Для цитирования:
Шилов Е.М., Краснова Т.Н. ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА // РМЖ. 1997. №23. С. 4
И
стория иммунодепрессивной терапии гломерулонефрита (ГН) берет начало с конца 1940-х - начала 1950-х годов, с момента первого применения Baldwin азотистого иприта и Luetscher кортизола. Теоретическим обоснованием этого лечения было предположение, что воспаление в почечных клубочках - результат иммунного ответа на чужеродный антиген; эта идея была выдвинута еще в начале нашего столетия Pirquet при изучении сывороточной болезни. Поэтому подавление иммунной реактивности
казалось логичной мерой, направленной на прерывание развития ГН.
Введение в 1951 г. безопасной для человека диагностической процедуры - чрескожной биопсии почки с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптата, а также достижения в изучении экспериментальных моделей ГН у животных позволили выявить основные иммунопатологические механизмы ГН, детально описать различные морфологические типы ГН, углубить наше понимание этих вопросов. Несмотря на многократно возросший к настоящему времени объем теоретических знаний о механизмах возникновения и прогрессирования ГН, этиология и патогенез ГН у конкретного больного в большинстве случаев остаются неизвестными, а терапевтические меры поэтому - все еще чисто эмпирическими.
Данный обзор
, посвященный иммунодепрессивной терапии ГН, предваряется кратким изложением общей стратегии лечения, далее рассматриваются главные звенья патогенетической цепи ГН, на которые могут воздействовать основные группы фармакологических препаратов, обладающих иммунодепрессивной и противовоспалительной активностью, после чего обсуждаются современные методы лечения отдельных форм ГН. Механизмам действия иммунодепрессивных препаратов и общей тактике их применения был посвящен наш предыдущий обзор .
Общая стратегия лечения ГН
За исключением быстропрогрессирующего ГН (БПГН), при котором после подтверждения диагноза срочно требуется иммунодепрессивная терапия, при остальных формах ГН необходимо оценить следующие моменты.
1. Существует ли возможность этиологической терапии?
2. Превышает ли риск прогрессирования риск осложнений иммунодепрессивной терапии?
3. Можно ли дождаться спонтанной ремиссии?
4. Можно ли использовать неиммунные методы лечения?
5. Позволяет ли выраженность склеротических изменений надеяться на существенное улучшение после подавления воспалительного компонента с помощью иммунодепрессантов?
Существует ли возможность этиологической терапии?
Попытка выявить этиологическую связь ГН с определенными внешними или внутренними факторами крайне важна, так как вовремя проведенные специфические мероприятия (прекращение приема лекарства, удаление опухоли или антимикробная терапия) могут привести к полному излечению нефрита.
Эпидемиологические данные свидетельствуют, что успешная борьба с малярией, шистосомозом и гепатитом В в странах третьего мира могла быть причиной снижения частоты гломерулярных заболеваний. Но в развитых странах в большинстве случаев ГН все еще является идиопатическим.
Превышает ли риск прогрессирования риск осложнений иммунодепрессивной терапии?
Иммуносупрессивную терапию следует назначать в первую очередь тем больным, у которых высок риск прогрессирования ГН и развития хронической почечной недостаточности (ХПН).
1. Прогрессирование ГН более вероятно у мужчин и лиц пожилого возраста.
2. Прогрессирование ГН более вероятно при наличии артериальной гипертонии. В последние годы доказано, что при почечных заболеваниях, протекающих с протеинурией (например, при ГН, диабетической нефропатии), наличие гипертонии или даже повышение артериального давления (АД) до уровня, который считается нормальным (до 140/90 мм рт. ст.), ускоряет развитие ХПН. Это объясняется тем, что при ГН афферентные артериолы дилатированы, вследствие чего повышение давления в системной циркуляции непосредственно передается на клубочковые капилляры, вызывая внутриклубочковую гипертензию.
3. Риск прогрессирования ГН зависит и от выраженности протеинурии. Если раньше проводилась прогностическая грань между протеинурией ненефротического (менее 3,5 г/1,73 м
2 ) и нефротического уровня (более 3,5 г/1,73 м
2 ), то по современным представлениям прогноз, нефрита ухудшает и длительно существующая протеинурия более 1 г/сут и еще в большей степени - более 5 г/ сут. Это важно учитывать, обсуждая необходимость терапии и прогноз ГН. Причем при большой протеинурии неважно, имеется или отсутствует нефротический синдром (НС). Протеинурия не только представляет собой "маркер" плохого прогноза, но сама активно способствует ухудшению функции почек, активируя клетки канальцевого эпителия с выделением ими цитокинов (факторов роста) и последующим интерстициальным фиброзом.
Можно ли дождаться спонтанной ремиссии?
Возможность спонтанной ремиссии НС при некоторых формах ГН низка или отсутствует (фокально-сегментарный гломерулосклероз - ФСГС, мезангиопролиферативный ГН - МПГН, мезангиокапиллярный ГН - МКГН), но при других может быть достаточно высокой: рано или поздно ремиссия может развиться практически у всех больных с минимальными изменениями в клубочках (МИ) и у 30% больных с мембранозной нефропатией (МН). Однако высокий риск опасных осложнений, связанных с длительным тяжелым НС (инфекции, гиповолемический шок, тромбозы, ранний атеросклероз с сосудистыми катастрофами), оправдывает попытки достижения лекарственной ремиссии.
Можно ли использовать неиммунные методы лечения?
У больных ГН можно испробовать ряд неиммунных (неспецифических) методов лечения; некоторые из них могут оказать влияние на течение заболевания.
Имеются доказательства, что строгий контроль АД замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности независимо от вида гломерулярной болезни (разные формы ГН, диабетическая нефропатия) . Поэтому у больных ГН АД в течение суток должно поддерживаться на уровне не выше 130/80-85 мм рт. ст., а у больных с протеинурией более 1 г/сут - на уровне 120-125 / 70-75 мм рт. ст., если для такого снижения нет противопоказаний (например, наличие церебрального атеросклероза). Предпочтительно использовать ингибиторы ангиотензии АКФ, хотя накапливаются данные о таком же благоприятном действии ингибиторов кальциевых каналов (некоторых групп). Важной терапевтической задачей является снижение протеинурии с помощью ингибиторов ангиотензии-конвертирующего фермента (АКФ).
Больным с НС должна быть назначена диета с низким содержанием соли (5-7 г NaCl) и нормальным количеством белка (1 г на 1кг массы тела в сутки + количество белка, равное суточной потере с мочой). Предварительно необходимо исключить синдром мальабсорбции и обеспечить достаточную калорийность пищи, чтобы избежать отрицательного белкового баланса (следить за мышечной массой, уровнем общего белка и альбумина сыворотки).
Выраженные отеки можно контролировать диуретиками (лучше сильными петлевыми, калийсберегающие диуретики можно добавлять к фуросемиду, сами же по себе они недостаточно эффективны). Необходима осторожность, чтобы не вызвать гиповолемию с развитием острой почечной недостаточности.
Ожирение само по себе ведет к развитию протеинурии и фокального гломерулосклероза. Поэтому больным ГН с ожирением необходимо снизить избыточную массу тела.
Курение (особенно при диабетической нефропатии) - фактор риска развития протеинурии и быстрого ухудшения функции почек. Поэтому рекомендуется немедленный отказ от курения.
У больных с НС наличие гиперхолестеринемии (дислипидемии) резко повышает риск коронарной болезни сердца, поэтому, если НС не удается ликвидировать другими фармакологическими методами, показана гиполипидемическая терапия, предпочтительно ингибиторами GMK - CoA - редуктазы (ловастатин, симвастатин и др.). В эксперименте эти препараты оказывают положительное влияние на протеинурию и функцию почек, их клиническая эффективность недостаточно определена, хотя имеются отдельные обнадеживающие сообщения.
При большой протеинурии (НС) высока опасность тромбозов, поэтому необходимы небольшие дозы препаратов, тормозящих агрегацию тромбоцитов (аспирин 100 мг/сут), а при наличии в анамнезе тромбозов и эмболий - профилактическое применение непрямых антикоагулянтов.
Длительно существующий НС повышает опасность инфекций (вторичный иммунодефицит), что оправдывает профилактическое назначение антибиотиков, выявление и лечение хронических очагов инфекции (кариозные зубы, тонзиллит, синусит).
Позволяет ли выраженность склеротических изменений надеяться на существенное улучшение после подавления воспалительного компонента с помощью иммунодепрессантов?
Повышенный уровень креатинина - признак серьезных функциональных нарушений, обусловленных как текущим активным воспалительным процессом, потенциально обратимым, так и необратимыми склеротическими изменениями. Предсказать, насколько обратимо повышение уровня креатинина, исходя только из клинической информации, не зная реальной тяжести и соотношения активных и хронических изменений, как правило, затруднительно. Только биопсия почки дает ответ на этот вопрос. Если произвести биопсию почки невозможно, то у больных идиопатическим ГН назначение иммунодепрессантов обычно оправдано при уровне креатинина не выше 2 - 2,5 мг%. У больных с системными заболеваниями вопрос решается иначе: при БПГН у больного с системной красной волчанкой (СКВ) или системным васкулитом активная иммунодепрессивная терапия может оказаться эффективной даже при уровне креатинина, требующем проведения гемодиализа.
Звенья патогенетической цепи ГН, на которые могут воздействовать фармакологические препараты
Можно выделить три главных звена .
Иммунный ответ
на воздействие антигена ведет к формированию эффекторных механизмов - выработке антител с образованием иммунных комплексов, или активации реакций клеточного иммунитета (эффекторов реакции гиперчувствительности замедленного типа или цитотоксических Т-клеток), или обоих механизмов одновременно.
Кардинальный подход - устранение антигенной стимуляции, экзогенной (искоренение инфекций или их своевременное лечение антибиотиками, прекращение поступления лекарственных препаратов) или эндогенной (удаление опухолевых или травмированных тканей и т.д.). Этот подход возможен в очень небольшом проценте случаев, основной массе больных назначают патогенетическую терапию, т.е. прибегают к неспецифическому подавлению иммунного ответа с помощью иммунодепрессантов (глюкокортикостероидов - ГК, цитостатиков, циклоспорина А).
Иммунное воспаление
- следствие повреждения эффекторными реакциями гуморального или клеточного иммунитета, проявляется активацией гуморальных систем воспаления (комплемента, свертывающей, кининовой) и привлечением в очаг повреждения в клубочках воспалительных клеток (моноцитов-макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов и др.). Активированные клетки выделяют повреждающие факторы (активные радикалы кислорода, прокоагулянтные молекулы, протеазы и др.), а также цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, тромбоцитарный фактор роста и др.), которые стимулируют пролиферацию собственных клеток почечных клубочков (мезангиальных, эндотелиальных, эпителиальных).
Эта фаза является мишенью для воздействия противовоспалительных препаратов (ГК и цитостатиков), антиагрегантов, подавляющих активацию тромбоцитов (курантил), антикоагулянтов, предотвращающих внутриклубочковую коагуляцию (гепарин, фенилин).
Склеротические процессы.
Активированные клетки почечных клубочков (мезангиальные и подоциты) одновременно с пролиферацией усиливают синтез внеклеточного матрикса, избыточное накопление которого - склероз - является морфологическим субстратом прогрессирующей потери почечной функции, развития ХПН.
В настоящее время нет фармакологических препаратов, способных кардинально повлиять на процесс развития склероза. Возможно, таким эффектом в определенной степени могут дать цитостатики, особенно алкилирующие препараты, подавляющие пролиферацию фибробластов и синтез коллагена и других белков матрикса, а также курантил.
Методы лечения отдельных форм ГН
Быстропрогрессирующий ГН
БПГН - клинический синдром, включающий в себя активный нефрит и быстрое ухудшение функции почек (снижение клубочковой фильтрации на 50% в течение последних месяцев). БПГН рассматривается как ургентная нефрологическая ситуация, которая требует быстрых диагностических и терапевтических мероприятий для сохранения функции почек. В типичных случаях световая микроскопия почечного биоптата выявляет ГН с полулуниями (расположенными экстракапиллярно пластами клеток и соединительной ткани), которые занимают более чем 50% клубочков.
Только постинфекционные формы БПГН имеют относительно хороший прогноз: без дополнительных терапевтических мероприятий спонтанно выздоравливают около 50% больных, частично - 18%, но у 32% развивается ХПН. БПГН может наблюдаться в сочетании с другими типами первичного ГН (например, IgA-нефропатией, мембранозным ГН), в сочетании с системными заболеваниями (СКВ, геморрагическим васкулитом, криоглобулинемией) или как первичный, или идиопатический, БПГН. Основываясь на результатах иммунофлюоресцентного исследования биоптата, в последней категории БПГН выделяют: нефрит с антителами к базальной мембране клубочка - анти-БМК-нефрит (линейное свечение вдоль базальной мембраны клубочка - БМК; одновременное вовлечение легких формирует синдром Гудпасчера); "pauci-immune" ГН - нефрит с отсутствием иммунных реактантов (существенных отложений иммунных депозитов в клубочках нет, обычно это проявление васкулита) и иммунокомплексный ГН (гранулярное свечение депозитов в клубочках).
Анти-БМК- нефрит
Достаточно редкое почечное заболевание (1-2% всех биопсий), которое вызывает быстрое необратимое поражение почек. Выбор метода лечения в первую очередь зависит от состояния функции почек в момент выявления болезни. Больным с олигурией и уровнем креатинина в сыворотке более 600 мкмоль/л, нуждающимся в гемодиализе, агрессивная иммунодепрессивная терапия на этой стадии обычно не приносит пользы, и ее применение оправдано только в том случае, если у больного имеется тяжелое поражение легких. У больных без олигурии важно срочное начало терапии ГК, циклофосфаном (ЦФА) и плазмаферезом. Это единственный тип ГН, при котором, как показано в контролированных исследованиях, плазмаферез, осуществляемый в дополнение к лекарственной терапии, дает положительный эффект, поскольку отчетливо ускоряет выведение анти-БМК- антител из циркуляции.
Плазмаферез проводится в течение 2 нед, а ЦФА принимают в течение 8 нед для того, чтобы избежать "рикошета" синтеза анти-БМК-антител. Введение ГК часто начинают с пульс-терапии метилпреднизолоном внутривенно (0,5-1,0 г/день в течение 3 дней подряд или через день) с последующим приемом преднизолона внутрь (1 мг/кг в день). В зависимости от клинического ответа дозу ГК постепенно снижают. Доза ЦФА составляет 2-3 мг/кг в день и подбирается так, чтобы поддерживать уровень лейкоцитов крови в пределах 3000-4000 в 1 мкл. Через 8 нед ЦФА можно заменить азатиоприном (2 мг/кг в день) для предотвращения развития тяжелых побочных реакций. Поскольку возможны рецидивы, требуется тщательный контроль за клиническим течением болезни, а также за уровнем анти-БМК- антител в крови.
Другие типы идиопатического БПГН
Из-за сходного клинического течения "pauci-immune" ГН и иммунокомплексный ГН могут рассматриваться вместе. В предыдущие десятилетия больные, леченные обычными ГК и цитостатиками внутрь, имели плохой прогноз. Введение W.Couser и K.Boulton стероидной пульс-терапии резко улучшило прогноз. Однако плазмаферез, как установлено в двух контролированных исследованиях, дополнительной пользы не давал. В отличие от анти-БМК- нефрита терапия при этом типе БПГН оправдана даже у больных с олигурией или нуждающихся в гемодиализе, так как возможен благоприятный исход с восстановлением функции почек. Предложенный W.Couser протокол включает в себя пульс-терапию метилпреднизолоном внутривенно (по 20 - 30 мг/кг в день, 3 раза через день) с последующим приемом ГК внутрь со снижением дозы в течение нескольких месяцев. При наличии признаков системного васкулита оправдано добавление цитостатиков.
Болезнь с минимальными изменениями в клубочках (МИ)
МИ могут развиться в любом возрасте: у детей охватывают до 85% всех случаев НС (ФСГС - 10%, МПГН - 5%), у взрослых - до 20% случаев НС. Хотя у большинства больных с НС и МИ могут наблюдаться спонтанные ремиссии, до их развития часто проходит несколько лет. Поэтому, принимая во внимание опасность осложнений НС (инфекции, гипергидратация или, наоборот, гиповолемия с развитием коллапса, тромбозы и др.), для ускорения развития ремиссий общепринято проведение иммунодепрессивной терапии.
Терапией выбора является прием ГК внутрь. Обычно в течение 8 нед от начала лечения полной ремиссии удается достичь у 90 - 95% детей и 80% взрослых. Однако, как показали исследования в клинике проф. J. Cameron, взрослые больные отвечают на стероиды медленнее, чем дети, поэтому заключение о резистентности к терапии ГК у взрослых может быть сделано только после 16 нед лечения, в то время как у детей - после 8 нед. Начальная доза преднизолона у детей 2 - 3 мг/кг в день или 60 мг/м 2 в день, у взрослых дозы варьируют в большей степени - от 0,33 до 2 мг/кг в день. В настоящее время наблюдается тенденция к более длительному начальному лечению большими дозами ГК для того, чтобы предотвратить развитие рецидивов.
После достижения стероидной ремиссии приблизительно у 50% больных развиваются рецидивы НС. В таких случаях обычно повторяют курс лечения ГК. Больным с частыми рецидивами или зависимым от стероидов с момента наступления ремиссии рекомендуют проводить длительное профилактическое лечение ГК через день, причем наименьшими из возможных дозами. Больным с тяжелыми осложнениями ГК- терапии, пожилым больным или резистентным к ГК принято назначать цитостатики - ЦФА (2-3 мг/кг в день) или хлорбутин (0,2 мг/кг в день), последнее время все шире применяется циклоспорин. У резистентных к ГК больных достаточно эффективным и менее токсичным (чем алкилирующие препараты) может быть длительное лечение азатиоприном. У детей пульс-терапия метилпреднизолоном (20 мг/кг в день) с последующим приемом низких доз преднизолона внутрь (0,5 мг/кг в день или 20 мг/м
2 ) в течение 4 нед характеризовалась хорошей переносимостью и быстрым ответом, в то время как у взрослых этот вид лечения не был столь эффективным .
Несмотря на частые рецидивы и длительное течение, прогноз больных с МИ обычно хороший. Если выявляется резистентность к иммунодепрессивной терапии и длительно сохраняется большая протеинурия, высока вероятность наличия у больного ФСГС.
Фокальный и сегментарный гломерулосклероз (ФСГС)
Считается, что НС с этой морфологической картиной представляет собой более тяжелый вариант МИ. ФСГС встречается во всех возрастных группах, но относительно чаще среди детей до 10 лет, страдающих НС. Раньше считалось, что большинство больных с ФСГС резистентны к ГК и у 50% состояние прогрессирует до терминальной почечной недостаточности (ТПН). Однако анализ данных последних лет показал, что в действительности 25 - 30% детей отвечают на ГК- терапию, в дальнейшем болезнь принимает рецидивирующее течение и возможен ответ на алкилирующие препараты. У взрослых чувствительность к ГН ниже: только у 17% наблюдается полная ремиссия НС, в то время как у 60% эффект отсутствует .
J. Cameron рекомендует детям с резистентным к ГК ФСГС 8-недельное лечение ЦФА.
Мембранозный гломерулонефрит (МГН)
У взрослых МГН является причиной 25-50% случаев НС, у детей встречается редко. Течение этого варианта ГН крайне вариабельно: приблизительно у 1/3 больных развивается спонтанная ремиссия, у 1/3 - частичная ремиссия, а у остальных развивается ТПН в течение 10-20 лет (у очень небольшого числа больных наблюдается быстрое развитие ТПН в течение 1-3 лет). Несмотря на 30-летний опыт применения ГК и цитостатиков, все еще нет единого мнения о роли иммунодепрессивной терапии при этом заболевании. К настоящему времени проведено несколько крупных контролированных исследований, оценивавших возможности активной терапии. В некоторых из них обнаружено благоприятное влияние ГК (или ГК в комбинации с цитостатиками) на течение МГН, в других исследованиях результаты были отрицательными. Сравнивать эти результаты трудно из-за различий в протоколах (методах применения и дозах ГК, длительности лечения, приеме цитостатиков) и неполной сопоставимости групп больных.
Наиболее распространенный подход на сегодняшний день - не лечить больных МГН с небольшой протеинурией, но учитывать возможность благоприятного действия иммунодепрессантов у больных с НС. J. Cameron рекомендует наблюдать больных с НС в течение 1- 2 лет для выявления тех, у кого разовьется спонтанная ремиссия. Оставшимся больным со стойкой протеинурией и особенно с медленным снижением функции рекомендуется назначение больших доз преднизолона (в частности, в виде альтернирующей терапии в течение 2 мес), а в случае отсутствия эффекта - проведение "циклической терапии", предложенной C.Ponticelli, состоящей из трех двухмесячных циклов: в 1-й месяц каждого цикла в течение первых 3 дней проводится пульс-терапия метилпреднизолоном по 1000 мг внутривенно, в последующие 27 дней - прием преднизолона внутрь, 0,5 мг/кг, во 2-й месяц - прием хлорбутина, 0,2 мг/кг).
Мезангиопролиферативный ГН (МПГН)
МПГН - клинически и морфологически гетерогенная группа. При НС возможна попытка лечения ГК с использованием тех же доз, что и при болезни с МИ: если нет выраженной гематурии и тяжелых морфологических изменений в клубочках, часто развивается полная ремиссия и отдаленный прогноз в таких случаях хороший.
Исследования с применением цитостатиков не привели к однозначному заключению. В одном исследовании, использовавшем азатиоприн, циклофосфамид, преднизолон и курантил, не было обнаружено различий между группами леченых и контрольных больных , в другом - лечение циклофосфамидом, курантилом и варфарином привело к снижению протеинурии и замедлению прогрессирования болезни по сравнению с контролем .
Мезангиокапиллярный ГН (МКГН)
Выделяют по меньшей мере два типа этой болезни. При I типе имеются удвоение БМК, депозиты иммунных комплексов под эндотелием и выраженная пролиферация мезангиальных клеток. При II типе отложения электронно-плотных депозитов присутствуют внутри БМК ("болезнь плотных депозитов").
Тип I.
При наличии НС прогноз плохой - у половины больных в течение 10 лет развивается ТПН. При отсутствии НС прогноз лучше. Применение ГК и цитостатиков в нескольких контролированных исследованиях не дало убедительных доказательств их эффективности. В то же время у детей высокие дозы ГК через день привели к улучшению "почечной" выживаемости по сравнению с контролем. Заслуживают внимания данные контролированного исследования о снижении частоты развития ХПН при лечении аспирином и курантилом.
Тип II.
Опубликованы результаты всего лишь нескольких исследований, посвященных этому достаточно редкому ГН. Прогноз значительно ухудшается при наличии НС, заметного влияния иммунодепрессивной терапии на течение болезни не было обнаружено.
Литература:
1. Шилов Е.М., Краснова Т.Н.: Иммуносупрессивная терапия гломерулонефрита // Врач, 1997, N 3, с. 2-6.
2. Шилов Е.М.: Последние достижения в предупреждении прогрессирования почечных заболеваний. // Практическая нефрология, 1997, N 1, с
. 4-7.
3. Jacobson H., Striker G.: Report on a workshop to develop management recommendations for the prevention of progression in chronic renal disease. Amer. J. Kidney Diseases, 1995, 25 103-5.
4. Remuzzi G., Ruggenenti P., Benigni A.: Understanding the nature of renal disease progression. Kidney International, 1997, 51 2-15.
5. Nolasco F., Cameron J.S., Heywood E.F. et al. Adult-onset minimal change nephrotic syndrome: a long-term follow-up // Kidney Int.,1986, v.29, p.1215-23.
6. Yeung C.K., Wong K.L.,Ng W.L. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in minimal change nephrotic syndrome // Aust. N.Z. J.Med., 1983, v.13, p.340-51.
7. Cameron J.S. Treatment of primary glomerulonephritis using immunosuppressive agents // Am. J. Nephrol., 1989, v.9, Suppl. 1, p.33-40.
8. Matousovic I., Matl I., Zabka J. et al. Effect of combined immunosuppressive, anticoagulant and antiplatelet therapy on the course of chronic mesangial-proliferative glomerulonephritis. // Czech. Med., 1985, v.8, p.151-7.
9. Woo K.T., Edmonson R.P.S., Yap H.K. et al. Effects of triple therapy on the progression of mesangial proliferative glomerulonephritis // Clin. Nephrol., 1987, v.27, p.56-64.
Для иммунодепрессивной терапии в большинстве центров трансплантации органов применяют тройную комбинацию препаратов (циклоспорин А, или такролимус (FK-506), преднизолон, азатиоприн), обладающих разным механизмом действия на иммунную систему. Средства иммунодепрессивной терапии такролимус (FK-506) и циклоспорин, близкие друг к другу по механизму действия, обладают сильным нефротоксическим действием, поэтому требуют тщательного подбора дозы. Комбинация нескольких препаратов позволяет уменьшить дозировку и токсическое действие каждого из них.
Иммунодепрессивная терапия: препараты и методы
Средства иммунодепрессивной терапии, подавляя иммунные механизмы защиты реципиента, могут способствовать появлению побочных реакций - снижению иммунной защиты против инфекций (в том числе вирусной, грибковой), возможному повышению риска раковых заболеваний, появлению синдрома Иценко-Кушинга и других осложнений стероидной терапии (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, перфорация язв, ги-пертензия, панкреатит, катаракта и др.).
Моноклональные антитела в иммунодепрессивной терапии против 1L-2 или против цитокинов воздействуют лишь на отдельные звенья реакции отторжения, в меньшей степени угнетают иммунную систему и защиту организма от инфекции и других осложнений иммуносупрессивной терапии.
Кортикостероиды истощают запас лимфоцитов в циркулирующей крови путем их разрушения. Аналогичное действие в иммунодепрессивной терапии оказывает такролимус (FK-506), антилимфатическая сыворотка. Циклоспорин А блокирует антигенспецифическую дифференцировку Т-лимфоцитов, их активацию как клеток-эффекторов. Аналогичное действие оказывает препарат FK-506. Эти препараты позволяют прервать раннюю активацию Т-лимфоцитов и продукцию цитокинов, имеющих решающее значение для последующего каскада иммунной реакции, которая в конечном итоге приводит к отторжению трансплантированного органа.
Ингибиторы метболизма (например, азатиоприн)в иммунодепрессивной терапии угнетают пролиферацию лимфоцитов. В последние годы в иммунодепрессивной терапии стали использовать моноклональные антитела против цитокинов, в частности против 1L-2. Функцию периферических лимфоцитов или Т-лимфоцитов подавляют также антилимфоцитар-ный и антитимоцитарный глобулины.
Кризы отторжения обычно подавляют с помощью увеличения дозы стероидных гормонов до 100-1000 мг в сутки или дополнительного введения антилимфоцитарных и антитимоцитарных глобулинов, анти-ИЛ-2 антител и антицитокиновых антител.
Альтернативная иммунодепрессивная терапия
Реакция иммунной системы различна не только у разных лиц, но и у одного и того же индивидуума. При пересадке почек у некоторых пациентов не возникает никакой защитной реакции, в то время как у других отторгаются два и более последовательно пересаженных органа, несмотря на попытки подавить реакцию отторжения. Причина такого явления до настоящего времени остается неясной. Известно также, что неоднократное переливание крови (от трех и более доноров) перед операцией трансплантации почек улучшает приживление трансплантата. Прогноз приживления трансплантата менее благоприятен у лиц, не подвергавшихся воздействию антигенов ни при переливании крови, ни при беременности. Поэтому потенциальным реципиентам для пересадки почки в некоторых центрах систематически производят переливания крови. Число переливаний и время их выполнения различны. Объяснения причины этого феномена пока нет.
Препараты для иммунодепрессивной терапии
| Препарат | Механизм действия в иммунодепрессивной терапии | Циклоспорин (CSA) Такролимус (FK-506) Азатиоприн Микрофенолат мофетил Сиролимус (Рапамицин) Глюкокортикоиды (пред-низон, метилпреднизолон) Бриквинар 15-Деоксиспергуалин (DSG) Антитимоцитарный глобулин (ATG) Мономураб (ОКТЗ) Моноклональные анти-IL-2 антитела Моноклональные анти-цитокиновые антитела | Угнетает продукцию IL-2 с помощью Т-хелперов Угнетает синтез ДНК и пролиферацию лимфоцитов Угнетает функцию IL-2 Угнетают продукцию ДНК и РНК; краевое стояние лимфоцитов, уменьшают хемотаксис и функцию полиморфно-ядерных нейтрофилов и макрофагов Угнетает синтез ДНК Угнетает созревание и функцию лимфоцитов Связывается с поверхностью Т-лимфоцитов, угнетает пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов Блокируют функцию IL-2 Блокируют функцию цитокинов |
Приживление аллогенного трансплантата (органа)при иммунодепрессивной терапии может быть значительно улучшено применением лекарственных средств, подавляющих иммунную реакцию отторжения органа, так называемых иммуносупрессантов.
Иммунодепрессивная терапия в современной медицине необходима реципиентам аллогенных трансплантатов, в тяжёлых случаях аутоиммунных заболеваний и хронического иммунного воспаления. В клинической практике иммуносупрессию осуществляют только с помощью химиопрепаратов.Глюкокортикоиды
ГКС являются регуляторами экспрессии более 1% генов, индукторами апоптоза активированных лимфоцитов; кроме того, они активно влияют на клетки эндотелия кровеносных сосудов. ГКС в тучных клетках индуцируют синтез липокортинов - ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты - источника активных провоспалительных липидных медиаторов (лейкотриенов и простагландинов). В целом ГКС обладают комплексным противовоспалительным действием на организм. Их широко применяют для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний.
В трансплантологии их использование ограничено, так как значимую супрессию отторжения могут обеспечить только весьма большие дозы ГКС, при которых проявляются побочные эффекты.
Антиметаболиты
Азатиоприн сам по себе неактивен, но в печени больного превращается в активное соединение - 6-меркаптопурин. Последнийингибирует биосинтез de novo пуриновых азотистых оснований, что приводит к остановке биосинтезов ДНК и РНК. Азатиоприн тормозит функционирование Т-лимфоцитов и гранулоцитов, мало влияет на В-лимфоциты. Его используют главным образом в трансплантологии. Основные побочные эффекты - нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Метотрексат блокирует превращение фолиевой кислоты в тетрафолат, необходимый для синтеза тимидиловой кислоты. Поэтому метотрексат подавляет биосинтез только ДНК (не РНК) и, следовательно, пролиферацию клеток (в том числе лимфоцитов).
Цитотоксические препараты
К ним относятся алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в премитотической фазе клеточного цикла.
Циклофосфамид превращается в активное вещество только в печени. Его используют в тяжёлых случаях васкулитов (СКВ, гранулематоз Вегенера и др.) и при трансплантациях костного мозга. Хлорамбуцил отличается активным воздействием на В-лимфоциты, его применяют преимущественно при лечении злокачественных лимфом.
Иммунодепрессанты грибов и микроорганизмов
Циклоспорин А - гидрофобный циклический пептид из 11 АК, выделен из почвенного гриба Tolypocladium inflatum/ Cordyceps subsessilis. В клетках млекопитающих обнаружен Рц для циклоспорина А - белок семейства иммунофилинов (молекулярная масса 17 кД) - циклофилин. Циклофилин присутствует во многих клетках организма, но эффект наномолярных концентраций циклоспорина А наиболее выражен именно в Т-лимфоцитах, где комплекс циклоспорин-циклофилин вступает во взаимодействие с кальмодулином, который в свою очередь связывает кальциневрин.
Эти взаимодействия внутри Т-лимфоцита приводят к нарушению конформации (фолдинга) факторов транскрипции; в результате в Т-лимфоците становятся невозможными биосинтезы многих цитокинов (ИЛ-2, -3, -4, -5, ИФНу и др.). В итоге в первую очередь не происходит пролиферация лимфоцитов и подавляется иммунное воспаление.
Циклоспорин используют как обязательный препарат для иммуносупрессии при трансплантациях органов. Его применяют и при агрессивных, стероидрезистентных формах аутоиммунныхболезней (псориаз, увеит, апластическая анемия, ревматоидный артрит), однако сразу после отмены препарата возникают рецидивы. На фоне циклоспорина А усиленно проявляется онкогенный потенциал вирусов (Эпштейна-Барр, саркомы Капоши и др.). Неходжкинские лимфомы развиваются у 1-10% пациентов, получающих продолжительные курсы циклоспорина А. Всё чаще стала манифестировать саркома Капоши у реципиентов органных трансплантатов.
Такролимус (FK 506) - макролид, выделенный из нитчатых бактерий Streptomyces tsukabaensis. Макролиды - соединения, молекула которых имеет множество циклов лактона, к ним присоединено то или иное количество дезоксисахаров. Такролимус, как и циклоспорин А, вмешивается во внутриклеточные пути проведения сигнала, в которых участвует кальциневрин, блокируя пролиферацию лимфоцитов и продукцию многих цитокинов. Внутриклеточный акцептор для такролимуса, FKBP (FK-Binding Proteins), также относят к иммунофилинам. Такролимус в 10-100 раз сильнее, чем циклоспорин А, подавляет биосинтез ИЛ-2, -3, -4, -5, ИФНу и др. Побочные эффекты те же, что у циклоспорина.
Рапамицин (сиролимус) - другой иммунодепрессант из группы макролидов - выделен из бактерий Streptomyces hygroscopicus. Внутриклеточным акцептором для рапамицина являются молекулы из семейства FKBP (т.е. те же, что и для такролимуса), но комплекс рапамицин-иммунофилин не влияет на активность кальциневрина, а блокирует проведение сигнала внутрь клетки с Рц для ИЛ-2 и с Рц для ИЛ-4 и -6, связываясь с протеинкиназой, названной «в его честь» mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Выяснили, что эта киназа фосфорилирует по крайней мере два белка - другую киназу p70S6 и молекулу PHAS-1, известную как репрессор трансляции белков. То, что у циклоспорина А и такролимуса, с одной стороны, и у рапамицина - с другой, - разные внутриклеточные механизмы действия, позволяет использовать их комбинации в клинике с существенным снижением дозы каждого препарата.
Микофенолата мофетил блокирует синтез пуринов (следовательно, синтез ДНК), а также ингибирует гликозилирование молекул адгезии (следовательно, взаимодействие клеток, в том числе виммунном ответе) и пролиферацию гладкомышечных клеток. 15-Дезоксиспергуалин подавляет пролиферацию В-лимфоцитов и синтез Ig. Бреквинар натрия - ингибитор дигидрооротат дегидрогеназы - подавляет синтез пиримидинов, следовательно, и ДНК. Пимекролимус применяют как противовоспалительное средство при нейродермите.
Лат. depressio подавление) - временное или постоянное угнетение иммунной системы, развивающееся под влиянием определенных химических и физических воздействий на организм, а также вследствие некоторых инфекционных процессов. Характеризуются избирательным или тотальным повреждением основных гуморальных и клеточных механизмов иммунитета . И. с. создаются также искусственно с терапевтическими целями (иммунодепрессивная или иммуносупрессивная терапия) для преодоления несовместимости тканей при трансплантации, лечении некоторых форм аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также при ряде лимфопролиферативных процессов.
Иммунодепрессивная терапия вошла в клиническую практику в начале 60-х гг. 20 в. в связи с необходимостью подавления реакций отторжения тканей при пересадках почек. Вскоре иммунодепрессанты стали использовать для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний. Наиболее успешно иммуносупрессия применяется в трансплантологии. До внедрения средств подавления иммунитета все попытки трансплантации почек в клинике заканчивались отторжением пересаженного органа. С началом применения 6-меркаптопурина и кортизона продолжительность функционирования пересаженных почек возросла в некоторых случаях до 6-9 мес. Создание ряда новых химических препаратов, в частности циклоспорина, совершенствование их применения значительно увеличили количество долгоживущих почечных трансплантатов - до 80-85% в зависимости от степени совместимости донора и реципиента по системе HLA.
Особый вид И. с. развивается при воздействии на организм ионизирующего излучения. Угнетение иммунитета сопровождает острую лучевую болезнь в ее клинически выраженных формах, развивающихся после облучения человека в дозах, превышающих 1 Гр (100 рад ). Однако иммунодепрессивный эффект наступает и при меньших дозах и хронических воздействиях ионизирующего излучения, хотя степень угнетения тех или иных звеньев иммунной системы не так резко выражена. При однократных лучевых воздействиях в дозе ниже 0,25 Гр (25 рад ) иммунодепрессия объективно не регистрируется, благодаря большим компенсаторным возможностям иммунной системы.
Несмотря на то, что многие инфекционные процессы сопровождаются развитием временных иммунодефицитов, истинное И. с. развивается только при ВИЧ-инфекции , поскольку ее возбудитель (ВИЧ) избирательно размножается в Т-хелперах - главных регуляторных клетках иммунной системы.
Иммунодепрессивные воздействия оставляют организм фактически безоружным перед возбудителями инфекции. Угнетаются также функции иммунологического надзора за генетическим постоянством соматических клеток. Вот почему синдром, типичный для выраженных И. с., характеризуется тремя основными критериями: длительным приживлением чужеродных трансплантатов, повышенной чувствительностью к возбудителям инфекций и увеличением частоты возникновения различных опухолей. Показателями этих состояний являются лимфопения, снижение бластотрансформации лимфоцитов крови под влиянием фитогемагглютинина или в миксткультуре и концентрации сывороточных иммуноглобулинов (lgM, lgG, lgA), угнетение развития кожных проб на туберкулин, динитрохлорбензол, трихофитин и др. Длительная иммунодепрессия сопровождается не только ослаблением противомикробной защиты организма, но и значительным повышением вероятности возникновения различных опухолей.
Важным вопросом в проблеме иммунодепрессивных состояний является выведение организма из состояния иммунной депрессии. Назначение антибиотиков широкого спектра действия, введение препаратов иммуноглобулинов и содержание больного в стерильных условиях являются обязательными.
Однако эти мероприятия сами по себе не восстанавливают иммунологическую реактивность организма.Нередко достаточной для восстановления реактивности является отмена иммунодепрессивных воздействий. Это относится к таким иммунодепрессантам, как кортикостероиды и антилимфоцитарная сыворотка. Тяжелые отравления цитостатиками (аналоги оснований нуклеиновых кислот, алкилирующие соединения) и тотальные радиационные поражения приводят к столь выраженным нарушениям кроветворной и лимфоидной систем, что спонтанного восстановления иммунной реактивности не происходит. В этих случаях необходимо замещение разрушенных В- и Т-систем иммунитета путем трансплантации костного мозга или костного мозга совместно с клетками вилочковой железы. Трансплантации клеточных взвесей, содержащих лимфоидные элементы, требуют особо тщательного подбора донора, т.к. совместимость в этих случаях должна быть двусторонней (иначе может развиться реакция «трансплантат против хозяина»). Наиболее надежными показателями выведения организма из И. с. являются увеличение числа лимфоцитов, повышение показателей бластотрансформации лимфоцитов крови и нарастание уровня сывороточных иммуноглобулинов.
И. с., возникшие под влиянием иммунодепрессантов, служат ярким примером так называемых вторичных иммунодефицитов.
К развитию вторичных иммунодефицитов приводят также голодание и авитаминозы, заболевания почек (нефротический синдром), и и некоторые экссудативные энтеропатии, тимэктомия, дренирование грудного протока и др.; ретикулосаркома, макрофолликулярная лимфома, тимома,Иммуносупрессивную терапию проводят всем больным до и после трансплантации. Исключение составляют те случаи, когда донор и реципиент — однояйцовые близнецы. Современные подходы к иммуносупрессивной терапии предусматривают одновременное использование нескольких иммунодепрессантов и их назначение до и после трансплантации для профилактики и лечения отторжения трансплантата. В настоящее время в качестве иммунодепрессантов применяются кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, моно- и поликлональные антитела. Эти препараты препятствуют активации иммунного ответа или блокируют эффекторные механизмы иммунитета.
А. Циклоспорин — один из новых, но уже нашедших широкое применение иммунодепрессантов. Его назначают до, во время и после трансплантации. Препарат ингибирует синтез интерлейкина-2, подавляя таким образом пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов. В высоких дозах циклоспорин обладает нефротоксическим действием, а при длительном применении вызывает пневмосклероз. Несмотря на это, по сравнению с комбинацией преднизона и азатиоприна циклоспорин снизил отторжение трансплантированной почки в течение 1-го года на 10—15%. Отторжение трансплантатов в течение 1-го года при применении циклоспорина составляет 10—20%. На отторжение трансплантата в более поздние сроки циклоспорин не влияет.
Б. Такролимус по механизму действия сходен с циклоспорином, но отличается от него по химическому строению. Такролимус угнетает активацию и пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов за счет подавления продукции интерлейкина-2 и интерферона гамма. Препарат эффективен в более низких дозах, чем циклоспорин, однако также обладает нефротоксическим действием, поэтому пока не получил широкого распространения. В настоящее время препарат проходит клинические испытания при трансплантации почки, печени и сердца. Предварительные результаты свидетельствуют, что такролимус высокоэффективен при остром и хроническом отторжении после трансплантации печени. Такролимус в большей степени, чем циклоспорин, отдаляет отторжение трансплантата и повышает выживаемость больных. Кроме того, назначение такролимуса позволяет снизить дозу кортикостероидов, а иногда и полностью отменить их.
В. Муромонаб-CD3 — это препарат мышиных моноклональных антител к CD3, тесно связанному с антигенраспознающим рецептором T-лимфоцитов человека. После связывания с антителом CD3 на время исчезает с поверхности T-лимфоцитов, что делает невозможной их активацию. Спустя некоторое время CD3 вновь появляется на поверхности T-лимфоцитов, однако остается блокированным муромонабом-CD3. Препарат применяется при отторжении трансплантата в тех случаях, когда неэффективны кортикостероиды. Показано, что он значительно снижает число лимфоцитов CD3 в крови и подавляет реакцию отторжения трансплантата. Муромонаб-CD3 применяется как для профилактики, так и для лечения отторжения трансплантата. Препарат обладает серьезными побочными действиями: он может вызвать отек легких и неврологические нарушения. У некоторых больных в сыворотке появляются антитела к муромонабу-CD3, инактивирующие его. Для оценки эффективности лечения измеряют число лимфоцитов CD3 в крови. Если трансплантат отторгается повторно, применение муромонаба-CD3 возобновляют только в отсутствие признаков иммунизации, для выявления которых необходимы специальные исследования.
Г. Поликлональные антитела к лимфоцитам, такие, как антилимфоцитарный иммуноглобулин и антитимоцитарный иммуноглобулин, получают из сыворотки кроликов и других животных после иммунизации лимфоцитами или клетками тимуса человека. Механизм действия поликлональных антител заключается в разрушении лимфоцитов и снижении их числа в крови. Эти препараты применяются как с профилактической, так и с лечебной целью. Антилимфоцитарный и антитимоцитарный иммуноглобулины повышают риск инфекций. Возможны также другие осложнения, например тромбоцитопения, связанные с присутствием в препаратах антител разной специфичности. Лечение данными препаратами может быть причиной ложноположительного результата лимфоцитотоксического теста. Поскольку экзогенные антитела затрудняют выявление собственных антител реципиента к антигенам донора, во время лечения антилимфоцитарным иммуноглобулином это исследование не проводят. Активность антилимфоцитарного иммуноглобулина, как и других препаратов биологического происхождения, нестабильна.