у здоровых добровольцев в ответ на стрессорное воздействие (стимуляция электричеством, помещение ступни в холодную воду, вынужденная сосредоточенность, рассказ о собственном негативном опыте) является различной, что обусловлено различиями в реактивности эндотелия сосудов. Так, общее периферическое сопротивление сосудов в группе людей с низкими значениями реактивной эндотелий-опосредованной артериальной дилятации в 2 раза выше, чем значения аналогичного показателя в группе людей с высокими значениями эндотелий-опосредованной артериальной дилятации . Изменения гемодинамики при стрессе обусловлены не только изменениями просвета сосудов, но и повышением концентрации компонентов свертывающей системы крови: у пациентов, перенесших острый стресс (абстиненция, избыточное употребление кофеина, тяжелые физические нагрузки), концентрация норадреналина прямо коррелирует с содержанием D-димеров и фибриногена (P. Wirtz et al., 2009). Повышение содержания антигенов ФВ и D-димеров в крови связано со стимуляцией Р-адренорецепторов: концентрация прокоагулянтов повышается в ответ на введение агонистов Р-адренорецепторов и снижается до нормальных значений при приеме Р-блокаторов (R. von Kanel et al., 2002).
Повышение прокоагулянтной активности крови приводит к изменению значений ее реологических параметров: вязкости, скорости кровотока, касательного напряжения и др. Ка-
сательное напряжение (напряжение сдвига, shear stress) является одним из реологических параметров, регулирующим состояние эндотелия сосудов. Повышение касательного напряжения выше 50 дин/см2 увеличивает экспрессию NOS-1 и NOS-2 в клетках эндотелия, что сопровождается повышением продукции NO, который индуцирует оксидантный стресс и инициирует апоптоз эндотелиоцитов. Выраженность апоптотических изменений в условиях высокого касательного напряжения прямо коррелирует с локальной внутриклеточной концентрацией липопротеидов низкой плотности . Снижение касательного напряжения до 10 дин/см2 и менее сопровождается изменением проницаемости эндотелия для отдельных веществ: увеличивается потребление воды,
альбуминов, липопротеидов низкой плотности, уменьшается количество митотически делящихся клеток эндотелия (прогениторные эндотелиальные клетки). При культивировании клеток эндотелия в условиях касательного напряжения от 0,2 до 3,6 дин/см2 количество митозов снижается более чем в 2 раза по сравнению с контрольными образцами (С. Warboys et al., 2010). ^ижение касательного напряжения до 2,5 дин/см2 вызывает изменения экспрессии генов: активируется синтез факторов гемостаза, интерлейкинов, молекул адгезии, снижается синтез антикоагулянтных факторов, блокируется продукция NO . При отклонениях от нормы (повышении или снижении) касательного напряжения увеличивается продукция ЦОГ-1 (C. Potter et al., 2011).
Все описанные изменения несут в себе как адаптивные, так и повреждающие эффекты. Повреждающими эффектами являются: перегрузка клеток эндотелия ионами Ca2+, повреждение клеточных мембран, истощение энергетических ресурсов, ишемическое повреждение тканей за счет вазоспазма, избыточная пролиферативная активность на фоне иммунодефицита . Одним из следствий описанных выше повреждающих эффектов является развитие дисфункции эндотелия, который высокочувствителен к воздействию стресса. Так, признаки дисфункции эндотелия можно наблюдать у здоровых людей после стандартного 24-часового дежурства: повышение систолического и диастолического артериального давления, снижение эндотелиальноопосредованной вазодилятации, в том числе после приема нитроглицерина .
Влияние хронического стрессорного воздействия на развитие сосудистой патологии еще более выражено: даже у подростков, регулярно испытывающих стресс, выявляются субклинические проявления кардиоваскулярных заболеваний, сопровождающиеся качественными изменениями реактивности сосудов .
Проблемы здоровья и экологии
Стресс-ассоциированные нарушения происходят не изолированно, а параллельно и с взаимным влиянием друг на друга: появляются качественно новые системные связи. Существование данных систем, так называемый «структурный след», обусловлено нейрональной пластичностью и изменениями экспрессии генов .
Повреждающие эффекты, возникающие в результате эндотелиальной дисфункции, формируют порочные круги. Так, известно, что локальные нарушения кровообращения сопровождаются изменением экспрессии генов и, как следствие, изменением концентрации и активности конечных пептидов: например, у пациентов, страдающих острым коронарным синдромом, обнаруживается повышение активности (на 36%) и содержания антигенов ФВ (в 2,4 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами . В изолированных клеточных культурах человеческого эндотелия в буфере с высоким содержанием ионов Ca2+ уже через 15 минут наблюдается экзоцитоз гиперадгезивных УГМ-ФВ из телец Вейбелла-Пелейда, причем экспрессия РНК мономеров ФВ в 100 раз превышает таковую у ADAMTS13 . При выходе значений касательного напряжения за пределы физиологической нормы наблюдается повышение экспрессии и усиление высвобождения ФВ, что сопровождается увеличением адгезии тромбоцитов и нейтрофилов . Все упомянутые изменения сопряжены с изменением гидродинамических и реологических свойств крови: повышением вязкости, замедлением регионарного кровотока, вероятностью возникновения локальных турбулентностей.
Сведения о роли ФВ в патологических процессах при эндотелиальной дисфункции стали предпосылками формирования интереса у исследователей для использования данного белка в качестве маркера сосудистых нарушений. По данным современной литературы, повышение концентрации ФВ ассоциировано с риском возникновения сосудистых заболеваний (RR ~ 1,5), риском развития неблагоприятного исхода (тромбоз, инфаркт, летальный исход) при наличии сосудистой патологии, а высокая концентрация ФВ сохраняется на протяжении нескольких месяцев после инфаркта миокарда или острых нарушений мозгового кровообращения .
Заключение
Таким образом, дисфункция эндотелия является одним из ведущих патогенетических звеньев в формировании стресс-ассоциированных сосудистых заболеваний. При стресс-ассоцииро-ванной эндотелиальной дисфункции выявляются гемореологические изменения, повышение внутриклеточного содержания Ca2+, активация синтеза простагландинов. Данные физи-
ко-химические и молекулярно-генетические нарушения сопровождаются увеличением экспрессии и экзоцитоза ФВ, который может принимать участие в формировании порочных кругов за счет изменения реологических свойств крови и влияния на генетическую регуляцию эн-дотелий-опосредованной вазодилятации.
Комплексная оценка состояния функций эндотелия сосудов при стрессе до формирования морфологических изменений может являться важным компонентом для профилактики развития сосудистой патологии. Определение концентрация фактора Виллебранда в сыворотке крови потенциально может быть использовано как диагностический маркер дисфункции эндотелия сосудов.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Drapeau, A. Epidemiology of Psychological Distress / A. Drapeau, A. Marchand, D. Beaulieu-Prevost // Mental Illnesses - Understanding, Prediction and Control / L. L"Abate ; edited by L. L"Abate - Rijeca, Croatia: InTech, 2011. - Ch. 6. - P. 105-123.
2. Von Kanel, R. Psychosocial stress and cardiovascular risk - current opinion / R. von Kanel // Swiss Med Wkly. - Switzerland. - 2012. - № 142. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.4414/smw.2012.13502 - Дата доступа: 25.02.2012.
3. Chronic Stress and the Development of Early Atherosclerosis: Moderating Effect of Endothelial Dysfunction and Impaired Arterial Elasticity / N. Chumaeva // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2009. - № 6. - P. 2934-2949.
4. Lip, Y. H. Von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders? / H. Y. Lip, A. Blann // Cardiovascular Research. - 1997. - № 34. - Р. 255-265.
5. The evaluation of the endothelium: recent concepts / A. Blann // LI Reunion Nacional de la AEHH y XXV Congreso Nacional de la SETH. Simposios; haematologica/edicion espanola. - 2009. - № 94 (Extra1). - P. 147-166.
6. VWF von Willebrand factor // The National Center for Biotechnology Information. Genome. . - 2012. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7450. - Дата доступа: 25.02.2012.
7. VWF von Willebrand factor // The National Center for Biotechnology Information. Protein. . - 2012. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_000543.2. - Дата доступа: 25.02.2012.
8. Mechanism of von Willebrand factor scissile bond cleavage by a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS13) / Y. Xiang // Blood. - 2011. - № 118. - P. 3212-3221.
9. Дмитриев, В. В. Практическая коагулология / В. В. Дмитриев. - Минск: Бел. наука, 2009. - С. 48-50.
10. Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: пер. с англ. / Дж. Теппермен, Х. Теппермен. - М.: Мир, 1989. - 656 с.
11. Psychosocial Stress and Cardiovascular Disease: Pathophysiological Links / C. Noel Bairey Merz // Behav Med. - 2002. - № 27(4). - P. 141-147.
12. Effects of nonspecific p-adrenergic stimulation and blockade on blood coagulation in hypertension / R. von Kanel // J Appl Physiol. - 2003. - № 94 - P. 1455-1459.
13. Anticipatory Cognitive Stress Appraisal and the Acute Procoagulant Stress Response in Men / P. H. Wirtz // Psychosomatic Medicine. - 2006. - № 68. - P. 851-858.
14. Endothelial Function and Hemodynamic Responses During Mental Stress / A. Sherwood // Psychosomatic Medicine. - 1999. - № 61. - P. 365-370.
15. Cancel, L. M. The role of apoptosis in LDL transport through cultured endothelial cell monolayers / L.M. Cancel, J.M. Tarbell // Atherosclerosis. - 2010. - № 208. - P. 335-341.
16. Tarbell, J. M. Shear stress and the endothelial transport barrier /
J. M. Tarbell // Cardiovascular Research. - 2010. - № 87. - P. 320-330.
17. Chiu, J. Effects of Disturbed Flow on Vascular Endothelium: Pathophysiological Basis and Clinical Perspectives / J. Chiu, S. Chien // Physiol Rev. - 2011. - № 91. - P. 327-387.
Проблемы здоровья и экологии
18. Пшенникова, М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и роль в патологии / М. Г. Пшенникова // Актуальные проблемы патофизиологии: избранные лекции / Под. ред. Б. Б. Мороза. - М.: Медицина, 2001. - С. 220-339.
19. Endothelial dysfunction in Cardiologists after 24 hours on call / R. Garcia-Fernandez // Rev Esp Cardiol. - 2002. - № 55(11). - P. 1202-1204.
20. Low, C. A. Chronic Life Stress, Cardiovascular Reactivity, and Subclinical Cardiovascular Disease in Adolescents / C. A. Low, K. Salomon,
K. A. Mathews // Psychosomatic Medicine. -2009. - № 71.-P. 927-931.
21. Меерсон, Ф. З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф. З. Ме-ерсон. - М.: Наука, 1981. - 279 с.
22. Von Willebrand Factor and Oxidative Stress Parameters in Acute Coronary Syndromes / Z. Koprivica // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-11.
23. Endothelial cell ADAMTS-13 and VWF: production, release, and VWF string cleavage / N. A. Turner // Blood. - 2009. - № 114. - P. 5102-5111.
24. Neutrophil granulocyte-dependent proteolysis enhances platelet adhesion to the arterial wall under high-shear flow / N. Wohner // J Thromb Haemost. - 2010. - № 8(7). - P. 1624-1631.
25. Von Willebrand factor promotes leukocyte extravasation / B. Petri // Blood. - 2010. - № 116. - P. 4712-4719.
26. Thompson, S. G. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris / S. G. Thompson // N Engl J Med. - 1995. - № 332. - P. 635-641.
27. Blann, A. Von Willebrand factor and the endothelium in vascular disease / A. Blann // Br J. Biomed Sci. - 1993. - № 50(2). - P. 125-134.
28. High von Willebrand Factor Levels Increase the Risk of Stroke: The Rotterdam Study / R. G. Wieberdink // Stroke. - 2010. - P. 2151-2156.
29. Nieswandt, B. The smaller, the better: vWF in stroke / B. Nieswandt, G. Stoll // Blood. - 2010. - № 115. - Р.1477-1478.
Поступила 07.03.2012
УДК 616.711-073.48
СОНОГРАФИЯ ЭЛЕМЕНТОВ ЗАДНЕГО ОПОРНОГО КОМПЛЕКСА НА УРОВНЕ ПОЯСНИЧНОГО ОТДЕЛА ПОЗВОНОЧНИКА: ТОПОГРАФОАНАТОМИЧЕСКИЕ И МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
А. М. Юрковский, О. И. Аникеев
Гомельский государственный медицинский университет Гомельский областной клинический онкологический диспансер
Цель исследования: определить наиболее удобные для использования при сонографии поясничного отдела позвоночника анатомо-топографические ориентиры, а также выделить варианты анатомического строения поясничного отдела позвоночника, потенциально способные повлиять на эффективность сонографической экспертизы структур заднего стабилизирующего комплекса.
Материал исследования: проанализированы публикации, содержащие информацию о вариантной анатомии поясничного отдела позвоночника, размещенные в англоязычных ресурсах PubMed, а также в ряде русскоязычных изданий
Результаты. Определены наиболее удобные для сонографической экспертизы поясничного отдела позвоночника анатомо-топографические ориентиры. Выделены варианты анатомического строения, потенциально способные повлиять на эффективность сонографической экспертизы структур заднего стабилизирующего (опорного) комплекса.
Заключение. Требуется доработка методики сонографического исследования структур заднего стабилизирующего комплекса с учетом топографо-анатомической вариабельности поясничного отдела позвоночника.
Ключевые слова: сонография, поясничный отдел позвоночника.
SONOGRAPHIC OF THE POSTERIOR LIGAMENTOUS COMPLEX AT LUMBAR: TOPOGRAFO-ANATOMIC AND METHODICAL ASPECTS
A. M. Yurkovskiy, O. I. Anikeev
Gomel State Medical University Gomel Regional Oncological Clinic
Purpose: to define the most convenient for use at ultrasaund of lumbar spin anatomo-topographical reference points, and also to allocate variants of the anatomic structure, potentially capable to affect for efficiency ultrasaund examinations of structures of posterior ligamentous complex.
Materials and methods: the publications containing the information on alternative anatomy of lumbar spin, found out in English-speaking resources PubMed, and also Russian-speaking editions are analysed
Results. The most convenient are defined for ultrasaund examinations of lumbar spinanatomo-topographical reference points, potentially capable to affect variants of the anatomic structure are allocated for efficiency ul-trasaund examinations of a posterior ligamentous complex.
Conclusion. Completion methodically ultrasaund researches of frames of back stabilising complex taking into account the expressed topografo-anatomic variability of lumbar department of a column is required.
Key words: ultrasaund imaging, lumbar spin.
Диагностика патологических изменений позвоночника предполагает наличие четких пред-
ставлений относительно анатомо-топографических особенностей структур, составляющих позвоночно-двигательный сегмент (ПДС) и представляю-