Метотрексат побочные эффекты. Способы применения и дозы. Побочное действие Метотрексат-эбеве

Метотрексат - противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2.
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения Cmax - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.
При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Т1/2 у больных, получающих менее 30 мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания к применению

Показаниями к применению препарата Метотрексат являются: острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы; трофобластические опухоли; грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях; тяжелые формы псориаза; ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Способ применения

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.
Трофобластические опухоли:
- 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
- по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.
Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):
- по 3.3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.
Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):
- по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю;
- по 7.5 мг/м2 ежедневно в течении 5 дней.
Ревматоидный артрит:
Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0.3-1 мг/кг).
Псориаз:
Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Грибовидный микоз:
- по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).
Со стороны органа зрения: коньюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).
Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии - сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.
Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.
Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.
Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).
Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Противопоказания

Применение Метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.
С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Беременность

Метотрексат обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Метотрексат повышает аитикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.
Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.
Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.
L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).
Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.
Метотрексат снижает клиренс теофилина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.
Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.
Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки Метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.
Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Условия хранения

Препарат Метотрексат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Метотрексат - таблетки, покрытые оболочкой, по 0,0025 г (2,5 мг) в упаковке по 50 штук в ампулах (для инъекций) по 0,005; 0,05 и 0,1 г.

Состав

1 таблетка Метотрексат содержит: метотрексат 2,5 мг.

Дополнительно

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.
Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.
Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатин им сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.
Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.
Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.
Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.
После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината
Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Основные параметры

Название:	МЕТОТРЕКСАТ
Код АТХ:	L01BA01 -

Метотрексат-эбеве - свежее описание медикамента, Вы сможете посмотреть противопоказания, показание к применению, цены в аптеках на Метотрексат-эбеве. Отзывы о Метотрексат-эбеве -

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-антагонистов фолиевой кислоты.
Препарат: МЕТОТРЕКСАТ-ЭБЕВЕ
Активное вещество препарата: methotrexate
Кодировка АТХ: L01BA01
КФГ: Противоопухолевый препарат
Регистрационный номер: П №015225/01
Дата регистрации: 10.09.03
Владелец рег. удост.: EBEWE PHARMA Ges.m.b.H.Nfg.KG {Австрия}

1 мл
метотрексат
10 мг

1 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

1 мл
1 фл.
метотрексат
10 мг
50 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.

1 мл
1 фл.
метотрексат
100 мг
500 мг

5 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

1 мл
1 фл.
метотрексат
100 мг
1 г

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

10 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

1 мл
1 фл.
метотрексат
100 мг
5 г

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

50 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

ОПИСАНИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА.
Вся приведенная информация представлена только для ознакомления с препаратом, о возможности применения нужно проконсультироваться с врачем.

Фармакологическое действие Метотрексат-эбеве

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Более активен в отношении быстро растущих клеток. Оказывает некоторое иммунодепрессивное действие.

Фармакокинетика препарата.

В незначительной степени проникает через ГЭБ (в зависимости от применяемой дозы). При интратекальном введении в значительном количестве поступает в системный кровоток. Связывание с белками (преимущественно с альбумином) плазмы около 50%. Биотрансформируется в печени. Выводится почками (в неизмененном виде) и с желчью (менее 10%). T1/2 зависит от применяемой дозы и имеет существенные индивидуальные различия. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания к применению:

Острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почечной лоханки и мочеточников, остеогенная и мягкоклеточная саркома, саркома Юинга, рак легкого, рак молочной железы, герминогенные опухоли яичка и яичников, рак печени, рак почки, ретинобластома, медуллобластома, рак полового члена, лимфогранулематоз. Тяжелые формы псориаза (в случае неэффективности адекватной терапии). Тяжелая форма ревматоидного артрита (в случае неэффективности адекватной терапии).

Дозировка и способ применения препарата.

Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, интралюмбально. Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие Метотрексат-эбеве:

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко - диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко - головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко - крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Противопоказания к препарату:

Выраженные нарушения функции печени и/или почек, лейкопения, тромбоцитопения, беременность. Метотрексат не следует применять при иммунодефицитных состояниях.

Применение при беременности и лактации.

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Особый указания по применению Метотрексат-эбеве.

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Взаимодействие Метотрексат-эбеве с другими препаратами.

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению периода его выведения, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при «первом прохождении» через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4 кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Данный препарат используют в борьбе с раком, аутоиммунными заболеваниями, при внематочной беременности. С его помощью также вызывают медикаментозные аборты. Действие метотрексата направлено на ингибирование метаболизма фолиевой кислоты.

Начиная с 1950-х гг., этим препаратом начали заменять антифолат аминоптерин, отличавшийся большей токсичностью. Препарат был первоначально синтезирован биохимиком из Индии Йеллапрагадом Суббароу, а клинической разработкой занимался американский педиатр Сидни Фарбер. Препарат включен в Список основных лекарственных средств Всемирного организации здравоохранения, перечень самых важных лекарств, необходимых в основной системе здравоохранения.

Метотрексат был первоначально разработан и по-прежнему используется для химиотерапии либо самостоятельно, либо в сочетании с другими агентами. Он эффективен для лечения ряда раковых заболеваний, включая рак молочной железы , головы и шеи, лейкемию, лимфому, рак легких, остеосаркому, рак мочевого пузыря и трофобластические новообразования.

Аутоиммунные расстройства

Метотрексат применяют в терапии аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита, ювенильного дерматомиозита, псориаза, псориатического артрита, волчанки, саркоидоза, болезни Крона (хотя в недавнем обзоре был поднят вопрос, что при болезни Крона он используется недостаточно), экземы и многих форм васкулита. Хотя первоначально он был разработан как препарат химиотерапии (с использованием высоких доз), в низких дозах метотрексат в целом отличается безопасностью и хорошей переносимостью в лечении аутоиммунных заболеваний. Из-за его эффективности низкие дозы стали теперь терапией первой линии в лечении ревматоидного артрита. Еженедельные дозы полезны для терапии длительностью 12-52 недели, хотя из-за неблагоприятных эффектов ее прекращают в 16% случаев. Хотя метотрексат для аутоиммунных заболеваний принимается в более низких дозах, по сравнению с раком, по-прежнему распространены нежелательные эффекты, такие как потеря волос , тошнота , головные боли и кожная пигментация. Использование метотрексата с НСПВП безопасно при условии адекватного мониторинга. Не все пациенты реагируют на лечение метотрексатом, но в нескольких исследованиях и обзорах было показано, что большинство людей, принимающих его в течение одного года, испытали меньше боли, лучше функционировали, у них реже отекали и болели суставы , и активность заболевания в целом снизилась, как сообщили сами пациенты и их врачи . При помощи рентгена также было показано, что развитие болезни замедлилось или прекратилось у многих пациентов на метотрексате, а прогрессирование полностью остановилось почти у 30% больных, получавших препарат. Для лиц с ревматоидным артритом, получавшие метотрексат, характерен пониженный риск событий сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда (сердечные приступы и инсульты). Кроме того, его применяли при рассеянном склерозе.

Аборт

Метотрексат представляет собой абортивное средство и используется для прерывания беременности на раннем сроке, как правило, в сочетании с мизопростолом. Кроме того, он нашел применение в лечении внематочной беременности, если нет разрыва маточных труб.

Введение

Метотрексат можно принимать внутрь или вводить путем инъекции (внутримышечно, внутривенно, подкожно или в полость позвоночного канала). Пероральные дозы принимаются еженедельно, а не ежедневно, что помогает сократить токсичность. Рекомендуется стандартный мониторинг с полным анализом крови, функций печени и креатинина. Измерения креатинина показаны хотя бы каждые 2 месяца.

Видео о метотрексате

Побочные эффекты метотрексата

Среди наиболее распространенных побочных эффектов гепатотоксичность (повреждение печени), язвенный стоматит , снижение содержания белых кровяных телец в крови и, таким образом, предрасположенность к инфекции , тошнота, боли в животе, усталость , лихорадка , головокружение , острый пневмонит, редко фиброз легких и почечную недостаточность . Метотрексат отличается тератогенными свойствами (вреден для плода) и, следовательно, не применяется во время беременности.

Сообщалось о реакциях на метотрексат со стороны ЦНС, особенно, при введении в полость позвоночного канала, которые включают миелопатию и лейкоэнцефалопатии. Он имеет множество побочных эффектов со стороны кожи, в частности, при введении в высоких дозах.

Хотя он недостаточно понят, возможным серьезным неблагоприятным эффектом метотрексата является неврологическое повреждение и потеря памяти. Нейротоксичность может быть результатом пересечения препаратом гематоэнцефалического барьера и повреждения нейронов в коре головного мозга. Раковые больные , получающие это лекарство , часто называют эти эффекты «химиотерапия мозга» или «туман химиотерапии».

Лекарственное взаимодействие

Пенициллины могут уменьшить выведение метотрексата и тем самым увеличить риск токсичности. Хотя они могут быть использованы вместе, при этом рекомендовано усиление мониторинга. Было выявлено, что аминогликозиды, неомицин и паромомицин, уменьшают всасывание метотрексата в ЖКТ. Пробенецидом ингибируется экскреция метотрексата, в результате повышая риск его токсичности. Ретиноиды и триметоприм, как известно, взаимодействуют с метотрексатом, приводя к аддитивной гепатотоксичностм и гематоксичности, соответственно. Другие иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, могут усиливать его гематологические эффекты, следовательно, приводя потенциально к токсичности. В многочисленных случаях НСПВП также смертельно взаимодействуют с метотрексатом. Также было документально зафиксировано потенцирование закисью азота гематологической токсичности метотрексата. Ингибиторы протонного насоса, среди которых омепразол и противосудорожный препарат вальпроат, увеличивают концентрацию в плазме метотрексата, как и нефротоксических агенты, такие как цисплатин, желудочно-кишечные препараты , колестирамин и дантролен. Кофеин может лишь антагонизировать эффекты метотрексата на ревматоидный артрит посредством антагонизма рецепторов для аденозина.

Механизм действия

Метотрексат, как полагают, влияет на онкозаболевания и ревматоидный артрит в двух различных направлениях. В случае онкозаболеваний метотрексат конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФР), фермент , который участвует в синтезе тетрагидрофолата. Афинность метотрексата для ДГФР выше почти в тысячу раз по сравнению с фолиевой кислотой. ДГФР катализирует превращение дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Фолиевая кислота необходима для нового синтеза нуклеозида тимидина, необходимого в синтезе ДНК . Кроме того, фолиевая кислота имеет высокое значение для биосинтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, поэтому синтез будет прерван. Метотрексат, следовательно, ингибирует синтез ДНК, РНК, тимидилатов и белков.

Ингибирование ДГФР не считается основным механизмом в лечении ревматоидного артрита, и, по-видимому, участвуют несколько механизмов, в том числе:

ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме пуринов, что приводит к накоплению аденозина;
ингибирование активации Т-клеток и сдерживание экспрессии молекулы межклеточной адгезии посредством Т-клеток;
селективная понижающая регуляция В-клеток;
увеличение чувствительности CD95 активированных Т-клеток;
ингибирование активности метилтрансферазы, и в результате происходит деактивация ферментативной активности, связанной с функцией иммунной системы.

Другим механизмом является подавление связывания интерлейкина 1 бета с его рецептором на клеточной поверхности.

История

В 1947 г. группа исследователей во главе с Сидни Фарбером смогла показать, что аминоптерин, химический аналог фолиевой кислоты, разработанный Йеллапрагадом Суббароу из Ледерле, может индуцировать ремиссию у педикатрических больных острым лимфобластным лейкозом. Разработка аналогов фолиевой кислоты была ускорена открытием, что введение фолиевой кислоты ухудшало лейкемию, и что диеты с дефицитом фолиевой кислотой могут, наоборот, производить улучшения. Механизм действия этих эффектов в то время оставался неизвестным. Продолжалась разработка других аналогов фолиевой кислоты, и метотрексат (тогда известный как аминоптерин) к 1950 г. был предложен в качестве средства для лечения лейкемии. Исследования на животных, опубликованные в 1956 г., показали, что терапевтический индекс метотрексата был лучше, чем у аминоптерина, в результате от клинического применения аминоптерина отказались в пользу нового препарата.

В 1951 г. Джейн С. Райт продемонстрировал использование метотрексата при твердых опухолях, показав ремиссию рака молочной железы. Группа Райта впервые продемонстрировала применение препарата при твердых опухолях, в отличие от лейкозов (рак костного мозга). Затем группа Мин Чиу Ли показала полную ремиссию у женщин с хориокарциномой и хориаденомой в 1956 г., а в 1960 г. Райт с коллегами продемонстрировали ремиссию фунгоидного микоза.

Метотрексат: инструкция по применению и отзывы

Метотрексат – противоопухолевое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки, покрытые оболочкой (по 50 шт. в полимерных банках, в картонной пачке 1 банка).

Действующее вещество – метотрексат, в 1 таблетке – 2,5 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Метотрексат является противоопухолевым, цитостатическим средством, относящимся к группе антиметаболитов. Он ингибирует дигидрофолатредуктазу, отвечающую за восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для продуцирования пуриновых нуклеотидов и их производных).

Метотрексат замедляет клеточный митоз, а также синтез и репарацию ДНК. Повышенную чувствительность к его действию проявляют ткани, склонные к быстрой пролиферации: эпителиальные клетки слизистой оболочки ротовой полости, мочевого пузыря, кишечника, клетки злокачественных опухолевых образований, эмбриональные клетки, клетки костного мозга. Кроме противоопухолевого, препарат характеризуется также иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

При приеме внутрь всасывание метотрексата определяется величиной дозы: при приеме препарата в дозе 30 мг/м 2 он всасывается хорошо, а его биодоступность в среднем составляет 60%.

У пациентов детского возраста с диагнозом «лейкемия» абсорбция вещества варьируется от 23% до 95%. Максимальная концентрация метотрексата достигается за промежуток времени в диапазоне от 40 минут до 4 часов. Его сочетание с приемом пищи приводит к снижению скорости всасывания и уменьшению максимальной концентрации. Степень связывания с белками плазмы (преимущественно альбумином) достигает примерно 50%.

После распределения в тканях метотрексат в значительных концентрациях обнаруживается в почках, печени и особенно селезенке, переходя в форму полиглутаматов. В этих органах препарат может накапливаться на протяжении нескольких недель и даже месяцев.

После перорального приема препарат частично метаболизируется при участии кишечной флоры, преимущественно в печени (независимо от способа введения). При этом образуется полиглутаминовая форма метотрексата, обладающая фармакологической активностью и являющаяся ингибитором дигидрофолатредуктазы и синтеза тимидина. У пациентов, которые получают метотрексат в дозе менее 30 мг/м 2 , период полувыведения в начальной фазе равен 2–4 часам, а в конечной фазе, отличающейся большей продолжительностью, ‒ 3–10 часам при применении небольших доз и 8–15 часам – при применении значительных доз лекарственного средства. У больных с хронической почечной недостаточностью обе фазы экскреции метотрексата могут существенно пролонгироваться.

Метотрексат выводится в основном с мочой в неизмененном виде посредством канальцевой секреции и клубочковой фильтрации. С желчью экскретируется до 10% вещества, которое в дальнейшем реабсорбируется в кишечнике. Выведение метотрексата у пациентов с дисфункциями почек, выраженным транссудатом или асцитом существенно замедляется. При повторном введении препарат кумулируется в тканях в виде полиглутаматов.

Показания к применению

Трофобластические новообразования;
Неходжкинская лимфома, острый лимфобластный лейкоз;
Тяжелая форма псориаза;
Далеко зашедшие стадии грибовидного микоза;
Ревматоидный артрит (при отсутствии эффекта других методов лечения).

Противопоказания

Выраженные нарушения функции почек и/или печени;
Гематологические расстройства, включая гипоплазию костного мозга, лейкопению, тромбоцитопению, анемию;
Острая форма инфекционных заболеваний;
Синдром иммунодефицита;
Период беременности и грудного вскармливания;
Возраст до 3 лет;
Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Согласно инструкции, Метотрексат с осторожностью рекомендуется назначать пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом, инфекционными заболеваниями бактериального, вирусного или грибкового генеза, при выпоте в плевральную полость, асците, обезвоживании, нефролитиазе или подагре в анамнезе; на фоне проводившейся ранее лучевой или химиотерапии.

Инструкция по применению Метотрексата: способ и дозировка

Таблетки Метотрексат принимают перорально.

Дозу и период лечения врач назначает на основании клинических показаний индивидуально с учетом схемы химиотерапии.

Трофобластические опухоли: по 15-30 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Курс лечения повторяют от 3 до 5 раз с перерывом в одну или более недель (с учетом признаков токсичности). Кроме этого, возможно альтернативное назначение по 50 мг 1 раз в 5 дней с перерывом 1 месяц и более, курс предусматривает прием 300-400 мг препарата;
Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии): по 15-20 мг на 1 м 2 поверхности тела больного 1 раз в сутки 2 раза в неделю или по 7,5 мг на 1 м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней;
Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии): из расчета по 3,3 мг на 1 м 2 в сочетании с преднизолоном. После достижения ремиссии режим дозирования может составлять по 15 мг на 1 м 2 2 раза в неделю или 2,5 мг на 1 кг веса больного каждые 14 дней;
Псориаз: по 10-25 мг в неделю, дозу следует повышать постепенно, после достижения оптимального клинического эффекта ее начинают снижать до уровня наименьшей эффективной дозы;
Грибовидный микоз: начальная доза – по 25 мг 2 раза в неделю, в зависимости от реакции больного и гематологических показателей производится снижение дозы или отмена препарата;
Ревматоидный артрит: начальная доза – 7,5 мг 1 раз в неделю однократно или в 3 приема с интервалом в 12 часов. С целью достижения оптимального клинического эффекта допускается повышение недельной дозы до 20 мг. После достижения желаемого результата дозу рекомендуется постепенно снижать до уровня наиболее низкой эффективной дозы. Длительность терапии определяется индивидуально. Детям при ювенильном хроническом артрите дозу определяют из расчета по 10-30 мг на 1 м 2 поверхности тела ребенка 1 раз в неделю или по 0,3-1 мг на 1 кг веса.

Побочные действия

Система кроветворения: тромбоцитопения, анемия (в том числе апластическая), лейкопения, агранулоцитоз, нейтропения, эозинофилия, лимфопролиферативные заболевания, лимфаденопатия, панцитопения, гипогаммаглобулинемия;
Сердечно-сосудистая система: перикардиальный выпот, перикардит, снижение АД, тромбоэмболия (тромбоз церебральных сосудов, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, тромбоз вен сетчатки, легочная эмболия);
Пищеварительная система: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, фарингит, гингивит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (включая мелену, гематемезис), панкреатит, гепатотоксичность (повышение активности печеночных ферментов, печеночная недостаточность, острый гепатит, цирроз и фиброз печени, гипоальбуминемия);
Нервная система: сонливость, головокружение, головная боль, гемипарез, дизартрия, парез, афазия, судороги; на фоне высоких доз – эмоциональная лабильность, транзиторное расстройство когнитивных функций, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия), необычная краниальная чувствительность;
Орган зрения: нарушение зрения (включая преходящую слепоту), конъюнктивит;
Дыхательная система: редко – дыхательная недостаточность, фиброз легких, альвеолит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), интерстициальный пневмонит (в том числе с фатальным исходом), симптомы интерстициальной пневмонии (потенциально опасной) – отдышка, сухой кашель, лихорадка;
Кожный покров: зуд кожи, эритематозная сыпь, крапивница, нарушение пигментации, фоточувствительность, алопеция, телеангиоэктазия, экхимозы, эксфолиативный дерматит, фурункулез, угри, мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), некроз и изъязвление кожи, токсический эпидермальный некролиз; при псориазе – жжение кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже;
Мочеполовая система: цистит, почечная недостаточность или тяжелая нефропатия, протеинурия, азотемия, гематурия, нарушение ово- и сперматогенеза, снижение либидо, транзиторная олигоспермия, импотенция, вагинальные выделения, дисменорея, гинекомастия, выкидыш, дефекты развития плода, гибель плода, бесплодие;
Опорно-двигательный аппарат: миалгия, артралгия, остеопороз, переломы, остеонекроз;
Новообразования: лимфома, в том числе обратимая;
Прочие: повышенная потливость, сахарный диабет, аллергические реакции (включая анафилактический шок), аллергический васкулит, некроз мягких тканей, синдром лизиса опухоли, внезапная смерть, оппортунистические инфекции, угрожающие жизни (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (включая ЦМВ-пневмонию), гистоплазмоз, нокардиоз, криптококкоз, сепсис (в том числе фатальный), опоясывающий лишай, простой и диссеминированный герпес.

Передозировка

Для передозировки Метотрексата специфическая симптоматика не характерна, поэтому ее определяют по уровню действующего вещества препарата в плазме крови.

В качестве лечения рекомендуется введение специфического антидота – кальция фолината – как можно скорее после приема препарата в высоких дозах, желательно на протяжении первого часа. Его доза должна быть равна или превышать соответствующую дозу метотрексата. Последующие дозы вводятся по мере необходимости в зависимости от содержания метотрексата в сыворотке крови. Во избежание преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах следует провести подщелачивание мочи и гидратацию организма, приводящие к ускоренному выведению препарата. Чтобы минимизировать риск развития нефропатии вследствие образования осадка метотрексата либо его метаболитов в моче, рекомендуется дополнительное определение рН мочи перед каждым введением и через каждые 6 часов в течение всего периода применения кальция фолината, использующегося как антидот. Введение последнего необходимо продолжать до снижения концентрации метотрексата в плазме до значения, не превышающего 0,05 мкмоль/л, и повышения рН до значений более 7.

Особые указания

Цитотоксичность препарата требует осторожного обращения с ним. Назначение препарата может производить только опытный специалист. Учитывая свойства и особенности действия Метотрексата, врач должен информировать больного о способности препарата вызывать тяжелые, а порой и фатальные побочные действия и о необходимости соблюдения строгого режима терапии для их минимизации.

Применение препарата следует сопровождать тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления признаков токсического действия, их оценки, и принятия адекватных мер.

Назначение должно производиться на основании полного общего анализа крови с определением содержания тромбоцитов, биохимического анализа крови с установлением активности ферментов печени, сывороточного альбумина, билирубина, исследования функции почек, рентгенографии грудной клетки, при необходимости – тестов на гепатит и туберкулез.

Прием Метотрексата должен проходить в условиях регулярного контроля состояния периферической крови на предмет содержания числа лейкоцитов и тромбоцитов. В течение первого месяца терапии анализ проводится сначала через день, затем с интервалом в 3-5 дней. В последующий период – 1 раз в 7-10 дней, при ремиссии – 1 раз в 1-2 недели. Перед каждым приемом препарата на наличие изъязвлений обследуется слизистая поверхность рта и глотки. Следует проверять: систематически – активность печеночных трансаминаз, функцию почек (клиренс креатинина, азот мочевины), уровень концентрации мочевой кислоты в крови; периодически – рентгеноскопические исследования органов грудной клетки. Состояние костномозгового кроветворения проверяют трижды (до начала терапии, в период лечения, после завершения курса).

Действие препарата может вызвать острую или хроническую гепатотоксичность, включая фиброз и цирроз печени. Хроническая гепатотоксичность может стать следствием приема общей кумулятивной дозы 1,5 г или длительной (2 и более лет) терапии метотрексатом, и привести к фатальному исходу.

Учитывая токсическое воздействие метотрексата на организм больного, следует избегать одновременного назначения других гепатотоксических средств, кроме случаев очевидной необходимости.

Степень токсического эффекта препарата может быть обусловлена отягощающими сопутствующими факторами, такими как ожирение, алкоголизм, сахарный диабет и пожилой возраст больного.

Для объективной оценки функции печени кроме биохимических параметров рекомендуется использовать данные биопсии печени, полученные до начала или после 2-4 месяцев лечения.

В случае умеренного фиброза печени или наличия признаков цирроза метотрексат следует отменить, при диагностировании легкой формы фиброза рекомендуется повторное проведение биопсии через 6 месяцев. При незначительных гистологических изменениях печени (легкое портальное воспаление, жировые изменения) следует соблюдать особую осторожность при дальнейшем применении препарата.

При язвенном стоматите и диарее необходимо прервать терапию метотрексатом из-за большого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника.

Больным следует избегать воздействия прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения, чтобы не допустить развитие реакции фотосенсибилизации.

Следует учитывать влияние препарата на иммунную систему при проведении иммунологических тестов и возможное ухудшение реакции на вакцинацию. Поэтому в период 3-12 месяцев после отмены препарата больному не показана иммунизация (кроме случаев, рекомендованных врачом), лицам, проживающим с больным, следует отменить иммунизацию против полиомиелита. Больному необходимо носить маску, чтобы избежать контакта с получавшими вакцину против полиомиелита людьми.

В период лечения пациентам детородного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции, а также после окончания терапии – мужчинам в течение 3 месяцев, женщинам – на протяжении не менее после одного овуляционного цикла.

Для уменьшения токсичности высоких доз метотрексата после курса лечения больному показан прием кальция фолината.

Ввиду влияния препарата на центральную нервную систему (головокружения, ощущение усталости), пациентам необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или механизмами в период терапии.

Применение при беременности и лактации

Для Метотрексата характерно тератогенное действие: он может вызывать врожденные пороки развития или внутриутробную смерть плода. Если беременность наступила во время лечения препаратом, рекомендуется прерывание беременности в связи с высоким риском негативного воздействия на плод. Метотрексат проникает в грудное молоко, поэтому во время курса терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку препарат является цитотоксичным, одновременный прием любых лекарственных средств должен быть согласован с лечащим врачом. Учитывая свойства и особенности Метотрексата, состояние больного и лекарственное взаимодействие препаратов, врач даст рекомендации, позволяющие избежать появления тяжелых побочных эффектов.

Аналоги

Аналогами Метотрексата являются: Веро-Метотрексат, Метотрексат Тева, Метотрексат-Эбеве, Методжект, Метотаб.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре до 25°C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Если переводить его дословно с греческого, обозначает состояние воспаления. Вопрос о том, какие факторы провоцируют развитие этого заболевания, до сих пор остается не выясненным. Косвенная информация о том, что возрастает количество лейкоцитов в крови и увеличивается дает возможность сделать вывод, что процесс развития болезни имеет инфекционную природу. Есть мнение, что толчком для развития заболевания является инфекция, провоцирующая нарушения в функционировании иммунной системы. Однако подвержены этому не все, а только лица, имеющие наследственную предрасположенность. Результатом внедрения этой инфекции в организм человека является формирование иммунных комплексов (из вирусов, антител и т. п.), которые накапливаются в тканях и ведут к повреждению суставов.

В большинстве случаев лечение этого грозного заболевания заключается в облегчении болевых ощущений, замедлении процесса течения болезни и в восстановлении повреждений (насколько это возможно в каждом конкретном случае) с помощью хирургических методов.

В настоящее время существует великое множество. Одним из таких является «Метотрексат». При ревматоидном артрите (отзывы медработников и пациентов подтверждают эту информацию) упомянутый медикамент достаточно эффективен, результаты его влияния будут ощущаться довольно долго.

Состав и принцип действия

Основным действующим компонентом лекарственного средства является метотрексат. Это нитостатик, антагонист В настоящее время для замедления процесса развития ревматоидного артрита лечение «Метотрексатом» применяется чаще других методов. По сути своей этот медикамент является противоопухолевым, цитостатическим средством, ингибирует митоз (непрямое деление клетки), замедляет рост активно пролиферирующих тканей, тормозит развитие опухолей.

Согласно статистике, эффективность медикамента наблюдается у 80 % пациентов, положительная динамика становится заметной через 2-6 недель после начала курса терапии. Спустя длительное время лечения (до 5 лет) терапию «Метотраксатом» отменяют значительно реже, чем какие-либо другие медикаменты, применяемые с целью замедления развития ревматоидного артрита.

Формы выпуска препарата

Сам медикамент является российским аналогом австрийского «Метотрексат Эбеве». Оригинальный препарат производитель предлагает своим покупателям в нескольких формах выпуска. Таблетки поступают в продажу в трех дозировках: 2,5 мг, 5 мг и 10 мг основного действующего компонента. Все они упакованы в полипропиленовые флаконы по 50 штук в каждом. Кроме того, «Метотрексат» (Австрия - производитель), можно приобрести в виде раствора для инъекций в дозировке 50 мг/5 мл. Ампулы изготовлены из темного стекла и упакованы в картонную коробку.

Также возможно купить медикамент в виде концентрата для приготовления инфузий (капельниц). Дозировка - 100 мг/ 1 мл. В такой форме «Метотрексат» продается во флаконах по 5, 10, 50 мл. В картонную коробку упаковывается один флакон.

Показания для приема «Метотрексата»

Показания для применения медикамента достаточно специфичны, поскольку основное его назначение - борьба с новообразованиями. Рекомендуется принимать «Метотрексат» в тех случаях, если пациент страдает острым лимфобластным лейкозом и неходжинскими лимфомами. Также его назначают при трофобластных опухолях, грибовидном микозе и псориазе (в тяжелых стадиях).

Также, если другие методы лечения и лекарственные средства не оказывают заметного воздействия, применяют «Метотрексат» при ревматоидном артрите. Отзывы специалистов-ревматологов о медикаменте достаточно позитивны.

Показания для приема «Метотрексата Эбеве» несколько обширнее. Специалисты назначают его при наличии у пациента злокачественных новообразований самых разных систем и органов: рак легких и молочной железы, остеосаркомы и саркомы мягких тканей, опухоли яичников и яичка, саркома Юнга, ретинобластомы и аутоимунные заболевания.

Кому нельзя принимать медикамент?

Недопустимо принимать лекарственное средство людям с повышенной чувствительностью к основному действующему компоненту. Противопоказан прием «Метотрексата» беременным женщинам и кормящим мамочкам. Не назначают препарат при имеющихся отклонениях в работе печени и почек, при расстройствах гематологического характера (анемия, тромбоцитопения, лейкопения). Нельзя начинать лечение медикаментом пациентам, находящимся в острой стадии любых инфекционных заболеваний, страдающих синдромом иммунодефицита. Как российский аналог, так и оригинальный «Метотрексат» (Австрия) недопустимо давать детям до трех лет.

При целом ряде заболеваний препарат назначается с большой осторожностью. К таким проблемам относят и 12-перстной кишки, язвенные колиты, При вирусных, грибковых и бактериальных инфекциях также действовать нужно очень осторожно. К этой же группе проблем относят ранее проведенную лучевую или химиотерапию.

Возможные побочные эффекты

«Метотрексат» в ампулах, в таблетках, при инфузиях может вызвать целый ряд побочных эффектов. Достаточно серьезные проблемы могут возникнуть со стороны системы кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения и т. п.) и желудочно-кишечного тракта (диспепсия, анорексия, гепатотоксичность, панкреатит). Нервная система может отреагировать головными болями, сонливостью, парезом, судорогами. Высокие дозы медикамента могут спровоцировать развитие энцефалопатии. Возможны отклонения со стороны органов зрения и сердечно-сосудистой системы (гипотензия, перикардит, тромбоэмболия).

Может развиться дыхательная недостаточность, одышка, сухой непродуктивный кашель, лихорадка. Со стороны мочеполовой системы существует вероятность возникновения тяжелых форм нефропатии или почечной недостаточности. Возможно нарушение сперматогенеза и овогенеза, снижение либидо, развитие бесплодия, импотенции.

Если женщина беременна, «Метотрексат» (уколы, таблетки, капельницы) может стать причиной выкидыша, дефектов развития или смерти плода.

Режим дозирования таблеток

При лечении злокачественных новообразований схема приема таблеток разрабатывается индивидуально и зависит от схемы проведения сеансов химиотерапии. Если речь идет о применении медикамента «Метотрексат» при ревматоидном артрите (отзывы пациентов имеют положительный характер), то начальная доза, как правило, составляет 7,5 мг один раз в неделю. Можно принять всю дозу сразу, а можно разделить её на 3 приема с 12-часовым интервалом.

В отдельных случаях (достижение оптимального эффекта) недельная доза может быть увеличена. Однако она не должна превышать 20 мг. Когда необходимый клинический эффект будет достигнут, дозировку надо постепенно снижать до минимальной. Оптимальный период проведения курса терапии клинически не выявлен.

Инъекции «Метотрексата»

А как делают инъекции с препаратом «Метотрексат»? Уколы при ревматоидном артрите начинают делать с дозировки 7,5 мг в неделю. Делать это можно подкожно, внутримышечно или внутривенно. Если лекарственное средство хорошо переносится пациентом, дозу можно постепенно увеличивать еженедельно на 2,5 мг, но не более 25 мг. Когда терапевтический эффект будет достигнут (обычно через 1-2 месяца после начала лечения), дозу надо постепенно снижать до минимально необходимой. Для любого пациента с ревматоидным артритом дозировка может быть постепенно откорректирована для поддержания оптимального эффекта от лечения. Клинические исследования показали, что «Метотрексат» лучше усваивается и дает минимальное количество побочных ответов, если инъекции делают подкожно или внутримышечно.

При непрерывном приеме «Метотрексата» начальный положительный терапевтический эффект сохраняется на протяжении двух лет. При отмене медикамента ревматоидный артрит дает о себе знать через 3-6 недель.

Превышение допустимой дозы

Превышение допустимой дозы российского медикамента или лекарства «Метотрексат Эбеве» (таблетки, инъекции, инфузии) не проявляется какими-либо специфическими симптомами. Факт передозировки может быть установлен по уровню концентрации метотрексата в плазме крови.

Лечение состоит в незамедлительном (оптимально в первый час) применении антидота, которым является кальция фолинат. Объем вводимого вещества должен быть равен или превышать дозу принятого «Метотрексата». Дополнительно дозы кальция фолината могут быть назначены врачом по мере надобности. Прежде чем ввести каждую следующую дозу, и затем каждые 6 часов на протяжении всего процесса устранения симптомов передозировки с помощью антидота надо определять рН мочи. Такие мероприятия сведут к минимуму вероятность развития нефропатии.

Также в необходимый комплекс мер по устранению последствий передозировки медикаментом входят гидратация организма и подщелачивание мочи. Эти процедуры ускорят выведение метотрексата.

Взаимодействие с другими веществами и препаратами

При наличии у пациента подагры и назначении медикаментов «Метотрексат» или «Метотрексат Эбеве», дозу противоподагрических препаратов надо откорректировать. Параллельное применение салицилатов, фенилбутазона, фенитоиона, сульфаниламидов, ряда определенных антибиотиков (тетрациклин, пенициллин, хлорамфеникол), антикоагулянтов непрямого влияния и гиполипидемических медикаментов может привести к тяжелой интоксикации, вплоть до смертельного исхода.

Большие объемы «Метотрексата» параллельно с НПВП могут стать причиной летального исхода от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Сочетание НПВП и низких доз рассматриваемого нами лекарства может понизить выведение последнего почечными канальцами.

Гепатотоксические медикаменты (на основе сульфасалазина, азатиоприна, этанола) увеличивают риск развития гепатотоксичности, гематотоксические - гематотоксичности «Метотрексата». Параллельное применение лекарственного средства и проведение процедур лучевой терапии может спровоцировать угнетение костного мозга.

Специальные указания

Перед тем как начать лечение медикаментом «Метотрексат» (инъекции, таблетки ли применяются - не суть важно), надо обязательно провести общий анализ крови (узнать уровень тромбоцитов), биохимию (определить значения ферментов печени, альбумина, билирубина), сделать рентгенограмму грудной клетки. Кроме того, надо исследовать работу почек, в отдельных случаях не будут лишними тесты на гепатит и туберкулез.

Чтобы не упустить момент развития интоксикации, надо контролировать состав периферической крови (количество тромбоцитов и лейкоцитов), функционирование почек, активность печеночных трансаминаз, уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Перед каждым применение «Метотрексата» слизистая полости рта и глотки должна проверяться на наличие язв. Процесс костномозгового кроветворения следует проконтролировать в начале терапии, однократно в течение курса лечения и после его окончания.

Ценовой диапазон

Форма выпуска (таблетки, инъекции) и дозировка - основные факторы, влияющие на стоимость препарата «Метотрексат».

Цена упаковки таблеток (50 шт.) с дозировкой 2,5 мг может колебаться от 240 до 250 рублей. Такое же количество таблеток дозой 5 мг можно приобрести за сумму от 390 до 420 рублей. Упаковка препарата с самой большой дозировкой (10 мг) обойдется покупателю в 530-550 рублей.

Раствор для инъекций стоит гораздо дороже, да и разброс цен намного шире. К примеру, 5 ампул медикамента с дозировкой 50 мг/5 мл в одних аптеках могут стоить около 1200-1300 рублей, в других - 4900 рублей.

Мнение потребителей

Существуют как позитивные, так и негативные мнения пациентов о медикаменте «Метотрексат». При ревматоидном артрите отзывы в большей степени фиксировались положительной направленности (около 80 % больных ощутили эффективность в первые 1-1,5 месяца от начала лечения). Однако нередко можно услышать и о негативном влиянии медикамента на организм пациента, о развитии побочных эффектов разной степени тяжести и со стороны разных систем и органов.

Чтобы минимизировать негативное влияние, «Метотрексат» должен назначать исключительно лечащий врач, и он же должен разработать схему лечения и подобрать эффективную дозу.