Гиперандрогения у женщин. Гиперандрогения. Биохимические основы гиперандрогении

Под гиперандрогенией подразумевают определенное патологическое состояние, которое сопровождается нарушением функционирования эндокринной системы. Оно может развиваться при избыточной выработке надпочечниками или яичниками.

Гиперандрогения у женщин сопровождается множественными неприятными симптомами разного типа. Лечение данной патологии производится с учетом причин, которые привели к ее появлению.

Классификация гиперандрогении

Гиперандрогения у женщин может носить разный характер, что определяется причинами ее возникновения. Данное заболевание разделяют на яичниковую, надпочечниковую и патологию смешанного генеза. Также гипреандрогения может быть первичной или вторичной. В последнем случае чаще всего наблюдают нарушения, которые связаны с функционированием гипофиза.

Также гиперандрогения бывает абсолютной или относительной. В первом случае при проведении анализов крови на гормоны выявляют повышенное количество андрогенов, а во втором – таких изменений не наблюдают. При относительной гиперандрогении органы-мишени более восприимчивы к данным веществам, что и объясняет появление всех неприятных симптомов.

Причины гиперандрогении

К причинам появления гиперандрогении относят следующие патологические состояния:

синдром поликистозных яичников. Он проявляется , бесплодием и появлением множественных кист на обоих яичниках. Данное состояние очень часто сопровождается повышенным оволосением по всему телу, ожирением и нестабильным менструальным циклом. Такая яичниковая гиперандрогения сочетается с хронической ановуляцией. Также у многих женщин с этим диагнозом выявляют сахарный диабет и другие тяжелые патологии;
синдром Кушинга. Такая надпочечниковая гиперандрогения сопровождается избыточной выработкой глюкокортикоидов. Это приводит к появлению характерных симптомов – отложение жира на лице, шее и туловище, гирсутизм, нарушение менструального цикла. Гиперандрогения надпочечникового генеза также сопровождается атрофией мышц, снижением иммунитета, остеопорозом, психическими нарушениями и т. д.;
андрогенсекретирующие опухоли. Они могут обнаруживаться как в надпочечниках, так и в яичниках. Данная патология характеризуется быстрым появлением и стремительным прогрессированием;
гиперплазия коры надпочечников. Данное заболевание имеет врожденный характер и может проявляться в разных формах;
стромальная гиперплазия яичников. Данная патология обычно диагностируется у зрелых женщин в возрасте 60-80 лет. Такая гиперандрогения яичникового генеза часто сопровождается ожирением, повышением показателей артериального давления, раком матки и сахарным диабетом.

Внешние признаки развития гиперадреногении

Яичниковая или надпочечниковая гиперандрогения сопровождается множественными симптомами, которые могут определяться визуально. Даже без дополнительных диагностических процедур на их основании можно заподозрить данную патологию. К таким симптомам относят:

гирсутизм. Самый явный признак гиперандрогении. Он характеризуется , который чаще всего происходит по мужскому типу. При можно обнаружить плотные волоски на середине живота, на лице и груди. Также у девушек или женщин постарше появляются залысины на голове, которые объясняются повышенной выработкой андрогенов. Иногда бывает, что природа возникновения гирсутизма иная и не связана с гиперандрогенией (особенности организма женщины, определяемые расовой принадлежностью, порфирии и т. д.);
акне. Это проблема дерматологического или косметического характера. Акне сопровождается воспалительным процессом в сальных железах, что приводит к появлению болезненных высыпаний на коже;
ожирение. Избыточная масса тела обычно обнаруживается у всех женщин с гиперандрогенией;
атрофия мышечных волокон. Такая патология приводит к остеопорозу, истончению кожного покрова и т. д. Чаще всего данные нарушения развиваются при наличии синдрома Кушинга;
формирование половых органов промежуточного типа. Такой симптом гиперандрогении у девочек связан с врожденной гиперплазией коры надпочечников.

Другие симптомы гиперандрогении

Гиперандрогения проявляется разнообразными симптомами, в число которых также входят следующие:

нарушения менструального цикла. Они могут проявляться по-разному. Часто диагностируют опсоолигоменорею, которая сопровождается изменением длительности менструального цикла в большую или меньшую сторону. Иногда наблюдают аменорею. Она сопровождается полным отсутствием месячных на протяжении длительного промежутка времени. Все эти состояния приводят к бесплодию, которое лечить достаточно сложно;
снижение иммунитета. Больная женщина очень подвержена разнообразным инфекциям и вирусам из-за гормонального дисбаланса;
нарушение толерантности к глюкозе. Надпочечниковая гиперандрогения является частой причиной данной патологии, хотя она может и появиться при неправильном функционировании яичников;
артериальная гипертония и прочие нарушения работы сердечно-сосудистой системы;
ретинопатия. Данное заболевание сопровождается поражением сетчатки, что приводит к ухудшению или полной потере зрения;
тяжелое психоэмоциональное состояние. При наличии гиперандрогении женщины ощущают подавленность, упадок сил, подвержены депрессии.

Гиперандрогения у беременных женщин

Гиперандрогения при беременности становится одной из самых распространенных причин развития самопроизвольного аборта, который чаще всего происходит на ранних сроках. Если это заболевание выявлено уже после зачатия и вынашивания ребенка, определить, когда оно точно возникло достаточно трудно. В данном случае врачей мало интересуют причины развития гиперандрогении, поскольку нужно предпринять все меры для сохранения беременности.

Признаки патологии у женщин в положении ничем не отличаются от симптомов, которые наблюдают в любое другое время. Невынашивание беременности в большинстве случаев связано с тем, что плодное яйцо не способно хорошо прикрепиться к стенке матки из-за гормонального дисбаланса в организме. В результате даже при незначительном негативном внешнем воздействии происходит выкидыш. Он почти всегда сопровождается кровянистыми выделениями из влагалища, тянущими болями внизу живота. Также такая беременность характеризуется не столь выраженным токсикозом, который присутствует у большинства женщин в первом триместре.

Если врачам удается сохранить ребенка на раннем сроке, чаще всего риск самопроизвольного аборта в последующем снижается в несколько раз. Это связано с тем, что после 14 недели беременности плацента начинает активно вырабатывать женские гормоны. Это перекрывает существующий дефицит, который присутствовал в организме женщины ранее.

Также во время беременности при гиперандрогении существует другой критический период – 20 неделя. В это время надпочечники плода начинают продуцировать дегидроэпиандростерон, что приводит к усилению всех патологических проявлений. У женщины наблюдают истмико-цервикальную недостаточность, которая часто становится причиной преждевременных родов. Такая опасность сохраняется до конца беременности.

Диагностика гиперандрогении

Несмотря на явные причины, симптомы гиперандрогении у женщин лечение данной патологии не назначается без прохождения комплексной диагностики состояния организма. В обязательном порядке изучается история болезни, производится осмотр кожных покровов, при необходимости половых органов. Также врачи рекомендуют пройти следующие исследования:

лабораторный анализ крови на содержание стероидных гормонов. Также часто назначается дополнительное исследование на уровень веществ, которые принимают участие в их продукции;
общий анализ крови, где на основании измененных параметров могут судить о негативных изменениях в организме;
ультразвуковое исследование органов. Например, при синдроме поликистозных яичников отмечают появление множественных кист. Также обследованию подвергаются надпочечники, где также могут быть обнаружены патологические образования;
магнитно-резонансная томография. Назначается, когда УЗИ неинформативно, при подозрении на онкологическую природу возникшего заболевания;
краниография. Это особый тип рентгеновского исследования, в результате которого можно получить проекции черепа, что позволяет определить наличие патологий гипофиза.

Лечение

Лечение гиперандрогении происходит на основании причин, которые привели к развитию данной патологии. Выбор тактики терапии также значительно зависит от результатов анализов, степени изменения уровня гормонов и многих других факторов. Поэтому для каждой больной схема лечения подбирается индивидуально.

При постановке диагноза гиперандрогения, которая спровоцирована , чаще всего применяют консервативное лечение при помощи гормональных препаратов. В данном случае самыми популярными медикаментозными средствами считаются:

Медроксипрогестерон. Сильное гормональное средство, которое должно назначаться только врачом и использоваться строго по установленной схеме;
комбинированные пероральные контрацептивы. Позволяют снизить продукцию андрогенов и избавляют от многих симптомов гиперандрогении;
глюкокортикоиды и другие препараты.

При неэффективности медикаментозного лечения больным назначают операцию. Хирургическое вмешательство позволяет устранить ткани, которые в большом количестве продуцируют . Чаще всего операция показана для женщин, которые желают забеременеть. Вероятность успешного зачатия сохраняется на протяжении года после хирургического вмешательства.

Чтобы избавиться от гиперандрогении, спровоцированной , очень часто прибегают к хирургическому вмешательству. Положительный результат наблюдают у многих больных, которым была проведена операция. Чтобы стабилизировать состояние женщины после такого вмешательства им назначают глюкокортикоиды. Для предупреждения рецидивов часто используется Митотан.

Если синдром Кушинга спровоцирован патологиями гипофиза, назначается лучевая терапия. Она позволяет добиться положительного результата в 25% случаев.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Если данная патология была выявлена еще в утробе, тогда же и начинают лечение. Чем раньше произведено соответствующее вмешательство, тем больше вероятность нормального развития плода. Для лечения используют Дексаметозон. Его применяют на протяжении всего периода беременности, если развивающийся ребенок женского пола. Если выявлено, что будущая мама будет иметь мальчика, лечение прекращают. Такая схема эффективна, но существует риск развития многих осложнений у беременной женщины.

Когда гиперплазия была выявлена позже, лечение производится при помощи того же Дексаметозона, но под контролем кортизола. Если его уровень составляет не меньше 2 мкг%, тогда препарат поможет и не приведет к негативным последствиям для организма.

Адрогенсекретирующие опухоли

При выявлении андрогенсекретирующей опухоли в яичниках или надпочечниках проводят ее удаление хирургическим путем. В последующем пациентке в обязательном порядке назначают лучевую, гормональную и химиотерапию. Особенности лечения и вероятность положительного исхода зависит от размера опухоли, ее размещения и многих других факторов.

Стромальная гиперплазия яичников

Если наблюдают легкую форму заболевания, проводят клиновидную резекцию, а при тяжелой патологии – полное удаление яичников. Только таким способом можно нормализовать состояние женщины и избавить ее многих нежелательных последствий. Также в некоторых случаях назначают аналоги гонадолиберина.

Учитывая все особенности течения и лечения гиперандрогении, можно понять, что это тяжелая патология, которая указывает на серьезный сбой в организме женщины. Поэтому при появлении симптомов данного заболевания необходимо срочно обращаться к врачу.

Гиперандрогения — повышение концентрации мужских половых гормонов у женщин. Гиперандрогенные расстройства можно объяснить чрезмерной секрецией андрогенов яичниками или надпочечниками.

Общие симптомы гиперандрогении

Характерные признаки гиперандрогении могут варьировать от умеренного нежелательного излишнего оволосения и акне до алопеции (облысения), чрезмерного гирсутизма, маскулинизации и вирилизации. Гирсутизм характеризуется оволосением, подобным мужскому, что связано с преобразованием пушковых волос в терминальные в таких областях, как лицо, грудь, живот, верхняя часть бедер. К признакам маскулинизации относят потерю жира в организме женщины и уменьшение размера груди. Вирилизация заключается в присоединении височного облысения, снижении тембра голоса и увеличении клитора в ответ на любое предшествующее избыточное влияние мужского гормона при гиперандрогении у женщин.

Гиперандрогенные расстройства делят на функциональные и неопластические расстройства надпочечников или яичников.

Причины гиперандрогении

Болезни надпочечников: гиперплазия надпочечников; синдром Кушинга; аденома, карцинома надпочечников.
Болезни яичников: поликистоз яичников; HAIR-AN-синдром.
Опухоли яичников: клеток Сертоли-Лейдига; хилусных клеток; опухоли липоидных клеток.
Идиопатический гирсутизм.

Врожденная гиперплазия надпочечников

ВГН — общее понятие, используемое для описания различных расстройств, возникающих вследствие врожденной ферментной недостаточности надпочечников, сопровождающихся сверхсинтезом стероидов. Наиболее распространенная причина ВГН — дефицит 21-гидроксилазы. ВГН представлена спектром расстройств, начиная с тяжелых форм солевого истощения до вирилизации и неклассической ВГН. И солевое истощение, и простую вирилизацию называют классическими формами гиперандрогении у женщин, поскольку их симптомы (например, потеря соли или гермафродитные гениталии у новорожденных девочек) заметны при рождении или возникают вскоре после него. С другой стороны, существует неклассическая форма, называемая поздно наступившей обычно манифестирующая при половом созревании или позднее. У таких пациентов отсутствуют аномалии гениталий при гиперандрогении, но могут развиться гирсутизм, акне, а также овуляторные и менструальные расстройства.

Поскольку 21-гидроксилаза отвечает за превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол, ее дефицит приводит к чрезмерному накоплению 17-гидроксипрогестерона. В результате обнаруживают повышение 17-гидроксипрогестерона в крови, а также усиление синтеза андростендиона и тестостерона в Д4-метаболическом пути. Заболевание гиперандрогенией наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром Кушинга

Другое серьезное заболевание надпочечников, приводящее к чрезмерной продукции андрогена и гиперандрогении, — синдром Кушинга, или стойкий гиперкортицизм. К характерным кушингоидным признакам относят ожирение туловища, лунообразное лицо, артериальную гипертензию, склонность к образованию синяков, нарушение толерантности к глюкозе, потерю мышечной массы, остеопороз, стрии на коже живота, отложение жира в надключичной области и на задней поверхности шеи. Возможно обнаружение других признаков: гирсутизма, акне, нерегулярных менструаций. Указанное расстройство может развиваться при кортизолпродуцирующей опухоли надпочечников или АКТГ-продуцирующей аденоме гипофиза (болезни Кушинга). Оно может быть редкой причиной нарушения менструальной функции при гиперандрогении у женщин.

Опухоли надпочечников

Опухоли надпочечников, приводящие к гиперандрогении, при отсутствии симптомов и признаков избытка глюкокортикоидов возникают крайне редко. Аденомы, синтезирующие только андрогены, как правило, выделяют большое количество ДГЭАС. Карцинома надпочечников может синтезировать большое количество глюкокортикоидов.

Синдром поликистозных яичников

Около 6% женщин репродуктивного возраста страдают СПКЯ. Это хроническое заболевание, характеризующееся ановуляцией либо олигоовуляцией с клиническими или лабораторными признаками гиперандрогении, а также отсутствием симптомов какого-либо другого патологического состояния. Как правило, оно развивается при половом созревании. Существует наследственная предрасположенность к возникновению СПКЯ. У родственниц первого поколения вероятность развития СПКЯ увеличена.

Наиболее распространенные симптомы СПКЯ: гирсутизм (90%), менструальные нарушения (90%) и (75%). Возникновение гирсутизма у женщин, использовавших комбинированные гормональные контрацептивы на протяжении большей части своей жизни, и женщин азиатского происхождения менее вероятно. Многие пациентки с СПКЯ страдают абдоминальным ожирением, распространенность гиперандрогении широко варьирует в зависимости от страны происхождения женщины. В США отмечают самую высокую распространенность ожирения среди женщин, страдающих СПКЯ (около 60%).

В яичниках большинства больных обнаруживают множество неактивных фолликулярных кист с задержкой развития фолликулов на срединно-антральной стадии. Кисты локализуются в периферической части коркового слоя яичника. Строма яичников гиперплазирована и обычно содержит островки лютеинизированных тека-клеток, продуцирующих андрогены. Приблизительно у 20% женщин с нормальным гормональным статусом также можно обнаружить поликистоз яичников.

Гиперандрогения у женщин при СПКЯ возникает в результате избыточного синтеза мужских половых гормонов яичниками и часто надпочечниками. Патофизиологические основы гиперандрогении при СПКЯ неизвестны. У больных обнаруживают повышенную частоту выброса лютропина, обычно приводящую к увеличению концентрации этого гормона в кровотоке. Вероятно, это связано с повышением секреции ГнРГ гипоталамусом и увеличением чувствительности к нему гипофиза.

Подъем содержания лютропина способствует секреции андрогенов тека-клетками, что повышает концентрацию вырабатываемых яичником андростендиона и тестостерона. Это, в свою очередь, вызывает атрезию многих развивающихся фолликулов и часто препятствует развитию доминантного или преовуляторного фолликула. Превращение андрогенов в эстрогены при гиперандрогении на периферии приводит к повышению концентрации эстрогенов (по сравнению с таковым в начале фолликулярной фазы), подавляющему высвобождение ФСГ из гипофиза. Все это вызывает нарушение нормального функционирования яичника, поэтому в середине цикла не происходит выброса лютропина и возникает ановуляция при гиперандрогении у женщин. У некоторых пациенток, страдающих СПКЯ, обнаруживают избыточный синтез андрогенов и надпочечниками, и яичниками. Механизм развития избыточной продукции андрогенов надпочечниками при СПКЯ неизвестен.

При СПКЯ существует взаимосвязь между аномальной продукцией андрогенов, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Примерно у 60-70% больных СПКЯ снижается чувствительность к инсулину, возникает его гиперсекреция. Гиперинсулинемия связана с прямой стимуляцией продукции инсулина тека-клетками, что приводит к секреции андрогенов. Повышение концентрации андрогенов и инсулина при СПКЯ также способствует снижению синтеза печенью глобулина, связывающего половые гормоны, и его секреции. При этом содержание свободного тестостерона может значительно увеличиваться, хотя повышение концентрации общего тестостерона будет умеренным или незначительным. Таким образом, выраженность соматических симптомов гиперандрогении при СПКЯ зависит от содержания общего тестостерона.

В долгосрочной перспективе инсулинорезистентность, связанная с СПКЯ, может привести к увеличению риска метаболического синдрома при гиперандрогении у женщин (диабета и болезней сердца). Действие эстрогенов при гиперандрогении может привести к гиперплазии эндометрия, а иногда и к его раку.

Диагноз СПКЯ продолжает оставаться несколько сомнительным в связи с несогласованностью диагностических критериев. СПКЯ считают диагнозом исключения. Кроме того, это синдром, а не особая и легко диагностируемая болезнь. Европейское сообщество человеческой репродукции и эмбриологии определяет СПКЯ как синдром, при котором у пациентов отмечают нерегулярную овуляцию, обычно сопровождающуюся олигоменореей, гиперандрогению или поликистоз яичников при исключении других причин развития этих симптомов.

Гиперандрогенная инсулинорезистентность с синдромом черного акантоза

Гиперандрогения с синдромом черного акантоза (HAIR-AN-синдром) — наследственное гиперандрогенное заболевание, характеризующееся тяжелой инсулинорезистентностью, отличной от таковой при СПКЯ. При HAIR-AN-синдроме обнаруживают чрезвычайно высокую концентрацию циркулирующего инсулина (базальное содержание — более 80 МЕ/мл, после приема внутрь глюкозы — более 500 МЕ/мл), связанную с тяжелой инсулинорезистентностью. Поскольку инсулин — гормон, обладающий митогенной активностью, его крайне высокое содержание приводит к гиперплазии базального слоя эпидермиса кожи, что вызывает развитие черного акантоза — гиперпигментации складок кожи. Кроме того, в результате действия инсулина на тека-клетки яичников у многих больных HAIR-AN-синдромом обнаруживают их гиперплазию. У пациенток с этим заболеванием возможно развитие тяжелой гиперандрогении и даже вирилизации. Кроме того, эти женщины подвергаются значительному риску развития дислипидемии, диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний. Таких больных особенно трудно лечить, хотя перспективным считают использование длительно действующих аналогов ГнРГ.

Новообразования яичников

Андрогенпродуцирующие опухоли яичников регистрируют примерно у одной из 500 женщин, страдающих гирсутизмом. В их состав входят клетки Сертоли-Лейдига, хилусные и липоидные клетки. Вирилизация при гиперандрогении сопровождается гиперплазией стромы окружающих негормонпродуцирующих новообразований яичника. К таким опухолям относят кистозные тератомы, опухоли Бреннера, серозные цистаденомы и опухоли Крукенберга.

Идиопатический гирсутизм

У некоторых женщин гирсутизм выражен в легкой или средней степени и не сопровождается повышением концентрации андрогенов в крови. Это состояние называют идиопатическим гирсутизмом, также ошибочно обозначают термином «конституциональный гирсутизм». Идиопатический гирсутизм при гиперандрогении у женщин может развиваться из-за усиления тканевого превращения тестостерона в биологически более активный ДГТ. Почти все заболевания, приводящие к гирсутизму (например, СПКЯ, HAIR-AN-синдром или ВГН), имеют наследственное происхождение. Истинный гирсутизм редко бывает конституциональным и почти всегда указывает на преимущественно андрогенное расстройство у женщин.

Диагностика

Анамнез: функциональные расстройства, такие как СПКЯ или поздно наступившая ВГН, обычно впервые возникают во время периода полового созревания и имеют тенденцию к медленному прогрессированию. При подобных расстройствах симптомы избыточного влияния андрогенов развиваются через несколько лет. В отличие от них, опухолевые заболевания могут возникать в любое время. Чаще они развиваются после достижения половой зрелости и начинаются внезапно. Гиперандрогения прогрессирует стремительными темпами, и зачастую этому предшествует вирилизация. Иногда регистрируют сочетание с функциональными расстройствами. Так, у 15% пациентов с HAIR-AN-синдромом обнаруживают симптомы вирилизации при гиперандрогении, в частности тяжелый гирсутизм, височное облысение и даже некоторое увеличение клитора.

Физикальное обследование

Следует оценить степень выраженности гиперандрогении, гирсутизма, акне или андрогенной алопеции и пропальпировать щитовидную железу. Пациентов следует активно расспрашивать о чрезмерном оволосении лица, поскольку они могут скрывать гирсутизм, регулярно делая эпиляцию, и стесняться добровольно предоставить информацию. Следует обращать внимание на кушингоидные признаки. Черный акантоз часто указывает на инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. С помощью бимануального гинекологического исследования можно обнаружить увеличение яичников при гиперандрогении у женщин. Асимметричное увеличение, связанное с резким наступлением вирилизации, может свидетельствовать о редкой андрогенпродуцирующей опухоли.

Лабораторные обследования при гиперандрогении

Лабораторное исследование у пациентов с вирилизацией и/или выраженным гирсутизмом выполняют главным образом в целях исключения серьезных заболеваний.

Измерение базальной концентрации 17-гидроксипрогестерона позволяет исключить недостаточность 21-гидроксилазы при ВГН. При содержании этого гормона более 2 нг/мл АКТГ-стимуляционный тест, при котором определяют концентрацию 17-гидроксипрогестерона, считают основным методом диагностики. При подозрении на синдром Кушинга следует провести либо измерение суточного содержания свободного кортизола в моче, либо супрессивную пробу с дексаметазоном. Последний тест при гиперандрогении заключается в приеме внутрь на ночь дексаметазона в дозе 1 мг с последующим определением натощак в 8 ч утра концентрации кортизола в крови (нормальный показатель — менее 5 г/дл).

Измерение содержания пролактина и ТТГ позволяет исключить гиперпролактинемию и дисфункцию щитовидной железы. Для пациентов с неявными признаками гиперандрогении может быть полезной оценка концентрации общего и свободного тестостерона, ДГЭАС в крови. Содержание ДГЭАС более 7000 нг/мл или общего тестостерона свыше 200 нг/дл дает основание заподозрить андрогенпродуцирующую опухоль надпочечников или яичников. Тем не менее наилучшим показателем этого заболевания, насколько бы редким оно не было, служат клинические симптомы. Признаки вирилизации присутствуют у 98% больных с опухолями независимо от концентрации тестостерона при гиперандрогении у женщин.

Органов малого таза для исключения опухоли яичника следует выполнять при любых факторах риска. Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников можно обнаружить с помощью КТ или МРТ. Если клинические или лабораторные результаты свидетельствуют об андрогенпродуцирующей опухоли при гиперандрогении и ее локализацию невозможно определить с помощью томографических методов исследования, проводят селективную венозную катетеризацию и измерение концентрации андрогенов в венозной крови от каждого надпочечника и яичника.

У больных, страдающих СПКЯ и HAIR-AN-синдромом, следует оценивать метаболический статус. Хотя измерения содержания глюкозы при гиперандрогении достаточно для массового обследования на диабет, у больных с СПКЯ для тщательной проверки следует определить толерантность к глюкозе. У лиц старше 35 лет, молодых пациентов с признаками метаболических нарушений (например, с HAIR-AN-синдромом), следует определять концентрацию липидов в крови.

Лечение

При выборе лечения гиперандрогении следует руководствоваться этиологией заболевания, тяжестью клинических симптомов и желанием пациента. В редких случаях при опухоли яичников или надпочечников рекомендуют ее удаление хирургическим путем. У женщин в пременопаузе при опухоли яичника достаточно односторонней сальпингоовариэктомии (удаления яичника с маточной трубой), что позволяет сохранить детородную функцию. Лечение женщин в постменопаузе состоит в тотальной абдоминальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоовариэктомии. У пациенток с синдромом Кушинга проводят хирургическое удаление источника(опухоли надпочечников или гипофиза), избыточно продуцирующего кортизол или АКТГ.

Безусловно, СПКЯ — наиболее распространенное функциональное заболевание яичников, вызывающее гиперандрогению, и тактика ведения СПКЯ зависит от описания заболевания пациентом и его желания. Лечение гирсутизма у больных с СПКЯ заключается в подавлении функции яичников. Обычно этого достигают приемом комбинированных ОК. При лечении эстрогенами и прогестероном происходит подавление высвобождения гонадотропинов (ФСГ и лютропина), что способствует уменьшению гиперпродукции тестостерона и андростендиона яичниками. Эстрогены также стимулируют синтез глобулина, связывающего половые гормоны, что снижают концентрацию свободного тестостерона.

Для эффективного лечения гирсутизма при гиперандрогении дополнительно назначают блокаторы андрогенов. Спиронолактон — наиболее часто используемый препарат для лечения гиперандрогении и гирсутизма у женщин в США. Этот антагонист альдостерона конкурентно связывается с тестостероном, оказывая прямой антиандрогенный эффект на ткани-мишени. Кроме того, спиронолактон влияет на стероидные ферменты и снижает производство тестостерона. Поскольку этот препарат от гиперандрогении у женщин — антагонист альдостерона, возможно повышение концентрации калия в крови. К другим препаратам, блокирующим связывание андрогенов с их рецепторами, относят флутамид и ципротерон, тогда какфинастерид угнетает превращение тестостерона в его более активный метаболит — ДГТ. Для достижения косметического улучшения может потребоваться до 6 мес, а максимальный эффект развивается в течение двух лет.

Подавление избыточного производства андрогенов или их действия обычно препятствует дальнейшему росту волос, но причина, вызывающая гирсутизм, исчезает не сразу. Для получения хорошего косметического результата при гиперандрогении обычно требуется удаление нежелательных волос на некоторых участках в сочетании с биохимическим лечением. Местные методы при гиперандрогении включают бритье, применение крема для удаления волос, электролиз и лазерное удаление волос. Удалять отдельные волоски не следует, так как это может стимулировать развитие окружающих волосяных фолликулов.

Все пациентки, страдающие гиперандрогенией, СПКЯ и хронической ановуляцией, подвергаются риску рака эндометрия. Именно поэтому при лечении женщин, не принимающих комбинированные ОК, следует всегда планировать отмену приема прогестининдуцирующих средств для защиты эндометрия и снижения риска. В этих целях рекомендуют прием внутрь медроксипрогестерона в дозе 10 мг ежедневно, микронизированного прогестерона по 100 мг 2 раза/день или норэтиндрона 5 мг ежедневно 12-14 дней через месяц.

Инсулинорезистентность и гиперандрогения у многих пациенток, страдающих СПКЯ, могут влиять на риск диабета и, возможно, сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин с СПКЯ отмечают тенденцию к повышению холестерина. Кроме того, у них высок риск развития артериальной гипертензии при гиперандрогении. Таким образом, пациенткам с СПКЯ и хронической ановуляцией следует давать рекомендации по снижению массы тела, питанию, физической активности и другим изменениям образа жизни, что позволит снизить риск диабета.

Пациенткам с функциональной надпочечниковой гиперандрогенией (например, с ВГН) назначают глюкокортикоиды (например, дексаметазон 0,25 мг перед сном через день). Многим из этих женщин также требуются препараты, подавляющие секрецию андрогенов яичниками. Для этого назначают комбинированные ОК и антиандрогены.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Синдром гиперандрогении у женщин – это эндокринная патология, которая развивается вследствие чрезмерной активности в организме андрогенов (мужских половых гормонов). Это отклонение встречается так же часто, как и патология щитовидной железы. Существует много факторов, которые могут спровоцировать это заболевание:

Синдром Кушинга (повышение уровня гормонов в коре надпочечников);
Болезни щитовидной железы;
Гормонопродуцирующие опухоли яичников;
Болезнь Френкеля (разросшаяся строма яичников);
Действие гормональных препаратов;
Болезни печени, которые перешли в хроническую форму;
Наличие синдрома гиперандрогении у ближайших родственников;
Поликистоз яичников;
Доброкачественная опухоль гипофиза (пролактинома), которая производит гормон (пролактин), отвечающий за развитие груди и выработку молока;
Избыточная выработка андрогенов надпочечниками.

Различают 3 вида гиперандрогении: смешанную, надпочечниковую и яичниковую. Также гиперандрогению делят на первичную (нарушение функционирования коры надпочечников или яичников) и вторичную (сбои в работе гипоталамуса и гипофиза), врождённую и приобретённую.

Клиническая картина недуга может быть ярко и слабовыраженной. Основные симптомы:

Акне – заболевание кожи, вызванное воспалением сальных желёз. Оно является одним из факторов зарождения и развития синдрома гиперандрогении. Эта болезнь характерна для пубертатного этапа развития, потому признаки акне (красные болезненные угри, чёрные точки, комедоны) наблюдаются у большинства подростков. Если такие воспаления на коже не проходят даже во взрослом возрасте, следует пройти обследование на гиперандрогению, которая, в свою очередь, может быть следствием поликистоза яичников. В некоторых случаях акне сопутствует себорея (чрезмерная активность сальных желез на определённых участках кожи), которую могут вызвать андрогены.
Алопецией называют стремительное облысение. При андрогенной алопеции происходит изменение волосяной структуры. Сначала волосы становятся очень тонкими и бесцветными, а затем начинается выпадение. Этот признак говорит о том, что гиперандрогения прогрессирует уже долгое время.
Гирсутизм – появление избыточного количества жёстких и тёмных волос на лице, руках, груди. Это заболевание почти всегда сопровождается бесплодием и скудными менструациями.

Вирильный синдром. Вирилизация – это редкая патология, при которой у женщины проявляются исключительно мужские черты. Причинами вирильного синдрома могут быть новообразование на надпочечниках, адренобластома и гиперплазия яичников. При вирилизации наблюдаются следующие симптомы:

Нерегулярные менструации, аменорея;
Повышенное либидо;
Акне;
Изменение тембра голоса;
Увеличение мышечной массы;
Увеличение и набухание клитора;
Лишний вес в верхней части тела;
Алопеция (облысение в области пробора);
Рост волос вокруг сосков, на животе, щеках.

Есть также симптомы, которые встречаются гораздо реже:

Артериальная гипертония;
Ожирение;
Сахарный диабет 2-го типа;
Чувствительность рецепторов клеток к мужским гормонам.

Синдром гиперандрогении может возникнуть в любом возрасте. Девушки, страдающие этой болезнью, предрасположены к депрессиям, переутомлению и простудам. Признаки патологии могут быть вызваны также недостатком эстрогенов (женских половых гормонов) и нехваткой белка, который регулирует активность андрогенов.

Диагностика

Многие неопытные врачи диагностируют гиперандрогению только при условии большого количества андрогенов в организме. По этой причине женщины с гиперандрогенией, у которых уровень андрогенов в норме, не получают своевременного лечения. Вследствие этого признаки болезни становятся более ярко выраженными, у пациентки ухудшается самочувствие. В большинстве случаев синдром гиперандрогении возникает при умеренном количестве андрогенов.

При диагностике используют: лабораторные исследование генов, анализ на концентрацию дегидроэпиандростерон сульфата и инструментальные методы обследования (УЗИ, сцинтиграфия, КТ, МРТ), составляют анамнез (когда впервые появились симптомы, какие лекарства принимала женщина в последнее время). Проводят клинический осмотр пациентки: высыпания на коже, чрезмерный рост волос, огрубение голосового тембра, структура волос на теле и гинекологический осмотр (размер клитора и половых губ). Вместе с тем специалисты определяют уровень тестостерона, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Но далеко не всем женщинам необходимо исследование гормонального фона. При таких симптомах, как акне и себорея, уровень мужских половых гормонов обычно не превышает норму, потому стандартных процедур будет вполне достаточно.

Гирсутизм является более точным диагностическим показателем повышенной активности мужских гормонов, чем высокий уровень тестостерона в крови. Второй показатель может быть в норме при том, что признаки заболевания давно проявились.

Одним из важнейших диагностических критериев считается андрогенная алопеция. Важен тот факт, что сначала волосы выпадают на висках, а затем на теменной области.

Лечение и профилактика

Лечение женщине назначается с учётом формы гиперандрогении и причин, которые её вызвали. Если заболевание спровоцировали опухоли надпочечников и яичников, необходимо удалить их хирургическим путём. Если же причиной послужили не опухоли, а сбои в функционировании гипофиза и гипоталамуса, то терапия будет зависеть от цели, которой хочет достигнуть женщина при лечении. Такими целями могут быть устранение симптомов и признаков болезни и восстановление фертильности. В случае неправильной работы названных участков мозга у женщины появляется лишний вес, потому его нормализация – это главный этап лечения. Для этого нужно отрегулировать рацион, заняться спортом.

Если женщина не планирует ребёнка, но хочет избавиться от неэстетичных проявлений гиперандрогении, ей назначаются антиандрогенные оральные контрацептивы (Диане – 35).

В случае, если заболевание возникло вследствие отсутствия фермента, который трансформирует мужские половые гормоны в глюкокортикоиды, назначают такие препараты, как Метипред и Дексаметазон.

При нарушении репродуктивной функции, которое связано с яичниковой или надпочечниковой гиперандрогенией, женщине назначаются препараты, которые заставляют яйцеклетку выйти из яичника (Кломифен).

Если препараты не помогли полностью избавиться от недуга, применяются хирургические способы. Самый популярный из них – лапароскопия. Она осуществляется путём введения в брюшную полость специального приспособления, которое выводит изображение на экран. После этого делается второй разрез, через который с помощью хирургических инструментов на яичники наносят своеобразные «зарубки», чтобы яйцеклетка смогла свободно выйти.

Чтобы предотвратить болезнь, следует несколько раз в год посещать гинеколога, следить за колебаниями веса, придерживаться правильного питания, отказаться от вредных привычек, вовремя лечить болезни печени и щитовидной железы, избегать стрессовых ситуаций.

Народные методы лечения

Народные способы не помогут полностью вылечить синдром гиперандрогении у женщин, но они очень хороши как вспомогательное средство. Вот несколько самых действенных рецептов:

Настойка из базилика. Добавьте 2 столовые ложки в стакан кипятка, потом снова прокипятите смесь, ещё 10 минут продержите её на медленном огне. После этого остудите отвар, процедите. Принимать нужно 2–3 раза в день по 100 мл.
Настой боровой матки. Сперва нужно просушить примерно 50 г листьев растения. После этого раскрошите их, смешайте с 500 мл водки. Залейте смесь в ёмкость, оставьте на месяц. На настойку не должен попадать свет. Принимать нужно не меньше 4-х раз в день по 35 капель.
Настойка из солодки. Одну столовую ложку солодки добавьте ёмкость с кипятком (200 мл). Оставьте настой на час, а затем процедите. Весь настой нужно выпивать натощак с утра.
Травяной сбор из красной щетки, пустырника, рябины, крапивы, коры калины, ромашки, пастушьей сумки. Все эти травы измельчите с помощью блендера, перемешайте. 2 столовые ложки смеси добавьте в 500 мл кипятка, оставьте настаиваться на 7–8 часов. Выпить настойку нужно за один день. Употреблять сбор необходимо 2–3 месяца.
Настойка из красной щетки. Одну столовую ложку очищенного растения добавьте в ёмкость с кипятком (200 мл). Оставьте отвар настаиваться (на один час), потом процедите, остудите. Принимать настой нужно не менее трёх раз в день за полчаса до еды.
Сбор из красной щетки и левзеи. Измельчите травы, смешайте их. Затем одну чайную ложку смеси высыпьте в воду (один стакан). Принимайте настой 3–4 раза в день за полчаса до еды.

Обратите внимание, что употребление красной щетки при гипертонии категорически противопоказано. Кроме этого любое самостоятельное лечение, в том числе и народными методами без консультации с врачом может нанести серьезный вред здоровью.

Клинические проявления чрезмерного влияния андрогенов в организме женщины многочисленны, но основным поводом для обращения к врачу являются избыточное оволосение тела при облысении головы по мужскому типу, повышенная сальность кожи и как следствие себорея, угревая сыпь и фурункулез. Частота гиперандрогенных состояний в структуре гинекологических заболеваний колеблется от 1,4 до 3%. В подростковом периоде жизни повышенный рост волос в нетипичных местах, так называемый гипертрихоз, может явиться единственной жалобой у девочек с неизмененным менструальным циклом и отсутствием признаков соматической патологии. Некоторые исследователи отмечают, что гипертрихоз может быть обусловлен побочным действием отдельных препаратов, таких как фенитоин (Дифенин), пеницилламин, диазоксид, миноксидил, циклоспорин, глюкокортикоиды и пр. Вместе с тем избыточный рост терминальных волос с распределением их по мужскому типу, т. е. гирсутизм, часто обнаруживается при осмотре девушек с нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи, аменореи и маточных кровотечений, у больных с гипоталамическим синдромом периода полового созревания, с нарушением функции щитовидной железы, ожирением, сахарным диабетом, дисменореей, нервной анорексией. Гиперандрогенные проявления наблюдаются у больных с патологией печени и желчевыводящих путей, с дефицитом витаминов, минералов и микроэлементов, порфирией и дерматомиозитом, с хроническими заболеваниями почек и дыхательной системы, в том числе на фоне туберкулезной интоксикации.

В организме человека основными структурами, способными синтезировать стероидные гормоны, являются надпочечники и яичники. Общность происхождения клеток, формирующих корковое вещество надпочечников и клеток, составляющих вещество яичников, обуславливает сходство синтезируемых в них гормонов и идентичность ряда ферментов, принимающих участие в стероидогенезе. В цепи превращений прогормонов в андрогены и их метаболиты существует 4 последовательные фракции, обладающие нарастающей андрогенной активностью — дегидроэпиандростерон (ДЭА), андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ).

Доказано, что надпочечники являются главной структурой, синтезирующей ДЭА (70%) и его менее активный метаболит — дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭА-сульфат) (85%). ДЭА-сульфат подвергается постоянному гидролизу, тем самым поддерживая постоянный уровень ДЭА в плазме крови. Вклад надпочечников в синтез андростендиона приближается к 40-45%. Важно отметить, что в надпочечниках синтезируется лишь 15-25% от общего пула тестостерона. Имеется мнение, что на долю надпочечниковых стероидов в общей концентрации андрогенов в плазме приходится почти 95% ДЭА-сульфата, 90% ДЭА, около 30% андростендиона и только 5% тестостерона. В клетках сетчатой зоны коры надпочечников имеются гены, кодирующие синтез 17,20-лиазы и 17α-гидроксилазы. Эти ферменты последовательно превращают холестерин, содержащийся в липопротеидах низкой плотности (ХС-ЛПНО) или образующийся местно из ацетата, через 17-гидроксипрегненолон (17-ОН-прегненолон), в дегидроэпиандростерон. Кроме того, клетки сетчатой зоны при помощи фермента 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-HSD) обладают способностью переводить 17-ОН-прегненолон в 17-ОН-прогестерон, а уже его и ДЭА в андростендион.

Веретенообразные клетки (тека-клетки) ячеистой внутренней оболочки (theca interna), фолликулов и интерстициальные клетки стромы яичников обладают способностью синтезировать 25% тестостерона. Основным продуктом биосинтеза андрогенных стероидов в яичниках является андростендион (50%). Вклад яичников в синтез ДЭА ограничен 15%. Ароматизация андростендиона и тестостерона до эстрона (Е 1) и эстрадиола (Е 2) происходит в клетках гранулезы развивающегося доминантного фолликула. Синтез андрогенных стероидов управляется лютеинизирующим гормоном (ЛГ), рецепторы к которому имеются как на поверхности тека-клеток, так и клеток гранулезы фолликула. Превращение андрогенов в эстрогены регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), рецепторы к которому имеют только клетки гранулезы.

На основании приведенных данных становится понятно, что основной источник продукции тестостерона (60%) у женщин находится вне яичников и надпочечников. Этим источником являются печень, строма висцеральной и подкожной жировой ткани и волосяные фолликулы. При помощи фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD) андростендион в строме жировой ткани и волосяных фолликулах превращается в тестостерон. Более того, клетки волосяных фолликулов секретируют 3β-гидроксистероиддегидрогеназу (3β-HSD), ароматазу и 5a-редуктазу, что позволяет им синтезировать ДЭА (15%), андростендион (5%) и наиболее активную андрогенную фракцию — дигидротестостерон. Андростендион и тестостерон, превращаясь под влиянием ароматазы соответственно в эстрон и эстрадиол, повышают количество рецепторов эстрогенов и андрогенов в клетках волосяных фолликулов, ДЭА и ДЭА-сульфат стимулируют активность сальных желез волосяного фолликула, а дигидротестостерон ускоряет рост и развитие волос. У пациенток с гиперандрогенными проявлениями скорость этих метаболических превращений, как правило, повышена. Усиленное действие андрогенных гормонов изменяет естественный цикл жизнедеятельности волосяных фолликулов, вызывая укорочение фазы покоя (телоген) и удлинение фазы их роста (анаген). Причем в процесс вовлекаются главным образом гормонозависимые волосяные фолликулы, расположенные на лобке и внутренней поверхности бедер, под мышками, на животе, груди и лице. Интересно отметить, что избыточное влияние андрогенов на волосяные фолликулы височных и затылочной областей, проявляясь укорочением фазы покоя, сопровождается удлинением не фазы роста, а фазы инволюции (катаген), что обусловливает постепенное исчезновение волос, вплоть до образования залысин.

Гиперандрогенные проявления у девочек требуют от врача особого умения разобраться в истинных причинах и назначить наиболее рациональный способ их устранения. Трудности диагностики связаны с тем, что функция яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетены друг с другом, и поражение любого из этих отделов половой системы женщины не может не оказывать влияния на состояние других ее звеньев и в итоге — на функциональное состояние репродуктивной системы в целом.

Важно помнить, что повышение уровня активных андрогенов может возникнуть как результат генетических мутаций, но проявиться к периоду полового созревания. Кроме того, повышение уровня этих гормонов может оказаться следствием неполноценности развития центральных и периферических звеньев репродуктивной системы. Наряду с этим гиперандрогения может явиться отражением прогрессирующего роста гормонпродуцирующих клеток яичников, надпочечников, гипофиза и гипоталамических структур, а может быть проявлением повышенной чувствительности волосяных фолликулов к андрогенам и их активным метаболитам. Нельзя забывать, что нередко единственной причиной гиперандрогенных проявлений может оказаться нарушение механизмов, обеспечивающих связывание эстрадиола и тестостерона с белковыми соединениями, транспортирующими и нейтрализующими половые стероиды (половые гормоны, связывающие глобулины и альбумины). И, наконец, известной причиной гиперандрогенных проявлений является прием гормональных и антигормональных препаратов с андрогенными свойствами (даназол, гестринон, норэтинодрел, норэтистерон, аллилэстренол, в меньшей степени норгестрел, левоноргестрел и медроксипрогестерон).

При генетических дефектах ферментов, участвующих в синтезе половых стероидов, возникает недостаточность конечных продуктов и накопление промежуточных фракций, синтезирующихся выше места дефекта. Постоянный дефицит кортизола, необходимого для жизнеобеспечения организма человека, стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), что и служит причиной врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН). Усиленный рост клеток пучковой и сетчатой зон коры надпочечников в условиях дефицита определенных ферментов приводит к перепроизводству стероидов, которые предшествуют образованию кортизола либо образуются на пути, обходящем заблокированный этап. В результате при многих формах ВГКН усиливается секреция надпочечниковых андрогенов, что приводит к маскулинизации больных женского пола, поэтому гинекологам ВГКН более известна под термином «адреногенитальный синдром». Для ВГКН характерно многообразие метаболических нарушений и клинических проявлений, зависящее от того, какие ферменты и в какой степени выпадают из стероидогенеза и соответственно, какие кортикостероиды преобладают в организме больных.

Недостаточность 21-гидроксилазы является самой частой причиной ВГКН (более 90% случаев). Умеренный дефицит фермента в коре надпочечников тормозит превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол, либо прогестерона в 11-дезоксикортикостерон. Недостаточное образование 11-дезоксикортизола приводит к дефициту кортизола и накоплению андрогенных стероидов — дегидроэпиандростерона и андростендиона. В связи с тем, что угрожаемых проявлений глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности при умеренном дефиците 21-гидроксилазы не возникает, подобное заболевание принято называть простой формой врожденной ВГКН, более известной клиницистам как вирильная форма адреногенитального синдрома (АГС).

Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию девочек еще во внутриутробном периоде от гипертрофии клитора (I стадия по Прадеру) до микропениса с уретрой, открывающейся в тело полового члена (V стадия по Прадеру). Девочки приобретают гетеросексуальные черты. Наличие урогенитального синуса, перекрывающего углубленное преддверие влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ могут привести к тому, что при рождении ребенка иногда ошибочно регистрируют в мужском поле с гипоспадией и крипторхизмом. Следует помнить, что даже при выраженной маскулинизации хромосомный набор у девочек с ВГКН всегда 46ХХ. Развитие внутренних гениталий у девочек с ВГКН происходит в соответствии с генетическим полом, так как формирование мужской эмбриональной протоковой системы (вольфовых каналов) возможно только в присутствии антимюллерова гормона, иначе известного как фактор регрессии мюллеровых протоков (ФРМП). Ген, кодирующий синтез этого гликопротеина, экспрессируется в клетках Сертоли в присутствии тестостерона, секретируемого яичками плода. При своевременно начатой и адекватной заместительной терапии глюкокортикоидами синтез андрогенов надпочечниками уменьшается до нормативных параметров и дальнейшее физическое и половое развитие девочек не страдает.

Однако в клинической практике возможны случаи с несвоевременным распознаванием умеренных и слабовыраженных дефектов ферментов стероидогенеза.

В ряде случаев повышенный рост волос может появиться в 6-8 лет, т. е. в период адренархе, когда происходит физиологическое увеличение содержания 17-гидроксипрогестерона, ДЭА и его сульфата, а затем и андростендиона при достаточно стабильном уровне тестостерона. Повышение андрогенпродуцирующей активности у девочек 6-8 лет совпадает с увеличением общего объема яичников за счет возрастания массы стромальных и тека-клеточных их компонентов. Следует отметить, что адренархе опережает повышение гонадотропинов примерно на 2 года и не связано ни с повышением чувствительности гонадотрофов к гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ), ни с увеличением амплитуды и частоты ночных выбросов ЛГ. Важно отметить, что адренархе в норме не проявляется половым оволосением, а создает предпосылки к появлению роста волос вначале на лобке, а затем в подмышечных областях.

Начало естественного повышения синтеза андрогенных стероидов отражается на физическом развитии, но еще не влияет на половое созревание девочки. Андрогенные стероиды за счет своего анаболического действия стимулируют липонеогенез, способствуют увеличению мышечной массы и наращиванию мышечной силы. Увеличение мышечной ткани обеспечивает инсулинозависимую утилизацию глюкозы всем телом (УГВТ) и ее фосфорилирование до гликогена в мышечном депо. В этом периоде жизни наблюдается кратковременный, так называемый «детский скачок роста», повышение чувствительности волосяных фолликулов к действию тестостерона, происходит накопление жировой составляющей массы тела, проявляющееся у девочек 8-9 лет увеличением окружности нижней половины туловища и бедер. Накопление жировой ткани способствует активации экстрагландулярного превращения андростендиона в эстрон, что приводит к увеличению содержания суммарных эстрогенов до уровня, обеспечивающего повышение чувствительности гонадотрофов аденогипофиза к импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Возросший уровень эстрогенов и ароматизированных андрогенов обеспечивает совершенствование нейроэндокринных связей гипоталамуса. Увеличение эстрогенных влияний в ЦНС способствует возобновлению роста аксонов, образованию новых синапсов, синтезу рецепторных белков и изменению активности нейротрансмиттеров и нейропептидов, обеспечивает формирование нейроэндокринных и поведенческих функций ЦНС . Эстрогены инициируют размножение клеток, вырабатывающих гормон роста (ГР), и подавляют синтез антагониста ГР — соматостатина или гормон роста-рилизинг ингибирующего гормона, а андрогены играют основную роль в активации секреции гормона роста-рилизинг гормона (ГРРГ) . Конечно, в инициации полового созревания принимают участие и другие гормоны и биологические субстраты, синтезирующиеся в жировой ткани, но эти события имеют к нашей теме косвенное отношение.

У девочек со скрытыми формами ВГКН, называемыми иначе постнатальными или неклассическими формами заболевания, избыточное влияние андрогенных стероидов, преимущественно ДЭА-сульфата, вызывает увеличение детского скачка роста в 6-8 лет до величины пубертатного скачка роста (спурта), но уже к 10 годам жизни больные перестают расти из-за ускоренного закрытия эпифизарных щелей. Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счет коротких массивных конечностей, широкого плечевого пояса и узкого таза воронкообразной формы. Анаболическое действие ДЭА-сульфата и андростендиона проявляется уплотнением жировой ткани и мышечной гипертрофией. В результате периферической конверсии в организме девочки накапливаются избыточное количество тестостерона, который вызывает прогрессирующий рост волос на лице и конечностях, по средней линии живота и спине, огрубение голоса и прочие гиперандрогенные проявления. На уровне ЦНС анаболический эффект кортикостероидов проявляется ускорением созревания гипоталамических структур и повышением секреции гонадотропинов, недостаточным, однако, для активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Более того, андрогены путем паракринной регуляции тормозят рост и развитие фолликулов, а следовательно, обусловливают длительное поддержание гипоэстрогенного состояния органов-мишеней. У девушек с гиперандрогенией наблюдается недоразвитие молочных желез, наружных и внутренних гениталий. Менархе, как правило, у больных с постнатальной формой ВГКН задерживается до 14-16 лет, менструальный цикл не устанавливается длительное время, вплоть до случаев аменореи.

При слабовыраженном и минимальном ферментном дефекте возможно компенсаторное приспособление организма к существующему уровню кортизола с нормализацией основных показателей стероидного профиля крови и мочи у девочки. Однако препубертатное и пубертатное напряжение стероидсинтетической функции надпочечников и яичников обусловливают срыв компенсаторно-приспособительных механизмов и развитие проявлений гиперандрогении. Подобные разновидности ВГКН в соответствии с возрастом их проявления обозначаются препубертатные и постпубертатные формы заболевания. В клинике заболевания преобладают симптомы ускоренного роста волос по мужскому типу при своевременном половом оволосении и последствия избыточной продукции кожного сала. Менструации имеют регулярный характер, но возможны их задержки и маточные кровотечения. Еще одной медицинской проблемой подобных больных является раннее развитие доброкачественных гиперпластических заболеваний молочных желез и эндометрия, а также высокий риск последующего бесплодия.

В настоящее время на страницах печати широко дискутируется вопрос о роли преждевременного адренархе (ПА) в генезе гиперандрогении у подростков и женщин репродуктивного возраста. Доказано, что девочки с ПА нередко являются группой риска развития синдрома овариальной гиперандрогении на фоне поликистозной трансформации яичников.

Преждевременное адренархе нередко является первым маркером ряда метаболических нарушений, приводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома или «синдрома ИКС». Основными составляющими этого синдрома у девочек пубертатного периода и у взрослых женщин являются гиперинсулинизм и инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперандрогения, гипертензия. В детстве у девочек с ПА нередко выявляются нарастающие признаки инсулинорезистентности и гиперинсулинизма. Выраженность этих признаков, как правило, не зависит от массы тела . Особый вид резкой инсулинорезистентности имеет место при метаболическом синдроме, включающем ожирение, избыток андрогенов, аменорею, поликистоз яичников и папиллярно-пигментную дистрофию кожи в области шеи, подмышек и кожных складок (acanthosis nigricans).

Долгое время считалось, что ПА и нечувствительность инсулиновых рецепторов находятся друг с другом в причинно-следственной связи. Как известно, инсулин и инсулиноподобные факторы роста (ИФР) способствуют повышению чувствительности гормонпродуцирующих клеток к центральным стимулам. В отличие от инсулина, который имеет тканевую специфичность и синтезируется поджелудочной железой и некоторыми областями мозга, ИФР 1 типа (ИФР-1) синтезируется почти во всех тканях в различные периоды развития. В частности, основной синтез ИФР-1 в яичниках происходит в клетках гранулезы. В культуре клеток гранулезы инсулин и ИФР-1 повышают базальный и стимулированный гонадотропинами и циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) биосинтез прогестерона и эстрогенов, увеличивают активность энзимной системы цитохрома, потенцируют стимулирующий эффект ФСГ, повышая ароматазную активность клеток гранулезы и плотность ЛГ-рецепторов.

Известно, что ИФР-1 и инсулин способны увеличивать вызванную ЛГ продукцию андрогенов тека-клетками и стромой яичников, что ведет к развитию гиперандрогении и кистозной атрезии фолликулов. В надпочечниках под влиянием ИФР-1 повышается чувствительность клеток сетчатой зоны к АКТГ. Более того, отмечено, что введение инсулина в культуру клеток надпочечников обусловливает увеличение синтезируемых ими стероидов с накоплением андрогенов за счет повышения активности 17a-гидроксилазы и 17,20-десмолазы, иначе называемой лиазой . Этим, по-видимому, можно объяснить частое сочетание яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении.

Повышение уровня инсулина, кроме того, вызывает торможение образования в печени глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что способствует накоплению эффектов, обусловленных периферической конверсией андрогенов в активный тестостерон.

Биологическое действие инсулина во многом зависит от его концентрации в периферической крови, а продолжительность и степень выраженности нарушений углеводного обмена обуславливают изменение чувствительности тканей-мишеней к инсулину. Важно отметить, что в норме для девочек-подростков характерна физиологическая инсулинорезистентность, необходимая для правильного физического развития и формирования репродуктивной системы. В настоящее время классифицировано три типа патологической инсулинорезистентности , которые могут встречаться при гиперандрогении. Тип А обусловлен снижением количества инсулиновых рецепторов и их функциональной активности вследствие точечных мутаций в системе генов инсулиновых рецепторов в коротком плече 12 пары хромосом. Тип В формируется в присутствии антител, блокирующих инсулиновые рецепторы на фоне аутоиммунных заболеваний, а тип С обусловлен рецепторными или пострецепторными дефектами, развивающимися на фоне ожирения, стресса, гипертермии, голодания, сахарного диабета 1-го типа, тиреотоксикоза, цирроза печени, приема токсических веществ и пр. Инсулинорезистентность определяется различными авторами по-разному, но наиболее достоверную информацию у подростков можно получить путем измерения индекса HOMA, рассчитываемого по формуле: инсулин натощак (мЕ/мл) × глюкоза натощак (моль/л) : 22,5. Как правило, у здоровых детей индекс HOMA равен 1, тогда как при инсулинорезистентности он больше 2,7.

В последние годы появилось достаточное количество доказательств о преимущественно генетическом механизме параллельного развития инсулинорезистентности и гиперандрогении. Предполагается, что причина кроется в генетически детерминированной экспрессии гена, кодирующего активность серин-треонин-киназы. Этот фермент, относящийся к цАМФ-зависимым протеинкиназам-С, обусловливает избыточное фосфорилирование серина. Аминокислота серин входит в состав молекулы цитоплазматической части рецептора инсулина, в структуру ИФР-1 и цитохрома Р450с17. Эта аминокислота обеспечивает связывание инсулина и ИФР-1 с соответствующими рецепторами и регуляцию цитохрома Р450с17. При инсулинорезистентности эта кислота статично оказывается представленной фосфорилированной формой. Так как фосфорилирование серинового основания является одним из универсальных механизмов ингибирования внутриклеточного взаимодействия, инсулиновый рецептор становится резистентным к гормональным и ростовым стимулам, а активация цитохрома приводит к врожденному усилению синтеза андрогенов.

В фетальном периоде возможна внутриутробная задержка развития плода, у новорожденной — низкая масса тела, в детстве — изолированное преждевременное адренархе, в пубертатном периоде — развитие классических признаков гиперандрогении, патология периода становления менструального цикла, ускоренное достижение финального роста, формирование поликистозных яичников, прогрессирование гиперинсулинизма и гиперлипидемии. Подобные больные являются группой высокого риска ановуляции, бесплодия, а также прогрессирующего метаболического синдрома, приносящего серьезный вред здоровью женщины вследствие ранней манифестации сердечно-сосудистых заболеваний, акселерации атерогенеза и повышенного риска онкологических заболеваний органов-мишеней.

Фундаментальным механизмом овариальной гиперандрогении является гиперсекреция ЛГ гипофизом. Согласно традиционным представлениям, можно выделить две взаимоотягощающие причины, приводящие к повышению уровня ЛГ. Одной из них является нарушение нейромедиаторного обмена (повышение уровня серотонина и эндорфинов в биологических жидкостях, снижение уровня дофамина). Согласно литературным данным, опиоидные пептиды и дофамин образуют общую систему, ингибирующую секрецию ГнРГ клетками гипоталамических ядер. Любой диссонанс их взаимодействия может привести к выскальзыванию импульсного генератора люлиберина из-под тормозного влияния нейротрансмиттеров и как следствие к повышению секреции люлиберина. Подобная ситуация возможна у больных с гипоталамической дисфункцией периода полового созревания, при стойком болевом синдроме, например, при дисменореи и эндометриозе гениталий, у девочек, находящихся в состоянии длительного психического и эмоционального дискомфорта.

Масса тела больных может не превышать нормативных параметров, но возрастание уровня эндогенных опиоидов оказывает влияние на секрецию АКТГ и, следовательно, андрогенов. Другая причина кроется в сенсибилизации аденогипофиза к ГнРГ под действием эстрона, избыточное количество которого образуется в результате нарушения периферического метаболизма половых стероидов. Такая клиническая ситуация возможна у больных с алиментарным и эндокринным ожирениями. При превышении возрастной нормы массы тела активируется периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, прежде всего в эстрон. Повышение уровня эстрона, с одной стороны, обусловливает увеличение амплитуды и частоты импульсов секреции гипоталамусом люлиберина (ГнРГ), с другой — вызывает развитие гиперсенсибилизации аденогипофиза по отношению к ГнРГ. В результате увеличивается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ.

И в первой, и во второй ситуации повышенное содержание ЛГ вызывает гиперплазию тека-клеток фолликулов и интерстициальных клеток стромы и, следовательно, повышенный синтез тестостерона и андростендиона. Поликистозные яичники (ПКЯ) больных могут выделять большие количества фолликулярного ингибина, который избирательно тормозит секрецию ФСГ. Относительная недостаточность ФСГ приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы в клетках гранулезы, в результате чего страдает конверсия андрогенов в эстрогены. Предполагается, что противодействие нормальной активности клеток гранулезы у лиц с избыточной массой тела может оказывать повышение уровня лептина, протеинового гормона, являющегося продуктом секреции адипоцитов. Экспериментальные исследования показывают, что на клетках гранулезы имеются специфические места связывания для лептина и что высокий уровень лептина может снижать чувствительность тканей-мишеней к действию эндогенного инсулина, приводя к развитию инсулинорезистентности при ожирении.

Нарушение фолликулогенеза вновь усиливает нарушение секреции ФСГ. Одновременно в результате периферического метаболизма нарастающего уровня овариальных андрогенов увеличивается уровень метаболических эстрогенов в крови. Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина и ИФР вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации клеток гранулезы, которые прогрессивно замещаются андроген-продуцирующей тканью (тека-клетки, строма). Порочный круг замкнулся.

Избыток андрогенов с вытекающими клиническими последствиями описан у больных с неопухолевыми разрастаниями тека-клеток с формированием стромального текоматоза (СТ) или гипертекоза яичников. Островки лютеинизированных тека-клеток в строме яичников, обладая повышенной чувствительностью к ЛГ, формируют локальные фабрики усиленного биосинтеза андрогенных стероидов, преимущественно андростендиона и тестостерона. Степень избытка продукции андрогенов при гипертекозе выше, следовательно, андрогенные проявления у подобных больных будут более выражены, чем при ПКЯ. Выраженный вирильный синдром у больных с гипертекозом яичников сочетается с тяжелыми нарушениями менструальной функции по типу олиго- или аменореи (первичной или вторичной), с тяжелыми формами гиперпластических процессов эндометрия, с артериальной гипертензией. Вся совокупность метаболических нарушений, объединенных в «синдром ИКС», при СТ может достигать своего апогея. Очевидно, что такое понятие, как «вечный метаболический синдром», наиболее точно определяет сущность СТ. Сочетание СТ с acanthosis nigricans, который обычно является дерматологическим признаком хронической гиперинсулинемии, лишь подтверждает то, что генетически обусловленная инсулинорезистентность является главным этиологическим фактором в развитии данного состояния. Учитывая весь спектр метаболических и гормональных нарушений при СТ, можно, по-видимому, указанную форму патологии рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу синдрома овариальной гиперандрогении.

Выраженную вирилизацию могут вызвать андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (синдром Кушинга, обусловленный аденомой или раком надпочечника) или яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хорионкарцинома). Следует, однако, отметить, что андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников и яичников поражают девочек крайне редко, чаще в возрасте 6-10 лет. Особенностью больных с андрогенпродуцирующими опухолями является указание на отсутствие симптомов вирилизации в момент рождения.

Появление или усугубление гирсутизма, особенно у больных с олигоменореей и аменореей, может быть обусловлено гиперпролактинемией. Повышенная секреция пролактина напрямую стимулирует стероидогенез в надпочечниках, поэтому у больных с аденомами гипофиза, как правило, существенно увеличено содержание ДЭА и ДЭА-сульфата при умеренной тестостеронемии.

В основе гиперандрогении у больных с нарушением функции щитовидной железы лежат существенное уменьшение продукции глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС). Вследствие снижения уровня ГСПС возрастает скорость превращения андростендиона в тестостерон. Более того, так как гипотиреоз сопровождается изменением метаболизма ряда ферментативных систем, синтез эстрогенов отклоняется в сторону накопления эстриола (Е 3), а не эстрадиола (Е 2). Накопления эстрадиола не происходит, и у пациенток развивается клиническая картина преобладающего биологического эффекта тестостерона. По данным С. Йена и Р. Джаффе , у больных с гипотиреозом возможно развитие вторичного поликистоза яичников.

Отдельное место в структуре причин повышенного роста волос на теле у девочек является избыточная конверсия тестостерона в его активный метаболит — дигидротестостерон. Этот процесс происходит непосредственно в волосяных фолликулах при повышении активности фермента 5β-редуктазы и не связан с количеством андрогенных рецепторов. Уровень продуцируемого тестостерона может иметь нормальные значения, однако врожденный дефект гена, управляющего образованием фермента, приводит к избыточной его продукции на периферии. Дигидротестостерон нарушает естественный ритм развития сально-волосяного фолликула, удерживая его в стадии роста. Половое и физическое развитие девочек с повышенной активностью 5a-редуктазы не отличается от возрастных нормативов, возможно умеренное увеличение клитора, поэтому длительное время это состояние обозначалось идиопатическим или конституциональным гипертрихозом.

Учитывая многообразие факторов, обусловливающих гиперандрогенные проявления, для облегчения их трактовки и выбора основного пути лечебного воздействия некоторые авторы остаются на позициях возможного распределения больных с гиперандрогенией на группы с центральной, яичниковой, надпочечниковой, смешанной и периферической формами заболевания.

Устранение автономной продукции гормонов опухолями ЦНС, яичников или надпочечников возможно хирургическим путем. Желательно направлять девочек на плановую операцию на яичниках в стационары, имеющие возможность производства диагностической лапароскопии и эндоскопического оперативного вмешательства.

При периферической форме гиперандрогении с целью снижения активности 5α-редуктазы и торможения периферических проявлений могут быть использованы препараты Флутамид, Финастерид и Пермиксон — нестероидные антиандрогены, используемые для лечения рака простаты. Механизм действия основан в основном на торможении роста волоса путем блокады рецепторов и незначительного подавления синтеза тестостерона. Флютамид назначается по 250-500 мг в день в течение 6 мес и более. Уже через 3 мес отмечен выраженный клинический эффект без изменения уровня андрогенов в крови. Финастерид — специфический ингибитор фермента 5α-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного дигидротестостерона. Несмотря на то, что флютамид и финастерид были изобретены в СССР и зарегистрированы в России, для лечения гирсутизма они применяются редко. Пермиксон является не только ингибитором фермента 5α-редуктазы, но и 17α-гидроксистероиддегидрогеназы и 3β-дегидрогеназы. Одновременно Пермиксон является конкурентом дигидротестостерона и андрогенов за место связывания с рецепторами андрогенов. Пермиксон назначается по 80 мг сут в течение одного месяца с последующим назначением спиронолактона в дозе 50-100 мг сут под контролем активности фермента 5α-редуктазы. Антагонист альдостерона — спиронолактон (Верошпирон) — также обладает антиандрогенным эффектом, блокируя периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижая активность цитохрома Р450с17. Кроме того, спиронолактон подавляет активность фермента 5α-редуктазы, способствует снижению массы тела. Длительность лечения от 6 до 24 месяцев и более. При длительном приеме по 100 мг в день отмечается уменьшение гирсутизма. Основное назначение препарата — лечение доброкачественной гиперплазии простаты. Следует учитывать, что препараты способны обеспечить блокаду рецепторов только в процессе применения, поэтому длительного последействия ожидать нельзя. Пациентки и их родители должны быть информированы об этом заранее. Кроме того, девушкам, параллельно с проводимой терапией, необходимо рекомендовать эпиляцию как более действенную меру быстрой ликвидации грубых волос.

Начиная с 2000 г. в клинической практике используется новый аналог спиронолактона — дроспиренон. Дроспиренон является производным 17α-спиролактона, фармакологические свойства которого представляют уникальную комбинацию прогестагенного, антиминералокортикоидного и антиандрогенного эффектов без эстрогенной, андрогенной и глюкокортикоидной активности . Дроспиренон в составе комбинированного контрацептива Ярина обеспечивает аналогичный антиандрогенный эффект при сохранении всей гаммы эффектов современных контрацептивов.

У больных с преимущественно центральными механизмами формирования гиперандрогенных состояний наиболее эффективно применение препаратов, оказывающих регулирующее и корригирующее действие на функцию гипоталамо-гипофизарной системы. Лечение следует начинать с ликвидации метаболических нарушений. Важно выполнение профилактических мероприятий, направленных на формирование стереотипа здорового питания и предупреждение набора избыточной массы тела. Сокращение в рационе продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов и насыщенных жиров приводит к нормализации углеводного и липидного обменов, а также к снижению уровня андрогенов. Общее количество жиров в суточном рационе не должно превышать 30%. Борьба с гиподинамией и поддержание нормальных массо-ростовых соотношений с помощью регулярных физических упражнений — второй важный фактор профилактики инсулинорезистентности и немедикаментозной борьбы с гиперандрогенными проявлениями. Оптимальными являются тренировки длительностью не менее 30 мин и не реже чем через 1 день. Благоприятное действие физических нагрузок проявляется спустя месяц от их начала. Важным моментом является соблюдение продолжительности сна в ночное время суток не менее 8 ч и исключение умственных и физических нагрузок в вечерние часы. Соблюдение режима сна и бодрствования обеспечивает устранение дисрегуляции суточной секреции кортизола и андрогенов.

Возможно назначение препаратов нейромедиаторного (фенитоина, ципрогептадина, дигидроэрготоксина) и ноотропного действия, витаминных и минеральных комплексов, а также воздействие физическими факторами, направленными на нормализацию функции подкорковых структур. Препараты следует назначать под контролем ЭЭГ длительно. При отсутствии эффекта в течение 12-24 мес следует пересмотреть тактику ведения с уточнением ведущего механизма сохранения гиперандрогении.

У больных с предрасположенностью к инсулинорезистентности, так же как при выявлении патологического уровня инсулина и гипергликемии, положительный клинический эффект оказывают препараты, способные повышать чувствительность тканей к инсулину. Использование с этой целью бигуанидов (метформин, буформин и др.) значительно улучшает чувствительность тканей к данному гормону. Причем основное их действие связано с подавлением гликонеогенеза в печени. В зарубежной литературе имеются данные о снижении уровня андрогенов и восстановлении менструального цикла при назначении метформина. Важным свойством метформина является способность повышать чувствительность тканей к инсулину за счет снижения жировой и накопления мышечной массы тела на фоне проводимой терапии.

Согласно мнению А. С. Пищулина и соавторов , большие надежды возлагаются на сравнительно новую группу препаратов, относящихся к классу тиазолидиндионов, — троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, энглитазон. Точные механизмы их действия, обуславливающие сенсибилизацию тканей к инсулину, до конца не выяснены. Предполагается, что тиазолидиндионы, являясь селективными блокаторами специфических ядерных рецепторов, способны регулировать транспорт глюкозы в клетку. Причем очень важно отметить, что терапевтический эффект данной группы препаратов не связан с изменением массы тела.

Тиазолидиндионы в настоящее время рассматриваются как препараты выбора при лечении метаболических и гормональных нарушений у больных с гиперандрогенной дисфункцией яичников, особенно в тех случаях, когда нет клинического эффекта от проводимой диетотерапии у лиц с избыточной массой тела и овариальной гиперандрогенией неопухолевого генеза.

При выявлении первичного гипотиреоза как причины гиперандрогении оправданным является назначение заместительной терапии тиреоидными гормонами. Лечение начинают сразу после установления диагноза. Применяют Левотироксин или Эутирокс, доза которых подбирается с учетом клинических и лабораторных данных. Препараты, в состав которых входит L-тироксин, совершенно идентичны естественному гормону человека, и в дозе 10-15 мкг/кг в сутки обеспечивают за счет поддержания уровня общего тироксина в сыворотке крови в пределах верхней границы нормы быстрого, в течение 3 недель, наступления клинического эффекта. Всю суточную дозу необходимо давать утром за 30 мин до завтрака, желательно не жуя, с небольшим количеством воды. Согласно международному стандарту, расчет суточной дозы следует проводить с учетом площади поверхности тела (ППТ, м 2), которая рассчитывается по формуле: ППТ = М 0,425 × Р 0,725 × 71,84 × 10 -4 , где М — масса тела, кг и Р — рост, см. Возможно использование специальной номограммы. Другие препараты, содержащие синтетические гормоны щитовидной железы (Тиреотом, Новотирал или Тиреокомб), современными эндокринологами практически не применяются. Контроль содержания гормонов крови (ТТГ и Т 4 , желательно свободной фракции) проводят спустя 2 недели от начала терапии, затем каждые 2 мес в течение 2 лет и далее каждые 3-4 месяца. У больных с гипотиреозом на фоне аутоиммунной природы, кроме ТТГ и Т 4 , определяют динамику содержания антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО). При изменении дозы L-тироксина повторное гормональное исследование для определения адекватности выбранной дозы проводится через 4-6 нед. В дальнейшем контрольные клинические осмотры с забором крови проводятся каждые 6 мес. Критериями адекватности лечения являются нормальные показатели ТТГ и Т 4 , уменьшение клинических проявлений гиперандрогении.

При выявлении гиперпролактинемии у девочек с нарушенным ритмом менструаций и гирсутизмом показано применение одного из имеющихся на фармакопейном рынке допаминомиметиков (Парлодела, Норпролака или Достинекса) с индивидуальным подбором дозы с учетом уровня пролактина. Возможно применение растительного блокатора дофаминовых рецепторов 2 типа — Agnus castus, входящего в состав Циклодинона и Мастодинона.

Девочкам с надпочечниковой формой гиперандрогении патогенетически обосновано назначение заместительной терапии глюкокортикоидами в зависимости от степени недостаточности 21-гидроксилазы. Суточная доза гидрокортизона составляет 10-20 мг/м 2 , преднизолона 2,5-5 мг/м 2 и дексаметазона — 0,5-0,75 мг/м 2 в сутки. Существует несколько схем приема глюкокортикоидов. Одни авторы предлагают разбивать суточную дозу на 3 приема, другие — на утренний и вечерний приемы. Имеется мнение о возможности приема всей дозы препарата только рано утром или глубоко на ночь. С учетом естественного суточного ритма кортизола скорее всего оправдан двухразовый прием препарат в сутки — меньшая часть рано утром и большая — в вечерние часы. Глюкокортикоиды принимают после еды, обильно запивая жидкостью. На фоне стресса (инфекции, оперативные вмешательства, смена климата, переутомление, отравления и пр.) дозу глюкокортикоида следует увеличить вдвое.

У пациенток с яичниковой формой гиперандрогении понижение концентрации андрогенов в крови может быть достигнуто параллельным применением Токоферола ацетата (витамина Е) и антиэстрогена — Кломифена цитрата. Прием Кломифена цитрата способствует восстановлению рецепторного поля клеток гранулезы и гипоталамических ядер, повышая секрецию ФСГ и чувствительность к нему фолликулов. Клетки гранулезы обретают способность превращать андрогены в эстрадиол, что ведет к падению содержания тестостерона и восстановлению менструального цикла у подобных больных. Повышение и снижение дозы кломифена цитрата следует проводить, ориентируясь на уровень эстрадиола в плазме крови. Следует, однако, отметить, что подобное лечебное воздействие у подростков с овариальной гиперандрогенией, как правило, оказывается неэффективным или кратковременным. Кломифен цитрат, повышая секрецию ФСГ, увеличивает уровень ЛГ, который у большинства больных исходно существенно превышал нормативные значения.

Клиновидную резекцию яичников у девочек-подростков производить бессмысленно, так как уменьшение объема клеток, продуцирующих андрогены, лишь временно устраняет гиперандрогению. Клиновидная резекция, демедуляция или каутеризация яичников у девушек возможны при неэффективности лечения в конце пубертатного периода, т. е. в возрасте 18 лет и старше, при желании иметь беременность.

В соответствии с патогенезом заболевания более оправданным является применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

В России представлено несколько КОК, прогестагенный компонент которых обладает в разной степени выраженной антиандрогенной активностью.

Еще недавно для устранения гиперандрогенных проявлений широко использовался препарат «Диане-35», назначаемый по 21-дневной схеме. В каждой таблетке монофазного препарата с контрацептивным эффектом содержится 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетат. Этинилэстрадиол в комбинации с прогестагеном повышает синтез ГСПС в клетках печени, снижает секрецию тестостерона и андростендиона яичниками и секрецию ДЭА и андростендиона надпочечниками. Благодаря подобному действию Диане-35 с успехом применяется в сочетании с глюкокортикоидами у больных с ВГКН, имеющих нарушенный ритм менструаций. Ципротерон ацетат обладает выраженными антиандрогенными свойствами. На периферии он действует как конкурентный ингибитор связывания дигидротестостерона со специфическими рецепторами, снижает активность 5α-редуктазы, путем паракринной регуляции тормозит атрезию растущих фолликулов. Ципротерон ацетат относится к производным 17-гидроксипрогестерона. Как и другие вещества прогестеронового ряда, препарат в суточной дозе 10-25 мг слабее подавляет продукцию ЛГ, чем прогестагены норэтистероидного ряда. Для усиления центрального и периферического действия у больных с гирсутизмом при яичниковых формах гиперандрогении предлагается комбинировать Диане-35 с препаратом «Андрокур-10», содержащим в каждой таблетке 10 мг ципротерона ацетата и назначаемым с 1 по 15 дни цикла приема Диане-35.

Препарат «Ярина», содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, относится к уже упомянутым выше комбинированным монофазным низкодозированным гормональным контрацептивам. Антиандрогенная активность Ярины реализуется так же, как и у других КОК т. е. связана с антигонадотропным эффектом эстроген-гестагенной комбинации. Представляет интерес параллельное снижение уровня 17-ОН-прогестерона и дегидроэпиандростерона сульфата на фоне приема Ярины, что подтверждает наличие у дроспиренона способности влиять на активность ферментов коры надпочечников . Дроспиренон не связывается в крови с глобулином, переносящим эндогенные тестостерон и эстрадиол (ГСПС), что позволяет последнему связывать излишнее количество свободного тестостерона, а также осуществлять транспорт эстрадиола в клетки-мишени . При применении Ярины у больных синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) уровень ГСПС повышается почти в 4 раза . Дроспиренон не обладает ни андрогенной, ни глюкокортикоидной активностью, которые могли бы усугубить инсулинорезистентность и прогестеронзависимые изменения метаболизма. Нейтральность препарата в отношении углеводного обмена подтверждалась сохранением исходного уровня чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне применения Ярины. Влияние препарата на показатели жирового обмена оказалось сопоставимым с таковым у КОК, содержащих дезогестрел, гестоден или ципротерона ацетат . Это подтверждается клиническими наблюдениями. Антиандрогенный эффект обусловлен способностью дроспиренона взаимодействовать с рецепторами андрогенов по типу конкурентного ингибирования, что обеспечивает непосредственное влияние на волосяные фолликулы и сальные железы, приводя в итоге к очевидному косметическому результату. Эффективность Ярины в лечении угревой сыпи легкой и средней степени тяжести оказалась сравнима с Диане-35. Спустя 9 мес приема препаратов в группе женщин, получавших Ярину, выраженность угревой сыпи уменьшилась на 63%, а в группе, получавшей Диане, — на 35-59% .

Среди производных 19-нортестостерона на сегодняшний день существует единственный прогестаген, обладающий антиандрогенной активностью — диеногест (входит в состав КОК Жанин). Экспериментальные исследования на крысах показали неожиданное для 19-нортестостеронов отсутствие андрогенного действия диеногеста. Более того, диеногест первым из группы 19-норпрогестагенов продемонстрировал антиандрогенную активность. Диеногест относительно слабо связывается с рецепторами андрогенов, поэтому вряд ли его антиандрогенный эффект можно объяснить антагонизмом к рецепторам. Однако существуют другие механизмы, которые обуславливают антиандрогенное действие диеногеста. Диеногест в опытах in vitro вызывает изменения биосинтеза стероидов подобно антиандрогенному препарату ципротерон ацетату. Эти изменения включают в себя ингибицию 5a-редуктазы в коже с помощью того же механизма, что и прогестерон и норэтистерон . С точки зрения антиандрогенного эффекта важно также, что диеногест, в отличие от «классических» производных 19-нортестостерона (норэтистерон, левоноргестрел, дезогестрел), не связывается в крови с транспортным белком, переносящим эндогенный тестостерон (ГСПС). Следовательно, диеногест не вытесняет эндогенные стероиды (тестостерон или дегидротестостерон) из связанного с ГСПГ состояния и, таким образом, не увеличивает концентрацию свободных андрогенов.

Клиническим антиандрогенным эффектом обладают также КОК, содержащие в качестве гестагенного компонента «классические» 19-норстероиды (например, дезогестрел, входящий в состав КОК Марвелон, Мерсилон, Регулон, Новинет и Три-Мерси). Многочисленные зарубежные и отечественные исследования показали, что КОК, содержащие дезогестрел, не снижают уровень ГСПГ. Благодаря сохранению относительно высокого уровня ГСПГ происходит быстрое и стойкое снижение концентрации свободного, активного тестостерона. Наряду с этим препараты активно подавляют выработку гонадотропинов, в большей степени ЛГ. Выраженное антигонадотропное действие КОК, содержащих дезогестрел, проявляется нормализацией соотношения ЛГ и ФСГ, уменьшением объема клеток, продуцирующих андрогены в яичниках, улучшением биохимических условий жизнедеятельности фолликулов яичника.

В последние годы для усиления блокирующего действия КОК применяются 63-дневные, а не стандартные 21-дневные схемы применения препаратов на срок до 9-12 месяцев. Пациентки начинают прием КОК на 1-й день менструального цикла и продолжают прием без перерыва в течение 63 дней, т. е. 3 упаковки подряд.

Эффективность терапии оценивается по количеству полостных фолликулов и состоянию кожных покровов.

В числе достоверных показателей активности фолликулов яичников можно отметить общее фолликулярное число и общий фолликулярный индекс. Общее число фолликулов, образующихся за 1 цикл, вычисляется по результатам всех ультразвуковых исследований пациентки. Фолликул считается клинически значимым, если его диаметр (среднее трех его размеров) был ≥ 8 мм. Размер, равный 8 мм, по результатам специального исследования, отражает появление зависимости роста и развития фолликула от гонадотропинов, что свидетельствует о его потенции трансформироваться в доминантный фолликул. Общее число фолликулов представляет собой сумму всех клинически значимых фолликулов, сформировавшихся за 2 цикла подавления фолликулогенеза. Общий фолликулярный индекс позволяет оценить крупные фолликулы, обладающие большей функциональной значимостью. Фолликулы диаметром 8-12 мм оцениваются в 1 балл, 12,1-17,9 мм — в 2 балла, а самым крупным фолликулам диаметром ≥ 18 мм присваиваивается 3 балла. Дополнительный балл прибавлялся каждому фолликулу с признаками овуляции (рост с последующим спадением фолликула). Общий фолликулярный индекс высчитывается как сумма всех баллов за период подавления фолликулогенеза. Важно учитывать, что у женщин с избыточной массой тела и особенно с ожирением общее фолликулярное число, общий фолликулярный индекс и уровень Е 1 более высокие по сравнению с женщинами с нормальной массой тела.

Уменьшение общего числа визуализируемых фолликулов и общего фолликулярного индекса на фоне применения 63-дневных курсов дезогестрелсодержащих КОК наблюдается уже в конце 1 курса приема и стойко сохраняется на протяжении 9-12 месяцев периода лечебного воздействия и в течение как минимум 6 месяцев после его отмены.

Уменьшение угревых высыпаний, снижение сальности кожи и выраженности гирсутизма отмечаются уже спустя 2-3 месяца от начала приема КОК последнего поколения, но заметное замедление роста волос в гормонально зависимых областях тела отмечается лишь через 12 месяцев.

Представленный обзор дает возможность клиницистам познакомиться с имеющимися в настоящее время точками зрения на патогенез гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков, в том числе на избыточный рост волос в гормонально зависимых зонах. Наряду с этим на суд врачей представлено разнообразное решение сложной, но очень занимательной клинической задачи — комплексного, этапного и дифференцированного лечебного воздействия с учетом патогенеза заболевания.

Репродуктивная эндокринология. 1998.

Ковальский Г. Б., Китаев Э. М., Рыжавский Б. Я . и др. Структурные основы генеративной и эндокринной функции яичников в норме и патологии. Санкт-Петербург, 1996. 176-182.

Коколина В. Ф . Гинекологическая эндокринология детского и подросткового возраста: руководство для врачей. 4-е издание, переработанное, дополненное. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005. 340 с.

Крейгхилл М. Детская гинекология // Педиатрия / ред. Греф Д. М., 1997. С. 457-481.

Назаренко Т. А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия. М.: МЕДпресс-информ, 2005. 208 с.

Острейкова Л. И . Возможности применения нового низкодозированного контрацептива «Жанин» // Гинекология. 2002. Т. 4. № 4.

Пищулин А. А., Бутов А. В., Удовиченко О. В . Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы) // Пробл. репродукции, 1999; 3: 6-15.

Прилепская В. Н. Контрацептивные гормоны в терапии и профилактике гинекологических заболеваний. В кн.: Практическая гинекология, под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской. М.: МЕДпрессинформ, 2006; 465-82.

Прилепская В. Н., Назарова М. Н. Гормональная контрацепция. В кн.: Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпрессинформ, 2004; 381-470.

Руководство по эндокринной гинекологии / под ред. Е. М. Вихляевой. М., 2006. С. 360-395.

Сметник В. П., Тумилович Л. Г . Неоперативная гинекология. М., 2001.

Фанченко Н. Д . Лабораторная диагностика нарушений центральной регуляции репродуктивной системы // Пробл. репрод. 1995. № 1. С. 100-103.

Шаргородская А. В., Пищулин А. А., Мельниченко Г. А . Синдром поликистозных яичников в возрастном аспекте (обзор литературы) // Пробл. репродукции. 2003. № 1. С. 28.

Шилин Д. Е . Синдром изолированного пубархе у девочек: новый взгляд на старую проблему. Материалы республиканского совещания — семинара главных детских эндокринологов субъектов РФ. Смоленск, 1999.

Шустов С. Б., Халимов Ю. Ш . Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии. СПб, 2001. 237.

Яровая И. С . Синдром гиперандрогенной дисфункции яичников у девочек-подростков (патогенез, клиника, лечение, прогноз). Автореф. дис... канд. мед. наук. М., 1998.

Almahbobi G. Trounson A. O . Future direction for research in polycystic ovary syndrome / Ed/ R/Homburg. 2001. P. 187-195.

Apter D . Development of the Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis // Adolescent Gynecology and Endocrinology (basic and clinical aspects) ed. Creatsas G., Mastorakos G., Chrousos G. P., 1997. P. 9-22.

Batukan C , Muderis II. Efficacy of a new oral contraceptive containing drospirenone and ethinyl estradiol in the long-term treatment of hirsutism. Fertil Steril. 2006; 85 (2): 436-40.

Boschitsch E , Skarabis H, Wuttke W, Heithecker R . The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well-being. // Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000; 5 (3): 34-40.

Falerni et al. Leptin serum levels in normal weight and obese children and adolescents: relationship with age, sex, pubertal development, body mass index and insulin // Int. J. Obes. Relat. Metab.Disord. 1997. 21 (10). P. 881-890.

Filicori M . The role of luteinizing hormone in folliculogenesis and ovulation induction // Fertil.Steril. 1999; 71 (3). P. 405-414.

Findlay J. K . An update on the roles of inhibin, activin and follistatin as local regulators of folliculogenesis // Biol.Reprod. 1993. 48. P. 15-23.

Fuhrmann U., Krattenmacher R., Slater E. P., Fritzmeier K. H . The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenic potencial. Contraception. 1996; 54: 243-51.

Gougeon A . Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses // Endocrin Rev. 1996; 17: 121-155.

Guido M., Romualdi D., Giuliani M. et al. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrinological, metabolic pilot study // J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (6): 2817-23.

Iba o ez L., Potau N., Chacon P . et al. Hyperinsulinemia, dyslipidemia and cardiovascular risk in girls with a history of premature pubarche // Diabetologia. 1998. Vol. 41. P. 1057-1063.

Homburg R . Policystic ovary syndrome // Medical forum international, 1999 (special issue).

Jones H. W., Heller R. H. Pediatric and Adolescent Gynecology. Baltimore, 1996. 260.

Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception. 2000; 62: 29-38.

Mac Klon et al. Follicle development during the normal menstrual cycle // Maturitas. 1998. 30 (2). P. 1818-188.

Manasso P. K . et al. Ontogeny of gonadotrophin and inhibin secretion in normal girls through puberty based on overnight serial sampling and a comparison with normal boys // Hum. Reprod. 1997. 12 (10). P. 2108-2114.

Matsumolo A . Sexual differentiation of neuronal circuitry in the neuroendocrine hypothalamus // Biomed. Rev. 1997; 7. P. 5-15.

Nahum R. еt al. Metabolic regulation of androgen production by human thecal cells // Hum.Reprod. 1995. 10. 75-81.

Nappi C . et all// Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol., 1987. 25. P. 209-219.

Parsey K. S., Pong A . An open-label, multicenter study to evaluate Yasmin, a low-dose combination oral contraceptive containing drospirenone, a new progestogen. Contraception. 2000; 61: 105-11.

Porquet D . Endocrine biochemistry of puberty // Ann Biol.Clin. (Paris) 1997. 55 (5). P. 425-433.

Rotteveel J. еt al. Androstenedion, dehydroepiandrosterone sulfate and estradiol levels throughout female puberty: relation to height velocity // Horm. Res. 1997; 48 (6). P. 263-267.

« Если в душе недовольство, определи фактор,
нарушивший гармонию, и устрани его»

(Б. Акунин «Алмазная колесница»)

Этим больным, как утверждал виртуоз «портретной диагностики» профессор-невролог с мировым именем Л. А. Бадалян, диагноз ставится часто уже на пороге врачебного кабинета. Или, по крайней мере, после первого медицинского осмотра, выявляющего основной симптом - чрезмерное оволосение .
«Sua sunt cuique vitia» («У каждого свои недостатки», лат.). Но всё же «Formosa facies muta commendacia» («Красивая внешность - немая рекомендация», лат.). Поэтому изучение повышенного оволосения достаточно актуально и его следует начать с чёткого разграничения терминов гирсутизм и гипертрихоз .

Термином гирсутизм называют оволосение по мужскому типу, обусловленное повышенной чувствительностью волосяных фолликулов к нормальному количеству андрогенов и встречающееся у детей и женщин. Гирсутизм является одним из симптомов вирилизации (появления у женщин ряда мужских половых признаков); по определению, не может быть мужского гирсутизма. Термином гипертрихоз именуют избыточное оволосение, не зависящее от секреции андрогенов и не связанное с вирилизацией; гипертрихоз встречается у детей, женщин и мужчин (15).

В практической деятельности врача-гинеколога чаще всего встречается конституциональный идиопатический гирсутизм, т.е. не вызванный какими-либо заметными патологическими изменениями в организме. Он наблюдается как семейный и генетический признак, может сопутствовать различным физиологическим состояниям организма: нормальное половое созревание, преждевременное половое созревание, беременность и менопауза. Хорошо известна связь гирсутизма с определёнными лекарственными препаратами: андрогены типа даназола, глюкокортикоиды, высокодозированные контрацептивные средства (широко применявшиеся ранее), АКТГ, дилантин, диазоксид, кобальт, стрептомицин, циклоспорин и др.

Причиной развития гирсутизма нередко являются заболевания яичников и надпочечников, при которых увеличивается секреция андрогенов и развивается гиперандрогения (ГА) - повышенный уровень мужских половых гормонов в крови женщин. Как известно, андрогены являются стероидными соединениями с андрогенной и анаболической активностью. К ним относятся: дегидроэпиандростерон и его сульфат, андростендион, Д 4 -андростендион, Д 5 -андростендиол, тестостерон (Т) и 5α-дигидротестостерон. Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и всех прочих стероидных гормонов, служит холестерин (холестерол), который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезируется в печени (13).
Существуют два пути синтеза половых гормонов - Д 5 (происходит преимущественно в надпочечниках) и Д 4 (в основном, в яичниках). Источник продукции андрогенов в организме женщин - яичники (клетки внутренней теки и стромы), сетчатая зона коры надпочечников. Их синтез происходит под стимулирующим действием ЛГ и АКТГ. Основной андроген надпочечников - дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-С); яичников - тестостерон (Т) и андростендион (А). Кроме того, андрогены образуются в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени, мышцах. Периферическое взаимопревращение яичниковых и надпочечниковых гормонов ведёт к трансформации низкоактивных андрогенов в более активные: из ДГЭА и ДГЭА-С в андростендион и, в конечном итоге, в тестостерон и дигидротестостерон.

ГА - наиболее частая эндокринопатия у женщин. По данным различных авторов, те или иные гиперандрогенные состояния встречаются у 10 - 20 % женщин (11). Синдром ГА подразумевает появление у женщин под действием андрогенов признаков, характерных для мужчин: рост волос на лице и теле по мужскому типу, появление на коже акне, выпадение волос на голове (алопеция), снижение тембра голоса (барифония), изменение телосложения в сторону маскулинизации - «мужской» фенотип с расширением плечевого пояса и сужением объёма бёдер.
Изменение телосложения вместе с гипоплазией молочных желез отражает процесс дефеминизации. Нарастание ГА ведёт к гипертрофии клитора (клиторомегалия), а его вирилизация (округление головки или даже пенисообразный клитор) отражает крайнюю степень ГА (13).

Табл. 1. Симптомы гиперандрогении (13)

Гипертрихоз	Избыточный рост пушковых и терминальных волос у женщин, не ограничивающийся распределением по мужскому типу: Пушковые волосы - тонкие, в виде пушка, волосы, которые покрывают всё тело, а не только андрогензависимые зоны; Терминальные волосы - пигментированные, длинные, толстые Зоны преобладающего роста: верхние и нижние конечности, пояснично-крестцовая область или вся поверхность тела.
Гирсутизм	Жёсткие, длинные, обычно пигментированные волосы, преимущественно на верхней губе, подбородке, зоне роста бакенбард, вокруг сосков, на груди, на нижней части живота, в промежности и на внутренней поверхности бёдер.
Жирная себорея	Усиленная продукция кожного сала под влиянием андрогенов. Себорея проявляется на лице, в области лба и носогубного треугольника, на передней поверхности грудной клетки, на спине, особенно в межлопаточном пространстве и в области плеч, на волосистой части головы.
	Хроническое заболевание кожи, приводящее к возникновению на коже акне - элементов, представленных открытыми и закрытыми комедонами, папулами, пустулами, кистами. Основные патогенетические факторы возникновения акне: Нарушения процессов кератинизации; Дисбаланс липидов; Активация сальных желез на фоне наследственной предрасположенности; Андрогенная стимуляция рецепторов сальных желез.
Алопеция	Андрогензависимое облысение.
Вирилизм	Наличие выраженных признаков маскулинизации и дефеминизации: тяжёлый прогрессирующий гирсутизм, облысение, барифония, маскулинизация фенотипа, гипоплазия молочных желез и матки, развитие аменореи.
Нарушение менструальной	От незначительной опсоменореи, гипоменореи, мено-метроррагии до первичной или вторичной аменореи.

Клиническая оценка степени ГА весьма затруднена в связи со сложностью определения большинства параметров и отсутствием общепринятых определений признаков гиперандрогенизма. В определённой мере, оценить выраженность гирсутизма можно по шкале Ферримана-Голлвея (подсчёт «гирсутного числа») в сочетании с показателями концентрации в крови свободного тестостерона.

ГА может быть истинной - повышение уровня различных андрогенов доказано лабораторными исследованиями либо имеющиеся клинические симптомы связаны с повышенной чувствительностью тканей-мишеней к андрогенам. Кроме того наблюдаются и другие формы ГА: транспортная, рецепторная, ятрогенная, ГА при системных заболеваниях и заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы.
Истинная ГА бывает овариального или надпочечникового происхождения, а также может иметь функциональный или опухолевый генез. К функциональной овариальной ГА относится хорошо известный синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и его особая форма - стромальный текоматоз яичников (СТЯ). К функциональной надпочечниковой ГА относится неклассическая форма врождённой дисфункции коры надпочечников - дефект 21-гидроксилазы, а также системные заболевания, при которых имеет место стимуляция сетчатой зоны коры надпочечников (АКТГ-эктопированные опухоли, болезнь Иценко-Кушинга, гиперпролактинемия, акромегалия).
При андроген-продуцирующих опухолях яичников или надпочечников речь идёт о новообразованиях, морфогенез которых связан с текальными и стромальными клетками яичников либо клетками сетчатой зоны коры надпочечников (андростеромы, кортикоандростеромы, первичный рак коры надпочечников).

Транспортная форма ГА . Тестостерон относительно нерастворим в воде и транспортируется кровью в связанном с белками виде. Только 3 % тестостерона находится в свободном виде, около 60% связано с альбумином и другими белками, а 30 % - с синтезирующимся в печени особым пептидом, имеющим несколько фривольное наименование - секс-стероид-связывающий глобулин (СССГ) Для тех, кого несколько шокирует это название, приведём более индифферентный термин: «глобулин, связывающий половые стероиды» (ГСПС). Концентрация ГСПС (или СССГ - кому как нравится) в плазме повышается под действием эстрогенов в 5-10 раз; влияние тестостерона снижает её в 2 раза. Тиреоидные гормоны заметно повышают, а их недостаток, гиперинсулинемия, избыток глюкокортикоидов, введение прогестинов - достоверно снижают уровень СССГ. Клиническое значение транспортной формы ГА достаточно велико, т. к. все клинические проявления андрогенизации вполне коррелируют с уровнем тестостерона, не связанного с СССГ.

Рецепторная форма ГА . Механизм действия стероидных гормонов и тестостерона заключается в комплексировании с внутриклеточными цитоплазматическими рецепторами в тканях-мишенях и дальнейшей транслокации гормон-рецепторного комплекса в ядро, где осуществляется влияние на процессы регуляции синтеза белка. При развитии синдрома ГА на фоне нормального уровня основных андрогенов в плазме крови и нормальной связывающей способности СССГ можно предположить именно рецепторную форму ГА.

Ятрогенная форма ГА - обусловлена приёмом медикаментозных средств, в той или иной мере обладающих андрогенными свойствами: анаболические стероиды, «чистые» андрогены, отдельные допинговые препараты, гестагены (норэтистерон, линестренол), антигонадотропные препараты (даназол). К трихогенам (веществам, усиливающим рост волос) относятся некоторые противотуберкулёзные препараты: изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин), глюкокортикоиды, транквилизаторы и седативные средства, противоэпилептические препараты (финлепсин), циклоспорины, интерферон и др.

ГА при системных заболеваниях и заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы . При отдельных системных заболеваниях гиперпродукция тропных гормонов гипофиза приводит к активации андроген-продуцирующих клеток яичников и надпочечников. Это гипоталамо-гипофизарные синдромы с ожирением и гонадотропной дисфункцией, болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия, гиперпролактинемия (функциональная и на фоне пролактиномы), гонадотропиномы, гормонально-неактивные аденомы гипофиза, синдром «пустого» турецкого седла, нервная анорексия, шизофрения, ожирение, сахарный диабет 2-го типа и синдромы инсулинорезистентности.

Объединение перечисленных заболеваний в одну группу связано с тем, что основные патогенетические механизмы при данных заболеваниях одновременно являются и патогенетическими факторами развития различных форм ГА или поэтапно включают их в общий патогенез.

Табл. 2. Дифференциальная диагностика гирсутного синдрома

*Клиническое проявление*	Поликистоз яичников	Адреногени-тальный синдром (вирильная форма)	Гипоталамичес-кий синдром (нейро-эндокринно-обменная форма)	Болезнь Иценко- Кушинга	Опухоли надпочечников	Опухоли яичников	Конституциональ-ный, идиопати-ческий, ятроген-ный гирсутный синдром
*Ожирение*			Прогрессирует	Прогрессирует	Часто потеря веса	Часто потеря веса
*Стрии*			Узкие, розовые	Широкие, синюшные
*Акне*
*Облысение*
*Гипертро-фия кли-тора*
*Аменорея*
*Вегето-сосудистая дистония*				Гипертоническая болезнь
*Сахарный* *диабет*

Одним из наиболее часто встречающихся синдромом овариальной ГА неопухолевого генеза является гиперандрогенная дисфункция яичников, ранее именовавшаяся синдромом Штейна - Левенталя (ожирение, гирсутизм, аменорея, увеличенные яичники), и, согласно классификации ВОЗ, в настоящее время имеющая название синдром поликистозных яичников (СПКЯ). В основе современного подхода к рациональному патогенетическому лечению СПКЯ лежит принцип восстановления нарушенной функции яичников: устранение ановуляции, что, в свою очередь, приводит к снижению ГА и к восстановлению должного фолликулогенеза.

Лечение гиперандрогении представляет весьма непростую задачу и включает воздействие на различные звенья патологического процесса. Это коррекция метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии): снижение веса, рациональное питание - низкокалорийная диета до 1500-2200 ккал/сут., использование таких препаратов, как ксеникал, мередиа, метформин, тиазолидиндионы (троглитазон, ниглитазон, пиоглитазон, энглитазон), по соответствующим показаниям - допаминомиметики (бромокриптин), кортикостероиды, тиреоидные гормоны (L-тироксин), кломифен, токоферола ацетат (витамин Е) и др. (17), а также применение различных антиандрогенов.

К их числу относятся:
- спиронолактон (верошпирон), блокирующий периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижающий активность цитохрома Р450с17, подавляющий активность фермента 5α-редуктазы, вследствие чего является слабым ингибитором продукции тестостерона. Может использоваться как для монотерапии, так и в комплексном лечении. Начальные дозы составляют 25-100 мг 2 раза в день (до 150-200 мг/сут.), обычно с 4-го по 22-й день или с 14-го по 26-й день менструального цикла, с последующим снижением до 25-50 мг/день (по достижении эффекта).

Флутамид (нестероидный антиандроген). Механизм действия основан на торможении роста волос путём блокады рецепторов и незначительного подавления синтеза тестостерона. Назначается по 250-500 мг в день в течение 6 мес. и более. Уже через 3 мес. отмечен выраженный клинический эффект без изменения уровня андрогенов в крови. Поскольку не обладает контрацептивным эффектом, можно сочетать с гормональной контрацепцией;

Финастерид - специфический ингибитор фермента 5α-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного дигидротестостерона;

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (золадекс, бусерелин, декапептил и др.) эффективны при лечении ГА, особенно при высоких уровнях ЛГ (например, при СПКЯ). Однако, недостатком их применения является частое появление жалоб, характерных для климактерического синдрома (в связи с резким снижением функции яичников), а также высокая стоимость;

Ципротерон-ацетат, (ЦПА), син. андрокур (таблетки по 10 и 50 мг) , являющийся синтетическим стероидным гормоном, производным медроксипрогестерон ацетата (МПА), обладает антиандрогенными, прогестагенными и антигонадотропными свойствами. Его антиандрогенная активность обусловлена следующими механизмами: торможением формирования ядерного андроген-рецепторного комплекса, конкурентным замещением андрогенов на уровне специфических цитозол-рецепторов, прямым торможением синтеза тестостерона клетками Лейдига, прямым торможением секреции андрогенов половыми железами за счёт его антигонадотропных свойств. Таким образом, ЦПА блокирует действие андрогенов на уровне органов-мишеней (8).

Многолетнее широкое клиническое применение комбинированного орального контрацептива (КОК) «Диане-35 », содержащего в 1 драже 2 мг ЦПА (с 35 мкг этинилэстрадиола), наряду с надёжным контрацептивным эффектом, оказывает выраженный терапевтический эффект при различных симптомах гиперандрогении (5-7; 9;10;12). Усиление антиандрогенного эффекта Диане-35 можно получить дополнительным назначением андрокура по 10-50 мг с 1-го по 10-й день менструального цикла. Длительность лечения от 6 мес. до 2 лет и более (Манухин И. Б., Геворкян М. А, 2001).
Р. А. Саидова (Москва) рекомендует приём Диане-35 также как средство подготовки к планируемой беременности у женщин с яичниковой и/или надпочечниковой гиперандрогенией или идиопатическим (конституциональным) гирсутизмом. Назначается на 3 - 6 - 9 месяцев до ожидаемой беременности. (12).
Антиандрогенный эффект ЦПА отчётливо проявляется и при использовании препарата, применяющегося для для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) климен (2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ЦПА).
По мнению Е. В. Уваровой (2003), применение КОК при гиперандрогении является вполне патогенетически оправданным. Этинилэстрадиол в комбинации с прогестагеном повышает синтез СССГ в клетках печени, снижает секрецию яичниками тестостерона и андростендиона, а надпочечниками - дегидроэпиандростерона и андростендиона.

Минимальными андрогенными свойствами обладают современные гестагены дезогестрел и гестоден. В то же время выраженная антиандрогенная активность свойственна инновационным диеногесту и дроспиренону, являющимся составной частью широко применяемых во всём мире КОК жанин и ярина, которые в настоящее время наличествуют на украинском фармацевтическом рынке.
Аффинитет гестагенов к различным рецепторам неодинаков. Связывание с рецепторами прогестерона характеризует гестагенную активность, а связывание с андрогенными рецепторами определяет андрогенное действие (17).

Обладая антиандрогенными свойствами и минимальной истинной андрогенностью, КОК, содержащие современные гестагены, не снижают уровень СССГ. Благодаря этому, на фоне приёма препаратов КОК отмечено быстрое и стойкое снижение концентрации свободного тестостерона и определяется активное подавление выработки гонадотропинов, в большей степени ЛГ. Выраженное антигонадотропное действие указанных КОК проявляется нормализацией соотношения ЛГ и ФСГ, уменьшением объёма клеток, продуцирующих андрогены в яичниках.

Следует отметить, что лечение гиперандрогении не является простым и кратковременным. Например, КОК следует назначать по контрацептивной схеме не менее, чем на 6-9 месяцев. Проявление таких андрогенных признаков, как акне и себорея, уменьшаются через 2-3 месяца, а выраженность гирсутизма - через 12 месяцев (с учётом продолжительности нормального цикла роста волос, составляющей 3 - 4 мес.)
По мнению А. Г. Резникова, для получения стойкого эффекта и снижения риска рецидива заболевания настоятельно рекомендуется продолжать приём назначенного препарата на протяжении 3-4 менструальных циклов после достижения желаемого результата. Ведь не зря сказано: «Si vis vincere,disce pati» («Если хочешь побеждать, научись терпеливости», лат.)!

Многочисленные литературные данные и практический опыт наглядно доказывают, что применение современных низко - и микродозированных КОК для лечения гиперандрогении обеспечивает оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочных явлений, что полностью согласуется с критериями приемлемости ВОЗ.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Бодяжина В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология, Москва, 1990.
2. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров- гинекологов, Москва, 1999.
3. Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец И. А., Хоменко В. Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии, Мегаполис, Харьков, 2002.
4. Майоров М. В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд // Провизор, 2002, август, № 16, с. 39 - 41.
5. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов // Провизор, 2003, июнь, № 11, с. 16 - 18.
6. Майоров М. В. Дермато-косметологические аспекты применения гормональных контрацептивов // в сборнике «Линия здоровья», Фармитэк, Харьков, 2005, с. 14 -19.
7. Майоров М. В. Гестагены в акушерско-гинекологической практике // Провизор, 2004, апрель, № 7, с. 26 - 29.
8. Пауэрстейн К. Дж. (ред.) Гинекологические нарушения, пер. с англ., Москва, 1985.
9. Подольский В. В. Коррекция гиперандрогении у женщин с синдромом поликистозных яичников // Репродуктивное здоровье женщины, 2002, № 3, с. 7 - 9.
10. Роговская С. И. Применение препарата Диане-35 у женщин с гиперандрогенией //Гинекология, 2000, том 2, № 4, с. 111-112.
11. Резников А. Г., Варга С. В. Антиандрогены, Москва, 1988.
12. Саидова Р. А. Клинические аспекты применения комбинации ципротерона ацетат - этинилэстрадиол // Русский медицинский журнал, 2002, том 9, № 6. с. 232 - 236.
13. Суслопаров Л. А. (ред.) Гинекология: Новейший справочник, Москва - Санкт- Петербург, «Сова», 2003.
14. Татарчук Т. Ф.. Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки),Часть 1, Киев, 2003.
15. Тейлор Р. Б. Трудный диагноз, том I, пер. с англ., Москва, 1988.
16. Тучкина И. А. Оптимизация клинического подхода к дифференцированной терапии гинекологических нарушений у подростков // Репродуктивное здоровье женщины, 2003, № 3, с. 93 - 95.
17. Уварова Е. В. Гиперандрогенные проявления и основные пути их коррекции у девочек-подростков // Репродуктивное здоровье женщины, 2003, № 2 (14), с. 66-73.
18. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия, пер. с нем., Москва, Медицина, 1988.
19. Kleinstein J. Androgenisierung - erschcinungen bei jungen Madehen. Gynecolog., 1998; 31:534-538.
20. Knochenhauer E.S., Azziz R. Advances in the diagnosis and treatment of hirsute patient Curr. Jpin Obstet. Gynecol. 1995; 7:344-350.
21. Redmond G. P. Androgens and womens health. Int. J. Fertil. 1998; 43:91-97.